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LE CLOPIDOGREL PLAVIX®. I) LE BESOIN MEDICAL : La pathologie. Le marché. La concurrence.

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1 LE CLOPIDOGREL PLAVIX®

2 I) LE BESOIN MEDICAL : La pathologie. Le marché. La concurrence.

3 I-1) La pathologie Lhémostase. Hémostase primaire Clou hémostatique de Hayem Coagulation Caillot de fibrine

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5 Lhémostase primaire La vasoconstriction. Ladhésion plaquettaire. Lactivation plaquettaire. L agrégation plaquettaire.

6 Les plaquettes :

7 Récepteur de lagrégation : Complexe GP IIb/IIIa: récepteur du fibrinogène

8 Lathérosclérose : OMSSelon lOMS, « association variable de remaniement de lintima des artères de gros et moyen calibre consistant en une accumulation locale de lipides,de complexes, de sang et de produits sanguins, de tissu fibreux et de dépôts calcaires; le tout saccompagnant de modifications de la média. » Manifestations cliniques : Angor instable Infarctus du myocarde AVC ischémique Artériopathie oblitérante des membres inférieurs

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10 Prévenir lathérosclérose : Prévention primaire (susceptibilité ++) : Mode de vie Glycémie Thérapeutiques médicamenteuses prophylactiques… Prévention secondaire (antécédents) : Mode de vie Tabagisme AAG Rôle du CLOPIDOGREL Rôle du CLOPIDOGREL

11 1-2) Le marché :

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13 Complications de lathérosclérose = 2 premières causes de mortalité dans le monde Médicaments puissants mais encore 8% décès >5% résistance à aspirine 25% réponse partielle à aspirine

14 1-3) La concurrence : Aspirine : Kardégic®,cardio-solupsan®, … Aspirine + dipyridamole : Asasantine LP® Flurbiprophène : Cébutid® Thiénopyridines: Ticlid® (ticlopidine)

15 2) La cible pharmacologique : Nature biochimique de la cible Méthodes détude in vitro et in vivo de lactivité pharmacologique

16 Liaison Fibrinogène-GP IIb/IIIa Agrégation plaquettaire Activation plaquettaire ADP libéré ATP ADP libéré 2-1)Nature biochimique de la cible : 2-1) Nature biochimique de la cible :

17 Récepteurs plaquettaires P1 = Récepteur à Adénosine P2 P2XP2Y 1 P2Y 12

18 Cible du clopidogrel

19 2-2) Méthode détude in vivo : Méthodologie Rats de 250 g Fenêtre osseuse de 3 mm => artère cérébrale Irradiation lumière verte et xénon Mesure du flux sanguin au doppler Flux régulier => injection rose bengale => réaction photochimique => lésion endothéliale agrégation plaquettaire Calcul temps réaction photochimique/occlusion artérielle + diamètre lésion ischémique

20 Résultats : Le clopidogrel => diminution de la taille de la lésion par rapport au groupe témoin.

21 Le clopidogrel utilise principalement la voie ADP dépendante dagrégation plaquettaire.

22 3) Découverte et optimisation du candidat médicamenteux : Structure chimique Mécanisme daction

23 3-1) Structure chimique :

24 Carbone * Carbone * en position 7 S Clopidogrel = énantiomère dextrogyre (S)

25 3-3) Mécanisme daction : Lésion endothélialeLiaison plaquettes/collagène Plaquettes activées Dégranulation Libération ADP P2Y12 Mobilisation Ca ++ Activation récepteur GP IIb/IIIa Agrégation plaquettaire P2Y1 Changement de forme plaquettaire ClopidogrelClopidogrel -

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27 4) DEVELOPPEMENT PRE- CLINIQUE : Pharmacodynamie Métabolisme Métabolisme Voiedadministration Voie dadministration Pharmacocinétique Distribution Distribution Durée daction Durée daction Élimination Élimination Dosage Dosage Toxicité Précautions demploi Précautions demploi Interactions médicamenteuses Interactions médicamenteuses Effets indésirables Effets indésirables Surdosage Surdosage

28 4-1) Pharmacodynamie : Antagoniste spécifique et irréversible des récepteurs plaquettaires de l ADP appartenant à la famille des thiénopyridines Prolonge temps de saignement Restauration fonction plaquettaire normale en 7 jours

29 Voie dadministration : Voie dadministration : Per os I.V. Même efficacité

30 Métabolisme: Métabolisme : Inactif in vitro ; Actif in vivo = Pro drogue hépatiqueImportance dune bio-transformation hépatique Cyt P450-1AActivation métabolique par Cyt P450-1A hépatique Inhibiteur du CYP : diminution AAP Ac anti CYP 1A : inhibition métabolisme

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32 P2Y receptor

33 3 sites stéréochimiques étudiés pour activité du métabolite: C7 (S), C3 (Z), C4 (S ou R)

34 4-2) Pharmacocinétique :

35 Distribution : Distribution : Marqueur radioactif consommé rapidement Distribution limitée à : Foie Foie Rein Rein Poumon Poumon Graisse Graisse Peau Peau En 72 heures

36 Durée daction : Durée daction : Administrations répétées de 75 mg/j Si arrêt traitement : effet disparu en 7 jours Quelques heures après : pic daction Entre J3 et J7 : plateau déquilibre

37 Élimination : Élimination : Clopidogrel marqué au C 14 : 50% dans les urines 46% dans les selles ½ vie : environ 8 heures (en doses répétées ou en dose unique) Après 120 heures de traitement

38 Dosage du clopidogrel : Dosage du clopidogrel : J1J5 A=75mg 22%48% B=150mg 21%33% C=225mg 35%51% D=300mg 31%40% => Dose de charge = 300mg + 75 mg/j = efficacité+++

39 4-3) Toxicité : A doses thérapeutiques : pas deffet hépatique A doses très élevées : Souris pendant 78 semaines Rats pendant 104 semaines Pas deffet cancérigène

40 Précautions demploi : Précautions demploi : Importance du questionnaire médical Numération Formule Sanguine ( patients à risque) Arrêter traitement 7 jours avant une intervention chirurgicale

41 Interactions médicamenteuses Interactions médicamenteuses Acide acétyl-salicylique Héparine AINS (naproxène) Augmentation du risque de saignement

42 Effets indésirables : Effets indésirables : CAPRIECURE Clopidogrel (N=9599) ASA (N=9586) CLOPI+ASA (N=6259) Placebo+ASA (N=6303) Désordres nerveux centraux et périphériques Désordres gastro- intestinaux : - en général : - diarrhées sévères : - ulcères : Désordres hépatiques : Désordres cutanés : - en général : -éruptions : - prurit : - cas sévères :

43 Surdosage : Surdosage : 1050 mg en 1 fois : pas événement important Aucun antidote nest connu Correction rapide du temps de saignement : transfusion plaquettaire

44 5) FORMULATION GALENIQUE : Comprimés roses pelliculés Boîtes de 28 ou 50 (hôpital) 1 comprimé = 75mg de clopidogrel

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46 6) ESSAI CLINIQUE : Létude CAPRIE

47 ObjectifsObjectifs : bénéfice du clopidogrel /aspirine MéthodologieMéthodologie : Étude internationale (16 pays) Randomisée double aveugle 3 ans de traitement + suivi de 1 an Critère de jugement principal Critères de jugement secondaires RésultatsRésultats : Étude de mars 1992 à février 1995 Durée moyenne de suivi : 1.9 ans patients inclus Homogénéité des 2 groupes 2800 évènements validés Réduction du risque relatif de 8.7% sous clopidogrel Évènements indésirables retrouvés

48 DiscussionDiscussion : 1ère étude incluant différentes pathologies Efficacité clopidogrel > aspirine pour Artériopathie oblitérante des membres inférieurs ConclusionConclusion : Réduction du risque avec clopidogrel > aspirine Tolérance clopidogrel = voire > à aspirine > à ticlopidine Rapport bénéfice/risque favorable

49 ClopidogrelAspirine Diarrhées, Rash cutané +/- prurit, Légère neutropénie. Troubles digestifs, Nausées, vomissements, Neutropénie grave.

50 7) CONCLUSION : AAP prometteur Effet +++ pour AOMI 1ère administration chez lhomme en déc Dépôt de dossier AMM le 28/04/1997 Procédure dexamen accélérée AMM américaine en déc européenne le 15/07/1998 PLAVIX®

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