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Syndrome de défaillance multiviscérale approche physiopathologique G Bernardin Réanimation Médicale CHU Nice.

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1 Syndrome de défaillance multiviscérale approche physiopathologique G Bernardin Réanimation Médicale CHU Nice

2 Tilney NL, Bailey GL, Morgan AP: Sequential system failure after rupture of abdominal aortic aneurysms: an unsolved problem in postoperative care. Annals of Surgery 178: , 1973

3

4 SDMV - Concept général Infection Trauma Pancréatite Brulûre Réponse Inflammatoire Systémique SDMV Médiateurs Lésions à distance

5 SDMV - Hypothèses physiopathologiques Infection Ischémie Translocation pulmonaire Immunosuppression Barrière digestive Ventilation Mécanique biotrauma SDMV Faillite énérgétique cellular hibernation ?

6 Altérations microcirculatoires & SDMV Insuffisance circulatoire (choc) hypoperfusion ischémie SDMV ? ? ?

7 Cardiac Output (L/min) * * * * * # # # # # * ControlsSurvivors Non survivors Spontaneous High Systemic O 2 Delivery Increases Survival Rate in Awake Sheep during Sustained Endotoxemia Pittet et al. Crit Care Med 2000;28: Spontaneous High Systemic O 2 Delivery Increases Survival Rate in Awake Sheep during Sustained Endotoxemia Pittet et al. Crit Care Med 2000;28:

8 Si lhypoperfusion tissulaire joue un rôle physiopathologique… … sa correction doit prévenir le SDMV et la mortalité du sepsis sévère

9 Critères de « SIRS » et PAS < 90 mmHg ou lactate > 4 mM/L Traitement standard (n = 133) PVC > 8-12 mmHg PAM > 65 mmHg DU > 0,5 mL/kg.hr ScvO 2 + EGDT > 6 hr (n = 130) PVC > 8-12 mmHg PAM > 65 mmHg DU > 0,5 mL/kg.hr ScvO 2 > 70% Etude prospective randomisée de Mars 1997 à Mars 2000 Early Goal-Directed Therapy (EGDT) et Traitement du Sepsis Sévère et du Choc Septique Rivers et al. N Engl J Med 2001;345:

10 REMPLISSAGE (ml) APRES INCLUSION Heures après inclusion0–67–720–72 Traitement standard3499 ± ± ±7.729 EGDT4981 ± ± ± Valeur de P<0,001 0,010,73 Early Goal-Directed Therapy (EGDT) et Traitement du Sepsis Sévère et du Choc Septique Rivers et al. N Engl J Med 2001;345:

11 Mortalité hospitalière (%) Traitement standard EGDT Tous les patients 46,5 30,5 (p = 0,009) Sepsis sévère 30,0 14,9 (p = 0,06) Choc septique 56,8 42,3 (p = 0,04) Sepsis syndrome 45,4 35,1 (p = 0,07) Mortalité à J28 49,2 33,3 (p = 0,01) Mortalité à J60 56,9 44,3 (p = 0,03) Early Goal-Directed Therapy (EGDT) et Traitement du Sepsis Sévère et du Choc Septique Rivers et al. N Engl J Med 2001;345:

12 Altérations de la coagulation & SDMV Activation coagulation / CIVD Occlusion capillaire ischémie SDMV ? ? ?

13 DESC Clermont-Ferrand juin 2008 Effets du sepsis sur lhémostase fibrinolyse coagulation anticoagulation anti-fibrinolyse THROMBINE++ TFPI AT III PCA tPA PAI-1++

14 DESC Clermont-Ferrand juin 2008 Effets proinflammatoires de lexcès de thrombine Adhésion ICAM1 E Selectin ELAM Vasodilatation NO CK Oxydation RLO FT IIa PARs PKC NFKB coagulationinflammation

15 DIC + DIC - P value n SAPS II 2215 < 0.05 Mortality77%32% < Lactate < 0.05 SGPT28237 < 0.01 Acquired OF after admission < 0.05 Septic Shock, DIC and MOF Fourrier et al. Chest 1992;101:816-23

16 Si lactivation de la coagulation joue un rôle physiopathologique… … sa correction doit prévenir le SDMV et la mortalité du sepsis sévère

17 Days from Start of Infusion to Death Percent Survivors P=0.006 (stratified log-rank test) 0 Placebo(N=840) drotrecogin alfa (activated) (N=850) Efficacy and Safety of Recombinant Human Activated Protein C (drotrecogin a) for Severe Sepsis Bernard et al. N Engl J Med 2001;344: Efficacy and Safety of Recombinant Human Activated Protein C (drotrecogin a) for Severe Sepsis Bernard et al. N Engl J Med 2001;344:

18 PROWESS: Mortality by Overt DIC* Status Drotrecogin Drotrecogin Alfa Alfa N (activated) Placebo N (activated) Placebo Overall % 52.4% % 27.8% Relative Risk of Death (Point Estimate and 95% CI) % 30.8% Overt DIC No Overt DIC *Any 3: Petechiae/Purpura Fulminans, Plts 8mg/L, PT>21sec, Protein C 8mg/L, PT>21sec, Protein C<40%

19 Translocation microbienne digestive & SDMV ? Agression barrière digestive Hyperperméabilité intestinale Translocation microbienne SDMV ? ? ?

20 Translocation microbienne & SDMV ? Agression barrière digestive Hyperperméabilité intestinale Expérimentalement démontrée / choc endotoxinique, relevant de divers mécanismes Cytokines, NO, Hypoperfusion splanchnique+++ Cliniquement démontrée (absorption différentielle de sucres non métabolisables au cours du sepsis (Ziegler, Arch Surg 1988) après brûlure (Deitch, Surgery 1990) après endotoxine / volontaire sain (Odwyer, Arch Surg 1988)

21 Translocation microbienne & SDMV ? Agression barrière digestive Hyperperméabilité intestinale Translocation microbienne The bacterial factor in traumatic shock (Fine, 1959) Gut as the motor of multiple organ failure (Meakins 1989) Gut as the largest undrained abscess in the body

22 Translocation microbienne Passage de bactéries viables de la lumière intestinale vers les ganglions lymphatiques mésentériques, et de là, vers la circulation systémique et les organes « filtres » périphériques translocation physiologique Rôle pathologique: déclenchement/pérennisation de la réponse inflammatoire systémique

23 Translocation microbienne Etudes expérimentales documentant un passage de bactéries de la lumière digestive vers les lymphatiques mésentériques et/ou la circulation portale et/ou systémiqueEtudes expérimentales documentant un passage de bactéries de la lumière digestive vers les lymphatiques mésentériques et/ou la circulation portale et/ou systémique –Charge orale BGN + stress Hémorragie (Deitch, Surgery 1988)Hémorragie (Deitch, Surgery 1988) Brûlure (Ma, J Trauma 1989)Brûlure (Ma, J Trauma 1989) Ischémie-reperfusion (Zhi-Yong, J Trauma 1992)Ischémie-reperfusion (Zhi-Yong, J Trauma 1992) Endotoxinémie (Deitch, JCI 1989)Endotoxinémie (Deitch, JCI 1989) Etudes cliniques (contradictoires) documentant ou non une altération de la barrière digestive chez le polytraumatiséEtudes cliniques (contradictoires) documentant ou non une altération de la barrière digestive chez le polytraumatisé –Rush, Ann Surg 1988: 56% hémoc+ si PA80mmHg –Moore, J Trauma 1991: 1 hemoc+/212, mais culture gg + ds 25% …mais problème de lévaluation de la TM

24 Les voies de la translocation… Détection endotoxine dans sang systémique et/ou portal, culture de gg lymphatiquesDétection endotoxine dans sang systémique et/ou portal, culture de gg lymphatiques Olofsson: endotoxin-transport routes and kinetics in intestinal ischemia. Acta Chir Scan 1985.Olofsson: endotoxin-transport routes and kinetics in intestinal ischemia. Acta Chir Scan Concentrations élevées dendotoxine retrouvées dans le canal thoracique avant même dêtre détectées dans la circulation portale Bactérie et endotoxine rejoignent la circulation systémique par voie lymphatique. La voie portale est possible en cas datteinte sévère de la barrière digestiveBactérie et endotoxine rejoignent la circulation systémique par voie lymphatique. La voie portale est possible en cas datteinte sévère de la barrière digestive

25 Translocation microbienne & SDMV ? Agression barrière digestive Hyperperméabilité intestinale Translocation microbienne SDMV ? 30% des patients bactériémiques décédant dun SDMV nont pas de foyer infectieux identifiable

26 …de la translocation à linfection systémique Bas niveau de translocation Hyperperméabilité intestinale Croissance bactérienne++ Immunodépression clairance microbienne (phagocytose) Augmentation de la translocation microbienne Défaut de clairance microbienne Infection systémique + et/ou

27 Survival benefit in critically ill burned patients receiving selective decontamination of the digestive tract de La Cal et al. Ann Surg 2005; 241: patients Brûlure 20% / DDS vs. Placebo Céfotaxime IV – polymyxine E, tobramycine, ampho B (oropharynx et intestinal) Ladministration de la DDS est associée à une réduction de mortalité (USI et hôpital)

28 It now appears that shock, trauma, or sepsis- induced gut injury can result in the gut becoming a cytokine-generating organ Deitch, Curr Opin Crit care 2001

29 GALT Cycle hémolymphatique entéro-entérique CK

30 GALT CK proinflammatoires Cellules lymphoïdes activées Endotoxines Bactéries -voie lymphatique -voie portale

31 Gut ischemia-reperfusion affects gut mucosal immunity: a possible mechanism for infectious complications after severe surgical insults Fukatsu et al. Crit Care med 2006; 34: Modèle murin dischémie-reperfusion intestinale (60 mn) Etude des lymphocytes des plaques de Peyer et intraépithéliaux (D1, D2, D4, D7, D10) Plaque de Peyer – comptage lymphocytaire

32 Respiration mitochondriale & SDMV ? Stress mitochondrial (CK, RLO...) Faillite énergétique (déficit ATP) SDMV ? Dysf. chaine de phosphorylation oxydative

33 Faillite énergétique & SDMV Discordance altérations histologiques / anomalies fonctionnelles Caractère réversible des altérations fonctionnelles dysfonction mitochondriale Finalité du processus? destruction vs. hibernation

34 Liposomal NAD + prevents diminished O 2 consumption by immunostimulated Caco-2 cell Abrar U. Khan, and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002 Objectif: étudier les mécanismes responsables de laltération de la respiration cellulaire dans un modèle dentérocytes incubés dans un cocktail de cytokines proinflammatoires EntéroCyte + cytomix (TNF, IL-1, IFN ) NAD + /NADH NAD + /NADH VO 2 VO 2 cytopathic hypoxia PARP PARP = poly (ADP-ribose) polymerase (enzyme nucléaire)

35 Liposomal NAD + prevents diminished O 2 consumption by immunostimulated Caco-2 cell Abrar U. Khan, and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002 VO 2 NAD + Caractère réversible des altérations fonctionnelles

36 Liposomal NAD + prevents diminished O 2 consumption by immunostimulated Caco-2 cell Abrar U. Khan, and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002 La diminution de VO2 induite par le cytomix est atténuée en présence danti-radicaux libres (oxygénés / nitrogénés) dinhibiteur de la PARP

37 Multiorgan failure is an adaptative, endocrine-mediated, metabolic response to overwhelming systemic inflammation Mervyn Singer, Lancet 2004 « We propose that MOF is an attempt by the body to ensure cell survival in the face of sustained critical illness, with affected cells entering a dormant state analogous to hibernation… …this state of metabolic dormancy is induced via cytokine-mediated and hormone-mediated effects on cellular energy production… »

38 Ventilation mécanique & SDMV ? Ventilation mécanique Lésion / réponse inflammatoire pulmonaire Réponse inflammatoire systémique SDMV ? ? ?

39 Ventilation mécanique & SDMV ? Ventilation mécanique Lésion / réponse inflammation pulmonaire ? Distension des zones aérées (fractures barrière alvéolo-capillaire) Forces de cisaillement (ouverture/fermeture unités pulmonaires) « Atelectrauma » ouverture/fermeture des zones dépendantes Modification du surfactant Mécanotransduction (activation cellulaire [M, PNN], cytokines)

40 Vlahakis and Hubmayr Am J Physiol 1999; 277: L167 Stretch induces cytokine release by alveolar epithelial cells in vitro Vlahakis and Hubmayr Am J Physiol 1999; 277: L167 -cellules épithélium alvéolaire in vitro -étirement 20 vs. 30% -20 cycles/mn Mécano-transduction 30%20%

41 Tremblay & Slutsky, JCI 1997 Injurious Ventilatory Strategies Increase Cytokines and c- fos m-RNA Expression in an Isolated Rat Lung Model Tremblay & Slutsky, JCI 1997 Objectif: effet de la stratégie de ventilation mécanique sur la production de médiateurs inflammatoires pulmonaires en présence ou en labsence de LPS Rats (n=55), injection salé 9 ou LPS, V spontané (50mn), Excision pulmonaire 4 stratégies ventilatoires controlvt=7ml/kg, PEEP=3cm H 2 O MVHP vt=15ml/kg, PEEP=10cm H 2 O MVZPvt=15ml/kg, ZEEP HVZP vt=40ml/kg, ZEEP LBA: TNF, IL-1, IL-6, IL-10, IFN, MIP-2

42 Tremblay & Slutsky, JCI 1997 Injurious Ventilatory Strategies Increase Cytokines and c- fos m-RNA Expression in an Isolated Rat Lung Model Tremblay & Slutsky, JCI 1997 Salé 9 LPS Absence de PEEP (MVZP, HVZP): compliance CK LBA HVZP qui favorise cycles distension/fermeture est la plus pro- inflammatoire MVHP qui évite le collapsus alvéolaire est la moins délétère

43 Ventilation mécanique & SDMV ? Ventilation mécanique Lésion / réponse inflammation pulmonaire Réponse inflammatoire systémique ? Efflux de médiateurs du compartiment alvéolaire vers la circulation SDMV: + hautes [CK, lactate] en aval de lorgane le plus atteint Translocation bactérienne de lespace alvéolaire vers la circulation

44 Ischemia and reperfusion increases susceptibility to ventilator-induced lung injury in rats. Crimi et al. AJRCCM 2006; 174: 178 Période de choc hémorragique - reperfusion (1h) Période de Ventilation (4h) G1:Ht volume (HV-12ml/kg - peep=0) G2:Bas volume (LV - 6ml/kg - peep=5cmH2O) G3: sham + HV HV LV

45 Concentrations de TNF, IL-6 et MIP-2 en fonction des modalités ventilatoires Parenchyme pulmonairePlasma Crimi et al. AJRCCM 2006 HVLVHVLV

46 Apoptose (TUNEL) de lépithélium intestinal Crimi et al. AJRCCM 2006 HVLV

47 Infectious and inflammatory dissemination are affected by ventilation strategy in rats with unilateral pneumonia Schortgen et al. Intensive Care Med 2004; 30: Modèle murin J0 Pneumopathie Expérimentale Droite (P. Aeruginosa) J1 Stratégies ventilatoires (2h) -VT 6ml/kg PEP=0 / PEP=8 cmH 2 O / PEP=8 + DLG / PEP=3 + VLP -VT élevé (P plateau=30 cmH 2 O) Ensemencement controlatéral Dissémination bactérienne systémique TNF plasmatique DECOMPARTIMENTALISATION des agents infectieux et de la réponse inflammatoire

48 Effet de la stratégie ventilatoire sur la contamination pulmonaire controlatérale Schortgen et al. Intensive Care Med 2004 Seul le groupe ventilé à faible volume et PEP à 8cm H 2 O ne présente pas de contamination gauche

49 Schortgen et al. Intensive Care Med 2004 Dissémination bactérienne systémique évaluée au niveau des organes « filtres »

50 Diffusion systémique de la réponse inflammatoire Schortgen et al. Intensive Care Med 2004 Les taux plasmatiques de TNF augmentent significativement chez les animaux ventilés en absence de PEP

51 Effet délétère de la ventilation mécanique sur le status immunitaire MV causes lung inflammation and systemic immune depression: a balance of fire and ice P SUTER, ICM 2002 Plötz (ICM 2002) 12 enfants, VM courte durée, VT 10 ml/kg, PEP 4 cmH2O Élévation TNF et IL6 dans le LBA Diminution capacité de production IFN par lymphocytes circulants Réduction de lactivité NK Rôle de la stimulation ß2 favorisant la production de CK anti-inflam

52 VILI and MSOF a critical review of facts and hypothesis Plötz FB, ICM 2004

53 Ventilation mécanique & SDMV ? Ventilation mécanique Lésion / réponse inflammation pulmonaire Réponse inflammatoire systémique SDMV ?

54 Mechanical ventilation as a mediator of MOSF in ARDS Ranieri M, JAMA, 2000; 284: 43

55

56 Et lui?

57 T Sharshar Crit Care 2005 Brain in sepsis Coupable? ou Victime?

58 ALI / ARDS Brain to lung Œdème neurogénique Inf nosocomiale Compl trt neuroprotecteurs Effets adverses de VM++ Efflux médiateurs inflamm Syst cholinergique anti-inflam

59 ALI / ARDS Lung to brain Tr cognitifs c/ survivants SDRA Prot S-100B, ENS c/ SDRA Rôle hypoxémie, glucose Efflux médiateurs inflamm Lésions hippocampe++

60 S-100B protein and neuro-histopathologic changes in a porcine model of ALI Fries, Anesthesiology 2005 ALI hypoxémie

61 S-100B protein and neuro-histopathologic changes in a porcine model of ALI Fries, Anesthesiology 2005

62 Elevated serum levels of S-100ß protein and neuron- specific enolase are associated with brain injury in patients with severe sepsis and septic shock Nguyen DN. Crit Care Med 2006 Early death: J0-J4

63 Elevated serum levels of S-100ß protein and neuron- specific enolase are associated with brain injury in patients with severe sepsis and septic shock Nguyen DN. Crit Care Med 2006 Early ICU mortality

64 Abraham E, Singer M. Crit Care Med 2007

65 Physiopathologie encore (de + en +) incertaine –médiateurs multiples (CK, ROS, NO, HSP…) –contribution de nombreuses populations cellulaires –balance phenotype pro vs. anti-inflamatoire –interrelation cascade inflammation – cascade coagulation –« cross-talk » inter-organe: « décompartimentalisation » –neuro-immunomodulation (interrelation réponse neuro- endocrine au stress - immunité) –dysfonction mitochondriale (hibernation) –finalité complexe du processus apoptotique –effet « perturbateur » de nos stratégies thérapeutiques Mobilisation des ressources

66 « sepsis should not be viewed simply as an uncontrolled, chaotic, and damaging process but rather a sophisticated, intricate, and multisystem condition that incorporates any protective and damaging pathways » Abraham E, Singer M. Crit Care Med 2007

67 « …many of our current treatments may interfere with the bodys attempt to adapt and that may carry potentially detrimental consequences » Abraham E, Singer M. Crit Care Med 2007

68 SDMV / approches thérapeutiques Optimisation hémodynamique (RV++) très précoceOptimisation hémodynamique (RV++) très précoce Ventilation mécanique protectiveVentilation mécanique protective Contrôle de la réponse inflammatoireContrôle de la réponse inflammatoire Contrôle glycémique (+/-)Contrôle glycémique (+/-) …modulation de la réponse inflammatoire basée sur des informations génétiques individuelles?…modulation de la réponse inflammatoire basée sur des informations génétiques individuelles?


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