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Les anti-asthmatiques Traitement chronique et Traitement de la crise.

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1 Les anti-asthmatiques Traitement chronique et Traitement de la crise

2 Introduction Asthme = maladie inflammatoire chronique des bronches qui entraîne un bronchospasme aigu et une dyspnée Caractérisé par la survenue de crises Une des pathologies chroniques les plus communes En augmentation chez les enfants et les adultes jeunes Mortalité: 1500 à 2500 cas annuels en France Causes: –réaction dhypersensibilité à un allergène –Infection respiratoire virale –Hypersensibilité bronchique non-spécifique

3 Signes cliniques Caractéristiques de la crise: dyspnée, oppression thoracique et sifflements, accès de toux Anxiété, agitation asthme aigu Signes de gravité: cyanose, hypercapnie (sueurs), augmentation de la fréquence cardiaque asthme aigu grave Classification de lasthme: En fonction : DEP: débit expiratoire de pointe VEMS: volume expiratoire minimum par seconde Fréquences des crises Fréquence dutilisation des béta-2 stimulants inhalés daction brève -Intermittent -Persistant léger -Persistant modéré -Persistant sévère

4 Inflammation: œdème et infiltration de cellules inflammatoires –Épaississement de la muqueuse –Hypersécrétion de mucus, épais et visqueux entretien de la survenue de nouvelles crises Contraction des muscles lisses de la paroi des voies respiratoires –Hyperactivité cholinergique –Limitée par lactivation des R 2-adrénergiques provoque linsuffisance respiratoire Stratégie thérapeutique :Anti-inflammatoires Bronchodilatateurs Physiopathologie

5 Les traitements anti-asthmatiques Inflammation Tonus bronchique Bronchodilatationbronchoconstriction ACh Adénosine AMPc ATP AMP ACPDE Agonistes 2-adrénergiques Theophylline Methylxanthines Anticholinergiques muscariniques Corticoides inhalés Cromones Antileukotriènes Montelukast Éviction des allergènes

6 Les agonistes 2 -adrénergiques Mécanisme daction: –Relâchement du muscle lisse bronchique: action la mieux caractérisée –Inhibition de la libération mastocytaire de substances broncho- constrictrices –Augmentation du transport muco-ciliaire

7 Salbutamol, Salmétérol, Terbutaline, Formoterol Pharmacocinétique Administration pulmonaire (aérosol-doseur avec ou sans chambre dinhalation, nébuliseur) ­Action quasi-immédiate (5 min), durée daction 4 à 8 h –Résorption infime, taux plasmatiques négligeables => limitations des effets secondaires => association à un corticoïde dans la même forme galénique Administration orale: Formes à libération prolongée - durée daction 4 à 6 h pour terbutaline LP, 24h pour bambutérol LP Formes injectables –Administration IV,SC,IM: action en moins de 30 min –durée daction 4 à 8 h = Après passage systémique: conjugaison hépatique, élimination urinaire de produits actifs et inactifs Les agonistes 2 -adrénergiques

8 Choix de la molécule en fonction du délais et de la durée daction courte durée daction (T½ de 2 à 3 h), rapidité daction salbutamol: Ventoline terbutaline: Bricanyl fénotérol: Berotec longue durée daction (15h) (longue chaîne latérale lipophile) : long délai daction: = préventifs salmétérol : Serevent bambutérol :Oxeol délai plus court: formotérol : Foradil Les agonistes 2 -adrénergiques

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10 Indications: –Traitement de lasthme intermittent: 2 daction brève inhalation à la demande < 1 fois par semaine –Traitement de lasthme persistant léger, modéré et sévère: Traitement de fond: formes orales ou 2 daction prolongé en inhalation, en association avec un autre traitement de fond (corticoide, théophylline, cromone). Traitement des symptômes: 2 inhalé daction brève - Traitement des crises dasthme aigu grave: En ambulatoire: 2 -adrénergiques (sc ou nébulisateur) + corticoïdes (IV) A lhôpital: 2 -adrénergiques injectables ( + corticoïdes + oxygène + anticholinergique) Les agonistes 2 -adrénergiques

11 Effets indésirables : –Exceptionnels par voie inhalée: avantage majeure de cette voie –Très rares avec les formes à libération prolongée: –Plus fréquents avec les voies systémiques formes injectables : Nervosité, tremblements, céphalées, vertiges Palpitations, tachycardie (action cardiaque ou tachycardie réflexe à la VD) Crampes musculaires douloureuses Effets métaboliques: hypokaliémie, hyperglycémie Désensibilisation, en cas dutilisation prolongée Contre-indications: (formes LP et injectables) –IDM, Angor instable, insuffisance coronarienne Associations déconseillées: antihypertenseur bloquant Association possible avec précautions : anti-diabétiques et agoniste injectable

12 Les Anticholinergiques Mécanisme daction: Antagonisme des récepteurs muscariniques, prédominants au niveau des voies aériennes de gros calibre efficaces sur la bronchoconstriction induite par des stimuli irritants diminuent la sécrétion de mucus = non sélectifs de sous-types de récepteurs limitation defficacité Pharmacocinétique: administration pulmonaire Résorption faible Excrétion urinaire ½ vie: 3.5 heures Effet maximum en 30 min avec une durée daction de 5 h Indications: Traitement de fond de lasthme persistant (+/-association) Traitement de la crise aiguë grave, en association Effets secondaires rares: bouche sèche et irritation pharyngée Grossesse: utilisation déconseillée au 1er trimestre Allaitement déconseillée Bromure dipatropium: Atrovent Bromure doxytropium: Tersigat

13 Les corticoïdes Molécules : béclométasone, dexaméthasone, budésonide. Mécanisme daction: médiateurs de linflammation (prostaglandines, leucotriènes) et inhibition de la production de cytokines Formes inhalés ou injectables (dans les formes sévères) Technique dinhalation : aérosol-doseur avec ou sans chambre dinhalation, inhalateur de poudre Devenir: dépend de la coordination pression/inhalation diskhaler: linspiration déclenche le départ de la poudre 80 % sur loropharynx 10 % sur le plastique 10 % sur les bronches 1 % passage systémique Métabolisme hépatique ½ vie inférieure à la durée daction

14 Effets indésirables : minimes avec la forme inhalée Locaux : raucité de la voix, candidose buccale Prévention par rinçage de la bouche, chambre dinhalation Systémiques : mal évalués < voie générale ostéoporose, retard de croissance (surveiller la courbe de croissance chez lenfant sous traitement chronique) inhibition axe corticotrope possible si > 1500 µg/j adulte, 400 µg enfant Indications: Traitement de fond de lasthme persistant (formes inhalées) (si utilisation de beta-stimulant plus de 1 fois par semaine) Traitement de la crise sévère (voie parentérale) Contre-indications: Ulcère gastro-duodénal évolutif non traité A éviter au premier trimestre de grossesse Les corticoïdes

15 Les antileukotriènes Les antileukotriènes Montelukast Anti-inflammatoire: Antagoniste des récepteurs aux leucotriènes. leucotriènes: impliqués dans la bronchoconstriction, la secret ion de mucus et lœdème de la paroi respiratoire Voie orale Pharmacocinétique: –Résorption digestive rapide –Métabolisme hépatique, élimination bilio-fécale Indications –Traitement de fond de lasthme persistant léger –Traitement préventif de lasthme deffort

16 Les methylxanthines Mécanisme daction: Inhibition de la phosphosdiestérase IV, isoenzyme prédominante dans les cellules inflammatoires: AMPc = Br onchodilatateur et anti-inflammatoire à faible dose + renforcement de la contractilité du diaphragme, stimulation respiratoire Formes dadministration orale,rectale, injectable (rare) Pharmacocinétique: –Biodisponibilité: 100% –Forme à libération normale: pic sanguin en 1 à 2 heures –Forme à libération prolongée: Cmax de 4 à 6 heures –Métabolisme hépatique Faible marge thérapeutique : Concentration plasmatique corrélée à lefficacité (8 à 20 mg/l) et à la toxicité (> 20 mg/l) Théophylline, Aminophylline (inj), Bamifylline

17 Les methylxanthines Effets secondaires: dose-dépendants (faible marge thérapeutique) –Excitation, nervosité –Tachycardie, nausées, vomissements Nombreuses interactions médicamenteuses CI: enfant de moins de 30 mois Indications: Traitement de fond de lasthme persistant (+/- association) Théophylline, Aminophylline (inj), Bamifylline

18 Cromoglycate de sodium et Nedocromil « stabilisant des mastocytes » : Inhibition de la synthèse et de la libération des médiateurs de linflammation (bronchoconstricteurs, pro- inflammatoires,chimiotactiques) Utilisation locale (Nébulisateur-doseur, ou aérosol) ou orale Effets secondaires (mineurs, au site de dépôt): –Irritation de la gorge, toux, sécheresse buccale –Dermatose réversible Indications: de moins en moins utilisés depuis lutilisation des corticoïdes par voie inhalée –Traitement continu de lasthme persistant léger –Traitement préventif de lasthme deffort Cromoglycate de sodium : Lomudal Nédocromil : Tilade

19 Stratégie thérapeutique -Traitement préventif de lasthme deffort: Agoniste 2 daction brève, Cromone ou antileukotriène -Traitement de lasthme intermittent Agoniste 2 daction brève - En fonction des besoins, moins dune fois par semaine -Traitement de lasthme persistant léger Traitement de fond: corticoïde inhalé, théophylline, cromone ou antileukotriène. Si nécessaire: Associer: Agoniste 2 daction prolongé ou théophylline à libération prolongée Traitement des symptômes: 2 inhalé daction brève -Traitement de lasthme persistant modéré Traitement de fond: corticoïde inhalé + Agoniste 2 daction prolongé ou théophylline à libération prolongée Traitement des symptômes: 2 inhalé daction brève -Traitement de lasthme persistant sévère Idem persistant léger + corticoïde oral au long cours

20 Stratégie thérapeutique -Traitement des crises dasthme aigu grave: En ambulatoire: 2 -adrénergiques (nébulisateur ou SC) + corticoïdes (IV) A lhôpital: 2 -adrénergiques injectables + corticoïdes IV + oxygène + anticholinergique en nébulisation


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