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1 Graeme Jones Institut de recherche Menzies, Université de Tasmanie, Hobart, Australie Inhibition du récepteur de l'IL-6 chez des patients n'ayant pas.

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1 1 Graeme Jones Institut de recherche Menzies, Université de Tasmanie, Hobart, Australie Inhibition du récepteur de l'IL-6 chez des patients n'ayant pas échoué à un traitement antérieur par le méthotrexate – l'étude AMBITION

2 Réservé exclusivement aux médecins régionaux Roche Chugai Tocilizumab : un large programme de développement dans la PR Etude dose répétée ascendante Etude dose réponse Monothérapie SAMURAÏ DMARDs IR Lésions 52 semaines SATORI MTX IR S&S 24 semaines CHARISMA – étude dose réponse Monothérapie et association avec MTX AMBITION MONOTHERAPIE PR PRECOCE RADIATE anti-TNF IR OPTION MTX IR LITHE MTX IR JAPONINTERNATIONAL (Hors Japon) Phase II Phase III TOWARD DMARDs IR

3 L'étude AMBITION : Actemra versus Methotrexate double- Blind Investigative Trial In mONotherapy (étude en double aveugle d'Actemra versus méthotrexate en monothérapie)

4 Tocilizumab : un large programme de développement dans la PR Etude dose répétée ascendante Etude dose réponse Monothérapie SAMURAÏ DMARDs IR Lésions 52 semaines SATORI MTX IR S&S 24 semaines CHARISMA – étude dose réponse Monothérapie et association avec MTX AMBITION MONOTHERAPIE PR PRECOCE RADIATE anti-TNF IR OPTION MTX IR LITHE MTX IR JAPONINTERNATIONAL (Hors Japon) Phase II Phase III TOWARD DMARDs IR

5 Contexte Les nouveaux agents biologiques procurent un niveau d'efficacité plus élevé chez un plus grand nombre de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) Toutefois, malgré ces avancées, de nombreux patients soit n'obtiennent pas une réponse adéquate soit ne peuvent pas tolérer ces nouveaux agents Les essais antérieurs des anti-TNF en monothérapie ont rapporté des taux de rémission DAS de 16–23 %, qui n'étaient pas significativement différents de ceux obtenus avec le méthotrexate (MTX ; 13–21 %) 1,2 1. Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:26– Klareskog L, et al. Lancet 2004; 363:675–681.

6 Population de patients Etude contrôlée randomisée, en double aveugle –Etude principale avec deux groupes : tocilizumab (TCZ) versus MTX –Etude ancillaire avec un groupe supplémentaire : (TCZ versus MTX versus placebo de TCZ) Patients atteints de PR modérée à sévère Patients naïfs de MTX ou n'ayant pas reçu de MTX 6 mois avant la randomisation et n'ayant pas précédemment été en échec du MTX ou d'un traitement biologique Les patients en échec d'un traitement antérieur par DMARD ont été exclus Les patients pouvaient avoir été traités par des anti-TNF mais ne devaient pas avoir été en échec de ce traitement en raison d'une absence ou dune perte secondaire d'efficacité

7 Schéma de l'étude TCZ 8 mg/kg (n = 288) MTX 7,5-20 mg/sem.* (n = 284) Placebo (n = 101) semaines Critère principal de jugement Proportion de patients atteignant une réponse ACR20 N = 673 Eligibles pour un traitement de secours dans létude ancillaire uniquement TCZ 8 mg/kg * Dose initiale de 7,5 mg/semaine, titrée à 20 mg par semaine sur 8 semaines Etude ancillaire Etude principale Randomisation

8 Principaux critères d'inclusion Patients atteints de PR d'ancienneté 3 mois Tous les autres traitements de fond de la PR stables Nombre d'articulations gonflées (NAG) 6 (sur 66) et nombre d'articulations douloureuses (NAD) 8 (sur 68) lors de la visite de sélection/initiale Elévation des marqueurs de la phase aiguë, soit : –Protéine C réactive (CRP) 1,0 mg/dl, soit –Vitesse de sédimentation (VS) 28 mm/h

9 Recrutement des patients Mexique 58 Australie 20 Chine 40 Pérou 38 Afrique du Sud 26 Espagne 30 Portugal 1 Norvège 8 Italie 16 France 8 Danemark 6 Argentine 28 Lituanie 63 Serbie/Monténégro 29 Slovénie 21 Etats-Unis 211 Canada 50 Israël 20

10 Méthodes statistiques Objectif principal : non-infériorité de la réponse ACR20 sous tocilizumab versus MTX seul à la semaine 24 –Si non-infériorité démontrée, supériorité du TCZ par rapport au MTX testée Critères secondaires d'évaluation Réponses ACR50 et ACR70 Variation du DAS28, proportion de rémissions DAS28 et critères de réponse EULAR Qualité de vie (HAQ, FACIT-Fatigue et SF-36) Tolérance Evénements indésirables et évaluations biologiques

11 Méthodes statistiques (suite) Si la limite inférieure de l'IC à 95 % de la différence dans la proportion de répondeurs est : Inférieure à – 0,12, le TCZ est inférieur au MTX Supérieure ou égale à – 0,12, le TCZ est non inférieur au MTX (obligatoirement pour les deux populations, per protocole et ITT) Supérieure ou égale à 0,00, le TCZ est supérieur au MTX (la population ITT est la population principale d'analyse)

12 Caractéristiques initiales TCZ 8 mg/kgMTX Paramètre PP n = 265 ITT n = 286 PP n = 259 ITT n = 284 Age, ans (moyenne ET)51,1 13,150,7 13,150,1 12,850,0 12,9 Femmes, n (%)219 (83)236 (83)211 (81)224 (79) FR positif (%)75 Ancienneté moyenne de la maladie, ans 6,4 7,76,4 7,96,3 7,96,2 7,8 Maladie < 2 ans, n (%)*-117 (41)-125 (44) Prétraités par DMARD, n 1,2 1,3 1,1 1,4 Naïfs de DMARD, n (%)-115 (40,2)-129 (45,4) Naïfs de MTX, n (%)176 (66)191 (67)171 (66)190 (67) Corticoïdes oraux, n (%)128 (48)137 (48)122 (47)133 (47) *Population de tolérance (TCZ 8 mg/kg, n = 288 ; MTX, n = 284)

13 Caractéristiques initiales de la maladie TCZ 8 mg/kgMTX Paramètre* PP n = 265 ITT n = 286 PP n = 259 ITT n = 284 DAS28 6,8 1,0 6,8 0,9 NAD 32,2 14,731,8 14,831,1 13,931,1 14,1 NAG 19,3 11,219,1 11,018,9 10,319,2 10,6 CRP, mg/dl 2,9 3,23,0 3,33,0 3,43,1 3,4 VS, mm/h 49,9 27,649,9 27,948,9 26,249,4 26,1 HAQ-DI 1,6 0,7 1,5 0,6 *Moyenne ET

14 Flux des patients Fin en 24 semaines n = 262 Fin en 24 semaines n = 268 MTX (7,5–20 mg/semaine) n = 284 TCZ 8 mg/kg n = 288 Inclus n = 673 Population principale ITT/PP Population de tolérance Traitement de secours n = 11 Arrêt du traitement initial n = 22 Arrêt du traitement de secours, n = 0 Traitement de secours n = 7 Arrêt du traitement initial n = 18 Arrêt du traitement de secours, n = 2 Fin en 24 semaines n = 82 Placebo pendant 8 semaines, puis TCZ 8 mg/kg pendant 216 semaines, n = 101 Traitement de secours n = 14 Arrêt du traitement initial/post-semaine 8, n = 18 Arrêt du traitement de secours, n = 2

15 Le tocilizumab non inférieur au MTX concernant la réponse ACR20 MTXTCZ 8 mg/kg 52,1 % 70,6 % Patients (%) PP

16 Le tocilizumab supérieur au MTX concernant la réponse ACR20 MTXTCZ 8 mg/kg 52,1 % 70,6 % Patients (%) Patients (%) 52,5 % 69,9 % PPITT

17 Réponse ACR20 en fonction du temps (ITT) Temps (semaines) Patients avec une réponse ACR20 (%) ACR20 MTX ACR20 TCZ 8 mg/kg

18 18 ACR 20/50/70 : le traitement par TCZ est supérieur au traitement par MTX (ITT) *p < 0,0001 versus MTX ; **p = 0,0023 versus MTX ; ***p = 0,0002 versus MTX * *** ** 52,5 33,5 15,1 69,9 44,1 28, ACR20ACR50ACR70 Patients (%) Méthotrexate Tocilizumab 8 mg/kg

19 19 Réponse EULAR et rémission clinique à la semaine 24 (ITT) Modérée 64,8 82, ModéréeMTX TCZ 8 mg/kg Réponse EULAR bonne/modérée Réponse du patient (%) 12,1 33, DAS28 < 2,6 Réponse du patient (%) MTX TCZ 8 mg/kgBonne

20 Plus de patients en rémission DAS28 à la semaine 24 avec le tocilizumab (population ITT) 12,1 % 33,6 % Patients (%) MTX (n = 284) TCZ 8 mg/kg (n = 286)

21 Améliorations du DAS28 à la semaine 24 avec le tocilizumab (population ITT) – 3,0 – 2,5 – 2,0 – 1,5 – 1,0 – 0,5 0 MTXTCZ 8 mg/kg Variation moyenne du DAS28 –2,05 –3,31 – 3,5

22 22 Réduction du taux de CRP (ITT) 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3, Temps (semaines) Taux moyen de CRP (mg/dl) MTXTCZ 8 mg/kg LSN *Différence moyenne ajustée (IC à 95 %) = -0,89 (-1,50, -0,28) *

23 Le tocilizumab augmente le taux d'hémoglobine avec le temps (PP) *Différence moyenne ajustée (IC à 95 %) = 1,12 (0,85, 1,39) MTXTCZ 8 mg/kg * LIN Temps (semaines) Taux moyen d'hémoglobine (g/dl)

24 Résumé de tolérance Patients, n (%) TCZ 8 mg/kg n = 288 MTX n = 284 Tout événement indésirable 230 (79,9)220 (77,5) Evénement indésirable grave11 (3,8)8 (2,8) Evénement indésirable grave imputable au traitement 4 (1,4) Infections graves*4 (1,4)2 (0,7) Réactions liées à la perfusion au cours de la perfusion 7 (2,4)1 (0,4) Evénement indésirable conduisant à l'arrêt du traitement 11 (3,8)15 (5,3) Evénement indésirable conduisant à une adaptation de la dose 56 (19,4)63 (22,2) Décès3 (1,0)1 (0,4) *p = 0,51

25 Evénements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement (population de tolérance) Patients, n (%) TCZ 8 mg/kg (n = 288) MTX (n = 284) Patients avec 1 EI, n (%) 11 (3,8 %)15 (5,3 %) Affections cardiaques1 (0,3)– Troubles généraux et anomalies au site d'administration 1 (0,3)– Infections et infestations1 (0,3)1 (0,4) Investigations : élévation des enzymes hépatiques ou diminution des neutrophiles 2 (0,7)4 (1,4) Affections musculo-squelettiques et systémiques1 (0,3)– Affections gastro-intestinales1 (0,3)5 (1,8) Affections hépatobiliaires2 (0,7)– Affections du système immunitaire–1 (0,4) Tumeurs1 (0,3)3 (1,1) Affections du système nerveux1 (0,3)– Affections psychiatriques–1 (0,4)

26 L'élévation des enzymes hépatiques est plus fréquente avec le MTX ALATASAT 30,3 4,7 23,6 2,2 31,6 2,1 20,5 1, –3 x LSN> 3 x LSN0–3 x LSN> 3 x LSN Patients (%) MTXTCZ 8 mg/kg

27 TCZ et neutrophiles Grade CTC Grade 1 (1,5 x 10 9 à < LIN) Grade 2 (1 à < 1,5 x 10 9 /l) Grade 3 (0,5 à < 1 x 10 9 /l) Grade 4 (< 0,5 x 10 9 /l) Neutropénie : nombre de neutrophiles le plus bas à tout moment Nombre moyen de neutrophiles / temps Temps (semaines) Nombre moyen de neutrophiles (10 9 /l) MTXTCZ 8 mg/kg 88,7 7,7 2,1 0,3 0 68,4 17,7 10,4 3, NormalGrade 1Grade 2Grade 3Grade 4 Patients (%) MTXTCZ 8 mg/kg

28 28 Patients présentant des élévations des taux de cholestérol *Amélioration du taux de cholestérol HDL 65,8 3,5 63,3 4,6 62,7 12,0 43,1 30,2 41,0 23,3 58,0 12, Pas de changement Changement à 240 mg/dl ( 6,21 mmol/l) Pas de changement Changement à 160 mg/dl ( 4,12 mmol/l) Pas de changement Changement à 60 mg/dl ( 1,56 mmol/l)* Patients (%) MTXTCZ 8 mg/kg Cholestérol totalCholestérol LDLCholestérol HDL

29 AMBITION : conclusions Le tocilizumab montre une efficacité supérieure à celle du MTX sur : –ACR20 –DAS28 –Rémission DAS28 Début d'action rapide :dès la deuxième semaine de traitement Profil de tolérance en cohérence avec le mécanisme d'action et les propriétés immunomodulatrices de l'inhibition de l'IL-6R

30 AMBITION Le tocilizumab est le premier et le seul agent biologique ayant fait preuve d'une supériorité clinique versus le MTX en monothérapie 1–4 1. Breedveld F, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:26– Van der Heijde D, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:1063– Klareskog L, et al. Lancet 2004; 363:675– Jones G, et al. EULAR 2008; Abstract OP-0131.

31 Tocilizumab : significativement supérieur à MTX pour réduction signes et symptômes à 24 semaines ACR 20 (critère principal) : 70.6% TCZ 8 mg/kg versus 52.1% MTX (p<0,0001) Patients (%) Rémission ITT EULAR ITT DAS 28 2,6 AMBITION MTX naïfs ou sans échecs MTX ou bioth Réponse modérée à bonne TCZ 8 mg/kg (n=286) MTX (n=284) populations ITT * p < 0,0001 ; **p<0,05 Data on file, Roche PP DAS 28 3,2 Faible activité 82,2% 44,1% 18,4% 64,8% 33,6% 12,1%

32 AMBITION : investigateurs participants Argentine :SiriMaldonado-CoccoVelascoTateSpindler Australie : Vecchio Youssef Jones TaylorRischmuellerSmith Canada : CividinoBeaulieuAtkinsChowMckendryEl-Gabalawy KhraishiPandithFaraawiRodriguesMccarthy Chine :HuangGuLiXu Danemark :Moerk HansenAsmussenØstergaard France :Le LoetNguyenKahanSarauxMiossec Italie :SalvaraniSerioloCarrabbaMontecuccoGaleazzi Israël :Abu ShakraBalbir GurmanLangevitzReitblatSavinTishler Rosner Lituanie :BasijokieneVenalisBaranauskaiteSmilgieneKriauciuniene Mexique :RoseteRamos-RemusGutierrez-UreñaAvila-ArmengolSaavedra-SalinasLugo Pays-Bas :DekkerMikkelsen Pérou :AcevedoCalvoSegami Portugal :Andre-SantosCanas Da SilvaViana QueirozCunha BrancoCoelho Serbie :DamjanovDimic Slovaquie :PahorTomsic Afrique du Sud : WhitelawTiklySarembockHallandLyddellPettipher MaharajTraub Espagne :TorneroZarco MontejoBustabadGonzalez-GayCollantes EstevezMarsal Gomez ReinoDel Pino MontesRoman Ivorra Etats-Unis :FallahiHuffstutterSaadehFranklinBorofskyKivitz UdellSheldonOvermanBraunBrooksKing II BowlesPayneTimmsCoddingFairfaxGorman MartinFifeChurchillFudmanGoldsteinHensarling HuebnerBuschKenneyEiderFlint Gordon Lowenstein Mckay NeuweltRomea Mandel Samuels Eisenberg Gallup Kohen KrantLagrone Lawson Longley IIILourie LueMeltonNealRiordan RobertsTikuTrappWhittier Jr.TabornSt. John TesserBudd IIIWillisSedrishRiccardiBlanton MillerScovilleBergmanRosenbergLidmanRidley LegertonFiechtnerFraserHalterSebbaSinghal FisherSurbeckRossMarshallCaldronMaccarter SilverfieldLaytonKremerLauterMizutaniScott Feldman


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