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LIMMUNITE ADAPTATIVE, UN PROLONGEMENT DE LIMMUNITE INNEE.

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1 LIMMUNITE ADAPTATIVE, UN PROLONGEMENT DE LIMMUNITE INNEE

2 8 000 morts par jour nouveaux cas par jour dont cas chez les enfants de moins de 15 ans 2000 bébés naissent tous les jours avec le Sida 80% des individus vivant avec le Sida sans le savoir Plus de 28 millions de morts depuis 1981 Selon l'OMS, la grippe saisonnière est responsable dans le monde de à décès par an.

3 HISTORIQUE 1872 :à Vienne, Moritz Kaposi décrit une grave maladie de la peau. Le sarcome qui porte aujourd'hui son nom touche alors cinq hommes mûrs. Cette grave maladie de la peau est une des principales "maladies.

4 Les maladies opportunistes La toxoplasmose Herpes Pneumonie à pneumocystis

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6 Hémagglutinine et neuramidase sont des protéines. Tous les constituants du virus sont représentés sur ce schéma. NB : Le virus reconnaît sa cellule- cible car il possède à sa surface des molécules qui se fixent à des molécules de la membrane des cellules cibles Dès lintégration du génome viral, la cellule produit quasi exclusivement des protéines virales. Chaque cellule peut produire environ 1000 particules virales avant de mourir toutes les 12 à 15H. La grippe de 1918, surnommée « grippe espagnole », est due à une souche (H1N1) qui s'est répandue en pandémie de 1918 à Cette pandémie a fait jusqu'à 100 millions de morts.H1N1pandémie De 3000 à morts /an (USA)

7 Des images obtenues au MET Arrivée à la cellule Pénétration dans la cellule Sortie de nouveaux virus: Bourgeonnement

8 Placer les séropositifs sous trithérapie divise par deux le nombre de nouveaux cas d'infection au VIH Attention: HORS PROGRAMME- uniquement pour compléter votre culture scientifique 5,2 millions de patients sous traitement dans le monde en 2009, selon l'OMS 1980: 10 à 20 cachets à prendre par jour 2010: UN SEUL CACHET Les plus fréquents - les maux de tête, les nausées et vomissements - la fatigue, la perte dappétit, les accès de fièvre - les picotements ou brûlures aux mains et aux pieds -les diarrhées et les problèmes de peaux.

9 Fig-11 : Les phases du SIDA

10 LES DIFFERENTS ACTEURS DU SYSTEME IMMUNITAIRE 1)- Les organes du système immunitaire Moelle osseuse : maturation des lymphocytes B Rate : stockage des lymphocytes Amygdales : éliminent une grande partie des envahisseurs de lair et des aliments Thymus : maturation des lymphocytes T Ganglions lymphatiques : Ganglion lymphatique fabrication des cellules immunitaires Les organes lymphoides primaires fabrication des cellules immunitaires Les organes lymphoides secondaires Stockage des cellules immunitaires

11 - Le VIH est un virus responsable de 2 millions de décès par an. Au cours de linfection, on peut observer une augmentation du nombre dAc-antiVIH et une diminution du taux de VIH. - Observation identique avec le virus de la grippe Pb: Comment expliquer cette évolution ?

12 Les anticorps sont des protéines appartenant à la famille des γ- globulines ou immunoglobulines. 2 chaînes H et I de 452 AA = 1 chaîne légère = 1 Chaîne légère Fragment Fc Fragment Fab Une chaine L de 216 AA Une chaine M de 216 AA = 2 Chaines lourdes

13 18 ponts disulfure dont certains relient les chaines entre elles

14 Deux chaînes lourdes (H) strictement identiques Les chaînes lourdes sont reliées par des ponts disulfures Une chaîne légère L reliée à une chaîne lourde par des ponts disulfures Les deux chaines légères sont strictement identiques

15 -Les régions variables sont situées à lextrémité des deux « branches du Y » de la molécule dAc - Ses régions sont différentes dun anticorps à un autre. - Cette région est commune à tous les anticorps

16 La séquence des aa de cette zone étant variable dun Ac à lautre, la forme du site de fixation de lAg est également variable dun anticorps à lautre. Le site de fixation ne pourra reconnaitre quun seul Ag (reconnaissance type clé- serrure par complémentarité Ag et site de fixation) Lextrémité est hypervariable entre des anticorps différents. Chaque partie hypervariable dun anticorps a la capacité de se fixer, grâce à la complémentarité des formes, à un seul type antigène (molécule étrangère à lorganisme pouvant circuler librement où être fixée à un agent pathogène). Les anticorps sont donc spécifique dun seul antigène. Un anticorps ayant 2 zones hypervariables identiques, il peut se fixer à 2 antigènes identiques.

17 Région variable Région constante Document C : On réalise le séquençage des chaînes polypeptidiques lourdes et légères de plusieurs anticorps de spécificité différente, en relevant la position de chaque acide aminé. Lexpérience révèle que des acides aminés varient dun anticorps à un autre. Les graphiques traduisent cette variabilité des acides aminés en fonction de leur position. Les sites de reconnaissance de lantigène sont indiqués par des flèches.

18 constat en a antigènes dispersés de façon homogène en b regroupés, agglutinés. Seule variable : présence danticorps anti-tréponème en b. Les anticorps ont donc permis lagglutination des antigènes. Mise en évidence du mode daction des anticorps a ) Antigènes du tréponème pâle (responsable de la syphilis) fixés sur des billes de latex (ronds noirs) + sérum de lapin non immunisé. b) Antigènes du tréponème pâle (responsable de la syphilis) fixés sur des billes de latex (ronds noirs) + sérum de lapin immunisé contre ces antigènes.

19 Mise en évidence du rôle du complexe immun

20 Mise en évidence du rôle des lymphocytes B 1 / À trois reprises, on injecte à des rats une petite quantité de la bactérie responsable de la maladie. 2/ a)Quelques jours après linjection, on prélève puis on analyse le sérum des rats : on y détecte la présence de molécule appelée anticorps. b) On place ce sérum dans une boîte. Puis, il y ajoute des bactérie appelées salmonelles: Elles simmobilisent. 3 / En même temps, on prélève le contenu des ganglions lymphatiques situés près du point dinjection et observe au microscope la présence de nombreux cellules comme les lymphocytes et les phagocytes. 4 / on sépare les cellules et les place chacune dans un milieu de culture approprié. Puis on ajoute dans chacune delles, dix bactéries. 5 / Puis on observe au microscope leur comportement : a- les bactéries sont immobilisées dans un milieu en présence de lymphocytes b- les bactéries conservent leur mobilité dans l'autre milieu en présence de phagocytes.

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22 les AC sont produits par les plasmocytes: cellules dérivées des LyB Les plasmocytes produisent des AC libres et circulants spécifiques à lAg en vue de la formation du complexe immun et la neutralisation de lAg Les plasmocytes sont reconnaissables par leur réticulum endoplasmique très développé: synthèse protéique importante (AC)

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24 Document 1 : Des cultures de cellules sont réalisées. Des lymphocytes de souris normale sont mis en présence de globules rouges de mouton (GRM) ou de globule rouge de poulet (GRP). Une faible proportion dentre eux se fixe sur les GRM et GRP en formant des rosettes. Les cellules sont ensuite déposées dans un tube et centrifugées. Les globules rouges et les rosettes forment un culot au fond du tube. Les lymphocytes du surnageant sont injectés à des souris dont limmunité propre est supprimée. NB: La rate est un organe lymphoide où sont stockés les lymphocytes.

25 Sélection clonale Lympho. matures Récepteurs antigéniques X X MITOSE PLASMOCYTES(séc rétion dAc) Sélection du lymphocyte spécifique

26 LA THEORIE DE LA SELECTION CLONALE Comment lorganisme peut-il produire une diversité incroyable danticorps spécifiques? Chaque individu génère au hasard une grande diversité de lymphocytes Chaque lymphocytes est déterminé pour réagir avec un antigène spécifique avant dy être exposé. Les lymphocytes expriment à leur surface des anticorps de surface capable de reconnaître un seul antigène La fixation au lymphocytes active ce dernier Il y a multiplication ( formation dun clone) puis différentiation en plasmocyte. Fabrication danticorps ayant la même spécificité que les anticorps de surface du Lb initial.

27 Commet les LT CD8 permettent lélimination des agents pathogènes ? Souris subissant une injection deau distillée ou dun autre virus

28 Les découvertes de Jean DAUSSET, prix Nobel en 1980 Jean Dausset établit les bases de lhistocompatibilité sur les points suivants : Il existe des molécules situées sur les globules blancs ainsi que sur toutes les cellules de lorganisme. Ces molécules étant reconnues comme étrangères si elles rentrent (transfusion, greffe) dans un autre organisme, on les qualifie dantigènes. En anglais Human Leucocyte Antigens ou HLA. Ces antigènes sont spécifiques dun individu donné et représentent sa « identité biologique » ou « soi ». Considérés tout dabord comme responsables des rejets lors dune greffe dorgane, ils ont par la suite été nommés antigènes dhistocompatibilité.

29 cellules dendritiques (cellules de limmunité innée), présente lAg sur leur membrane après lavoir phagocyté. Cette présentation active les LT.

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31 cellule dendritique ayant phagocyté un AG, se déplace dans les ganglions lymphatiques où se trouvent les LT CD8. Le LT CD8 qui possède le récepteur spécifique à cet AG est sélectionné, activé, il se multiplie et se différencie en LT cytotoxique qui se déplace jusquau lieu de linfection pour détruire les cellules infectées.

32 Les lymphocytes T CD8 sont des cellules effectrices de limmunité adaptative qui possèdent un marqueur appelé CD8. Avant une première infection, ils sont présents dans les ganglions lymphatiques Ils sont caractérisés par la présence dun récepteur T spécifique dun seul Ag. Il existe donc une multitude de clones de LT CD8 dans les ganglions lymphatiques, reconnaissant chacun un Ag différent.

33 Lors dune infection, les cellules dendritiques (immunité innée) phagocytent les Ag. Elles les présentent ensuite sur leur membrane : on les appelle cellule présentatrice dantigène professionnelle (CPApro). Elles se déplacent vers les ganglions lymphatiques et présentent lAg aux LT CD8. Le récepteur T du LT CD8 spécifique de cet Ag va se fixer dessus. Le LT est activé : cest la sélection clonale. Le LT CD8 sélectionné se multiplie : cest lamplification clonale. Une partie des clones se différencient en LT cytotoxique (LTc) : cest la différenciation clonale.

34 Ils migrent alors vers le tissu infecté. Ils reconnaissent grâce à leur récepteur T qui se fixe sur lAg, les cellules infectées qui présentent sur leur membrane lAg (elles sont aussi des CPA mais ne sont pas professionnelles comme les cellules dendritiques puisquelles restent dans le tissu infecté) Ils détruisent alors la cellule. On parle dimmunité adaptative à médiation cellulaire. Elle est associée à limmunité innée pour permettre lélimination des Ag intracellulaire.

35 Expliquer pourquoi la destruction des LT CD4 par le VIH entraîne lapparition de maladies opportunistes

36 Comparaison 1/3 Obs : agglutination en 3 (=AC anti-GRM) et pas en 1. Seule différence de protocole : +/- LT Donc : LT indispensable pour que les LB produisent des AC

37 Comparaison 2/3 Obs : agglutination en 3 (=AC anti-GRM) et pas en 2. Seule différence de protocole : +/- LB Donc : LB indispensable pour produire des AC

38 Chambre supérieure Chambre inférieure Membrane perméable aux molécules et imperméables aux cellules Milieu de culture avec antigène A Nature des lymphocytes préalablement activés par l'antigène A placés dans les chambres de l'appareil Nombre de plasmocytes sécréteurs d'anticorps anti-A par millions de cellules présentes dans la chambre inférieure Chambre supérieureChambre inférieure Protocole 1-B72 Protocole 2-T+B960 Protocole 3TB1011

39 Les LT CD4 sont activés par une CPA car ils possèdent un récepteur T spécifique de lAG présenté par la CPA. Sélectionnés, ils sont activés, se multiplient et se différencient en LT auxiliaires qui sécrètent de lIL2.

40 Il existe dans les ganglions lymphatiques, des lymphocytes T caractérisés par un marqueur CD4. Ils possèdent chacun un type de récepteur T spécifique dun seul antigène. Il existe donc une multitude de clones de LT CD4 dans les ganglions lymphatiques, reconnaissant chacun un Ag différent. À la suite de lentrée dun antigène dans lorganisme, les lymphocytes T CD4 spécifiques de cet antigène sont activés par une cellule présentatrice dantigène professionnelle comme les LT CD8 : cest la sélection clonale. Ils se multiplient et se différencient en lymphocytes T auxiliaires (LT a) sécréteurs de messagers chimiques : les interleukines 2 (IL2).

41 LIL2 va alors stimuler lamplification et la différenciation des lymphocytes (B, T CD4, TCD8) activés par le contact avec leur Ag spécifique. Un lymphocyte ne peut donc se multiplier et se différencier que si il sest fixé à son Ag ET il est activé par IL2. La destruction des LT CD4 dans le cas de linfection par le VIH, supprime la sécrétion des IL2 qui ne stimulent donc plus la prolifération et la différenciation : -des lymphocytes B qui ne se différencieront pas en plasmocytes producteurs danticorps. Il ny aura plus dAC circulants sécrétés, plus de complexes immuns, plus dimmobilisation de lAG et de stimulation de la phagocytose par limmunité innée.

42 - des lymphocytes T CD8 qui ne se différencieront pas en LTc qui ne détruisent pas les cellules infectées permettant au virus de se multiplier. Tous les antigènes infectant lorganisme ne seront plus combattus ni par les AC, ni par les LTc et moins bien par limmunité innée. Cest ce qui explique le développement de maladies opportunistes en phase SIDA (Syndrome dImmunodéficience Acquise, disparition des LT CD4) de linfection du VIH.

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44 Bilan-1

45 Bilan-2

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47 La comparaison des séquences protéiques de plusieurs récepteurs PPR dorganismes variés révèle des grandes similitudes de séquences et de structure de ces récepteurs. Il sagit donc de récepteurs et de mécanismes de reconnaissance apparus tôt dans lhistoire de la vie (-800MA) et conservés au cours de lévolution.

48 Molécules de limmunité innée et évolution Limmunité innée est présente chez toutes les espèces. L'immunité innée ne nécessite pas d'apprentissage préalable, est génétiquement héritée et est présente dès la naissance. Elle repose sur des mécanismes de reconnaissance et daction très conservés au cours de lévolution.


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