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La coinfection VIH et virus de l'hépatite C : une épidémie en évolution Marina B. Klein, M.D., M. Sc., FRCP(C) Division des maladies infectieuses et.

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1 La coinfection VIH et virus de l'hépatite C : une épidémie en évolution
Marina B. Klein, M.D., M. Sc., FRCP(C) Division des maladies infectieuses et Service des maladies virales chroniques Centre universitaire de santé McGill

2 Le génotype du VHC Génotypes 1 à 6
62 % de génotype 1 au Canada 1, 3 surtout chez les UDI Les génotypes 2a et 5 sont plus fréquents chez les patients exposés à de multiples injections, à une opération ou à des transfusions dans le passé Type 4 surtout chez les immigrants africains L'existence de plusieurs génotypes au Canada, en dépit de la faible prévalence du VHC, reflète la diversité de la population et l'immigration active Le plus important prédicteur de la réponse au traitement par l'interféron (IFN) Ne permet pas de prédire l'étendue des lésions hépatiques Il y a au moins 6 principaux génotypes du VHC dans le monde qui sont classés en génotypes 1 à 6. Les génotypes 1a et 1b sont plus couramment qualifiés d'« hépatite C de génotype 1 ». Le génotype 1 représente environ les deux tiers de toutes les infections par le VHC au Canada, tandis que les génotypes 2 et 3 causent la plupart des autres infections. Le génotype 3 est prédominant chez les utilisateurs de drogues injectables (UDI) en Europe et en Australie. Les infections par le génotype 4 sont plus fréquemment observées, au Canada, chez les personnes nées en Afrique. Le génotype du VHC est le prédicteur le plus important de la réponse au traitement antiviral. Le génotype 1 est généralement associé à une mauvaise réponse au traitement par l'interféron et la ribavirine, tandis que les génotypes 2 et 3 se prêtent le mieux au traitement. On pensait, autrefois, que le génotype 1a et 1b étaient indifférenciables l'un de l'autre d'un point de vue clinique. Toutefois, il a récemment été reconnu que, avec l'avènement des antiviraux à action directe, les infections de génotype 1b répondaient plus facilement au traitement. En revanche, la plupart des études suggèrent qu'il n'existe pas de lien entre le génotype et la gravité de la maladie et que le génotype n'a pas d'influence sur la pathogenèse de la maladie hépatique. Les infections de génotype 3 sont toutefois associées à un risque accru de stéatose hépatique. Andonov, Chaudhary. J Clin Microbiol, 1994. 2

3 L'hépatite C : une épidémie mondiale
Estimation ~ 170 millions ( 3,1 %) de personnes atteintes dans le monde entier (2003) Canada 242 000 (0,7 %) Europe 8,9 millions (1,03 %) 1, 2, 3 Pacifique occidental 62,2 millions (3,9 %) 1 1, 3 Amériques 13,1 millions (1,7 %) 3 4 Asie : 6 4 3 1,3 Asie du Sud-Est 32,3 millions (2,15 %) 4 L'Organisation mondiale de la santé estime qu'environ 170 millions de personnes, soit 3,1 % de la population mondiale, sont infectées par le VHC, soit plus de 4 fois le nombre de personnes vivant avec le VIH. Il y a, cependant, d'importantes variations géographiques en ce qui a trait à la prévalence de l'infection au VHC. En Amérique, environ 1,7 % de la population vit actuellement avec le VHC. On estime qu'environ 0,7 % de la population canadienne est infectée par le VHC ( personnes en 2007). Les taux de nouveaux cas ont été relativement stables, depuis 2004, avec environ personnes diagnostiquées chaque année. Le principal mode de transmission du VHC au Canada est l'usage de drogues injectables (63 %). Les taux déclarés d'infection aiguë au VHC ont diminué, passant de 2,5 par habitants, en 2004, à 1,6 par habitants, en Depuis ce temps, il y a un renversement de cette tendance à la baisse, avec un taux préliminaire déclaré d'incidence des infections aiguës au VHC qui a augmenté à 2 par habitants, en 2008, et les données suggèrent que cette augmentation peut être causée par des infections aiguës au VHC diagnostiquées chez les femmes âgées de 15 à 24 ans et parmi les hommes âgés de 25 à 34 ans. Les régions où la prévalence est plus élevée comprennent certains pays de l'Afrique, de la Méditerranée orientale, de l'Asie du Sud-Est et du Pacifique occidental. Dans certaines régions, la prévalence de l'infection dépasse de 10 % celle de la population en général. Par exemple, en Égypte, il y a certaines régions pour lesquelles une personne sur 5 est atteinte d'hépatite C chronique. Le virus s'est considérablement propagé, en Égypte, en raison de pratiques d'injection dangereuses au cours d'une campagne visant à éradiquer la schistosomiase. Cette pratique a, depuis, cessé et la transmission actuelle de l'hépatite C a diminué de manière spectaculaire dans ce pays. Méditerranée orientale 21,3 millions (4,6 %) 1 Afrique 31,9 millions (5,3 %) 4,5 Génotype le plus courant dans le monde entier : 6 Organisation mondiale de la Santé. L'hépatite C : prévalence mondiale : mise à jour Farci et al. Semin Liver Dis. 2000; Wasley et al. Semin Liver Dis. 2000 Remis au nom de l'Agence de santé publique du Canada. Modélisation de l'incidence et de la prévalence de l'hépatite C et ses séquelles au Canada, Données non publiées, 2009. 3

4 Le VHC : un problème de santé publique mondial
7 Tabagisme VIH Malaria 6 VHB + VHC Accidents de la route Rougeole Tuberculose non-associée au VIH VSR, rotavirus 5 Grippe Dengue Taux de mortalité mondial Log10 4 VPH Infections nosocomiales Suicide Virus du Nil occidental 3 Cette diapositive illustre l'ampleur du fardeau, pour la santé individuelle et mondiale, de l'hépatite B et C chronique. Lorsqu'elles sont considérées comme ce que Weiss et ses collègues nomment « des armes naturelles de destruction massive placées sur une échelle de Richter », l'hépatite B et C évaluées collectivement se sont classées, avec le VIH, la rougeole et le paludisme, parmi les principales causes de mortalité dans le monde. ESB = encéphalopathie spongiforme bovine SRAS Virus d'Ebola 2 Polio Hantavirus ESB humaine 1 Causées par les virus Autres causes Taux mondial de mortalité Adapté avec la permission de Macmillan Publishers Ltée : Nature Medicine. Weiss RA et al, droits d'auteur 2004. 4

5 Espérance de vie ajustée en fonction de l'état de santé (EVAS)
Les taux de morbidité et de mortalité pour les 20 pathogènes les plus prévalents en Ontario, classés selon le fardeau de la maladie Virus de l'hépatite C Streptococcus pneumoniae Virus du papillome humain Virus de l'hépatite B Escherichia coli VIH / SIDA Staphylocoque doré Grippe Clostridium difficile Rhinovirus Virus respiratoire syncytial Virus parainfluenza Streptocoque du groupe B Streptocoque du groupe A Haemophilus influenza Tuberculose Légionelle Chlamydia Adénovirus Gonorrhée Ces données proviennent d'une étude de modélisation de l'Ontario qui s'est penchée sur le fardeau des maladies causées par des agents infectieux. L'hépatite C est associée à la plus grande part du fardeau de la maladie, à la fois en raison de la fréquence de l'infection et de ses conséquences. Années de vie perdues (AVP) Équivalents-années perdus en raison de capacités réduites (ÉAPCR) 2 000 4 000 6 000 8 000 10 000 Espérance de vie ajustée en fonction de l'état de santé (EVAS) OnBOIDS, décembre 2010 5

6 Estimation du nombre de personnes coinfectées (à travers le monde)
En raison des voies partagées de transmission, les épidémies par le VHB, le VHC et le VIH se chevauchent. En ce qui concerne la coinfection par le VIH et le VHC, la principale voie de transmission consiste en l'exposition parentérale (ex. : l'usage de drogues injectables, les produits sanguins, les interventions médicales non stériles dans les pays endémiques, etc.). Au Canada, en 2003, il a été estimé qu'environ 30 % des personnes contaminées par le VIH étaient coinfectées par le VHC. Selon les estimations les plus récentes de l'Agence de santé publique du Canada, en 2010, personnes ont été infectées par le VIH, donc jusqu'à pourraient être coinfectées par le VHC. Canada : 30 % de coinfections chez les personnes VIH+ (est. 12 à 15 000)

7 La prévalence du VHC chez les personnes séropositives au VIH
*Représentent les hémophiles infectés par le VIH et le VHC suite à l'administration de produits sanguins contaminés, avant un dépistage sanguin de routine. La prévalence de ces infections a diminué au fil du temps à mesure que de nouvelles infections ont été éliminées. Cependant, de nombreux hémophiles coinfectés qui ont survécu et qui ont pu recevoir un traitement contre le VIH sont maintenant confrontés aux séquelles d'une maladie hépatique avancée. Clinique urbaine HARSAH Prisons Hémophiles* UDI Remis. Rapport de Santé Canada, 2001.

8 UDI et VIH Les UDI représentaient 17,7 % du nombre total de cas cumulés déclarés chez les adultes atteints du VIH et de 8,6 % du nombre cumulé de cas chez les adultes atteints du sida jusqu'à décembre 2008. Au cours de la dernière décennie, on a noté une tendance à la baisse de la proportion des tests positifs pour le VIH attribués aux UDI chez les hommes; toutefois, une tendance à la hausse chez les femmes a été observée depuis En 2008, la proportion de nouvelles infections au VIH attribuées à la consommation de drogues injectables (17 %) était légèrement plus élevée que l'estimation de 2005 (16 %). Les raisons qui expliqueraient la baisse des nouvelles infections au VIH, chez les usagers de drogues injectables, sont probablement multifactorielles et comprennent les tests plus étendus, de meilleures pratiques de réduction des infections telles que les échanges de seringues, la connaissance des pratiques d'injection plus sécuritaires, les changements dans les habitudes de consommation de drogues (ex. : de l'injection de cocaïne à l'usage de crack). Une diminution parallèle du risque d'infection au VHC, chez les usagers de drogues injectables, a également été observée. Agence de la santé publique du Canada, 2010

9 Infection au VIH : les récentes tendances
Taux (par 100 00 habitants) de diagnostics d'infections au VIH au Canada, en 1998 et en 2008 (les deux sexes, âges >= 15) Depuis 2010, la Saskatchewan a le plus haut taux d'infections au VIH au Canada, atteignant deux fois la moyenne nationale avec 20,8 cas comparativement à 9,3 cas par habitants. Le diagnostic de l'infection au VIH au Canada, en 1998 et en 2008 Source : © Statistiques Canada et ASPC / Bureau de la pratique en santé publique, juillet 2010

10 Saskatchewan : une épidémie émergente
La Saskatchewan a noté un accroissement substantiel du nombre de nouveaux cas de VIH depuis 2003 et (ASPC, VIH et SIDA au Canada. Rapport de surveillance, 31 décembre 2008) L'épidémiologie du VIH, en Saskatchewan, est différente de celle du reste du Canada, avec 75 % des nouveaux cas de VIH en 2009, principalement en lien avec la consommation de drogues injectables. Les femmes autochtones de moins de 30 ans comptent pour un nombre disproportionné de tous les nouveaux cas de séropositivité dans la province (Ministère de la Santé, CSS, 2010). Cas d'infection au VIH en fonction de l'origine ethnique autodéclarée en Saskatchewan, de 2000 à 2009 Ministère de la Santé. Bureau de santé publique, 2010

11 Signalement de cas d’infections aiguës au VHC chez les hommes VIH positifs ayant des relations sexuelles avec des hommes et la prévalence de la coinfection chronique au VHC/VIH. . Depuis environ l'an 2000, des rapports d'infections aiguës par le VHC, chez les personnes infectées par le VIH, et chez les hommes non infectés par le VIH qui ont des rapports sexuels avec d'autres hommes (HARSAH), avec pour seul facteur de risque une exposition sexuelle, ont été de plus en plus signalés dans le monde entier. Une analyse systématique récente a démontré que les HARSAH séropositifs au VIH étaient 4 fois plus à risque de contracter le VHC comparativement aux HARSAH séronégatifs au VIH (6,08 / 1000 années-personnes (IC de 95 % : 5,18 à 6,99) vs. 1,48 / 1000 années-personnes (IC de 95 % : 0,75 à 2,21)) étayant la nécessité de programmes de dépistage de routine chez les HARSAH VIH+. Les taux, chez les HARSAH VIH-, n'étaient pas suffisants pour recommander un dépistage de routine, sauf au cas par cas lorsque des comportements à risque sont présents. Yaphe et al Sex Transm Infect. Novembre 2012; 88 (7) : DOI : /sextrans Epub, 2 août 2012. Il n'y a eu aucun rapport officiel sur le nombre d'infections aiguës au VHC, chez les HARSAH VIH+ ou VIH- au Canada; toutefois, de nombreuses juridictions ont noté une augmentation du nombre de cas. Dans l'ensemble, les études de cohorte chez les HARSAH suggèrent que le risque de VHC chez les HARSAH qui ne sont pas des UDI est semblable à celui de la population en général. *Il n'a pas d'estimations directes concernant la prévalence des coinfections chroniques par le VHC et le VIH; il s'agit d'une hypothèse basée sur la prévalence du VHC chez les utilisateurs de drogues injectables et le nombre d'infections au VIH acquises par l'usage de drogues injectables en Australie. Vogel et Rockstroh.J Antimicrob Chemother, 2010

12 L'infection aiguë au VHC : l'importance des réseaux de transmission
UDI à 73 % Transmission sexuelle à 18 % dont 92 % étaient VIH+. Les analyses séquentielles des souches de VHC recueillies chez des personnes présentant une infection aiguë, en Australie, ont mis en évidence l'importance des réseaux de transmission du VHC, en particulier chez les personnes VIH+. Parmi 112 personnes pour lesquelles des séquences sont disponibles, 23 (20 %) étaient infectées par une souche de VHC identique à celle d'un autre cas aigu. La majorité des groupes (78 %) étaient infectés au VIH. Dans tous les groupes (sauf pour une paire comprenant 1 femme non infectée par le VIH), les personnes identifiées comme HARSAH, indépendamment de leur statut VIH. Matthews. Clin Inf Dis, 2011

13 RR de maladie hépatique terminale : 2.92 (IC de 95 % : 1.70 -5.01).
Augmentation du risque de cirrhose et de MHT chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC A B Makis Eyster Soto Telfer Pol Makris Benhamou Lesens MHT = Maladie hépatique terminale Combiné Combiné Risque relatif (IC de 95 %) RR de maladie hépatique terminale : 2.92 (IC de 95 % : ). Graham et al. Clin Infect Dis, 2001

14 Prédiction de la prévalence future du VHC aux États-Unis
4,0% 3,0% La prévalence de l'infection au VHC CHC Cirrhose Infections totales 2,0% 1,0% Le pic des infections au VHC, aux États-Unis, s'est produit à la fin des années 1990 et, en raison de la mise en œuvre des tests de dépistage pour les produits sanguins, a diminué de façon constante après l'an Les réductions des taux de nouvelles infections, chez les usagers de drogues injectables, a aussi contribué à une baisse de la prévalence des infections par le VHC. Toutefois, l'infection chronique au VHC est lente et progressive et le stade clinique de la maladie est souvent inapparent, et ce, plus de 20 ans après l'infection. Ainsi, le pic de morbidité et de mortalité par le VHC ne fait que commencer et la prévalence de la cirrhose, de la maladie hépatique terminale et du carcinome hépatocellulaire (CHC) devrait demeurer élevée même après 2030. 0,0% * Année Armstrong et al. Hepatology, 2000

15 Résultats projetés en lien avec la maladie hépatique : Population 242 521
900 Cirrhose 800 700 Décès 600 500 Cas Décompensation 400 Ces graphiques présentent l'incidence projetée des complications associées à l'hépatite C jusqu'en 2027, en se basant sur les données de l'Ontario. Certaines des hypothèses sur les taux de progression de la maladie sont probablement trop faibles. Toutefois, ce sont les seules données canadiennes disponibles et, par conséquent, elles ont été largement citées en dépit de leurs limites. 300 CHC 200 100 1967 1972 1977 1982 1987 1992 1997 2002 2007 2012 2017 2022 2027 Remis. Agence de la santé publique du Canada ,2007 15

16 Contexte de l'étude : La cohorte canadienne de personnes coinfectées
Cohorte prospective multicentrique chez les personnes infectées au VIH présentant une infection chronique au VHC ou des preuves d'une exposition au VHC Entre 2003 et la fin de l'année 2012, 1020 personnes avaient été recrutées dans les 16 sites Les participants remplissent un questionnaire et fournissent un échantillon de sang aux fins d'analyses de laboratoire La cohorte canadienne de personnes coinfectées représente une cohorte prospective multicentrique de patients infectés au VIH et présentant une infection chronique concomitante au VHC ou des preuves d'une exposition au VHC dans les soins, dans les cliniques urbaines et semi-urbaines. Le recrutement a commencé en 2003 et, en date de décembre 2012, 1050 patients avaient été recrutés, dans 16 sites à travers le Canada, sites qui apparaissent sur cette carte. Après avoir obtenu leur consentement éclairé, les participants sont soumis à une évaluation initiale, puis des visites de suivi ont lieu tous les 6 mois. Au cours de chaque visite, les patients remplissent un questionnaire qui permet de recueillir des données sociodémographiques, médicales et des comportementales. En outre, les résultats des analyses sanguines de routine, comme les mesures des taux d'ARN plasmatiques (charge virale) du VIH et du VHC, des cellules T CD4, de l'AST et des plaquettes, ont été tirés des rapports de laboratoire et intégrés à chaque questionnaire. Les historiques de traitement et les diagnostics médicaux sont enregistrés (www.cocostudy.ca) Klein et al, IJE 2009. Les visites de suivi ont lieu tous les 6 mois

17 Mortalité dans le cadre de l'étude de cohorte canadienne sur les personnes coinfectées
Cause du décès N % MHT 18 29 SURDOSE 15 24 CANCER 6 10 SIDA 3 5 AUTRES (infections / traumatismes) 9 INCONNUE 11  Total 62 100 Ces résultats, tirés de l'étude de cohorte canadienne sur les personnes coinfectées, démontrent que la majorité des décès survenus dans les soins aux personnes coinfectées découlent de la maladie hépatique terminale (MHT) et d'une surdose de drogue. Ainsi, environ 50 % des décès auraient pu potentiellement être évités en offrant un accès plus large aux traitements contre le VHC et à une meilleure réduction des préjudices. En effet, la MHT est devenue l'une des principales causes de morbidité et de mortalité chez les personnes infectées par le VIH 2, y compris au Canada,3 dépassant les décès associés au VIH. RSM : 17,08 (IC de 95 %; 12, ,34 ) Klein. HIV Medicine, 2012

18 Comment réduire le fardeau du VHC chez les personnes infectées par le VIH?
Analyses sanguines On estime, qu’aux États-Unis, seulement 30 % des personnes présentant une infection chronique au VHC sont au courant de leur infection; Chez les personnes infectées au VIH, ce pourcentage est probablement bien inférieur puisqu'un dépistage de routine est recommandé pour le VHC Réduction des préjudices, counseling et services Injections sécuritaires et pratiques de contrôle des infections Besoin d'améliorer les connaissances générales des médecins et des patient. Les demandes de consultation pour les soins et services aux personnes atteintes du VHC ne sont souvent pas une priorité Traitement Des preuves claires qu'un traitement réussi contre le VHC mène à une diminution du fardeau de la maladie (ex. : diminution des taux de cirrhose, de MHT et de CHC) ? Le traitement en prévention

19 Taux élevés chez les populations incarcérées
Parmi les personnes jamais testées pour le VHC, 31% se sont avérées positives Ce taux autodéclaré d'infection au VHC est environ 39 fois supérieur au taux de 0,7 % de la population canadienne Les femmes autochtones ont affiché le taux le plus élevé : 49 % ; plus de 50 % supérieur aux taux obtenus chez les femmes non-autochtones (30 %) et chez tous les hommes (30,8 %). % de patients n'ayant jamais su qu'ils étaient atteints du VIH ou du VHC Certaines populations exigent une analyse plus spécifique. Il y a des taux de prévalence extrêmes du VHC et du VIH chez les détenus incarcérés dans les établissements fédéraux et provinciaux, en particulier chez les autochtones. De nouvelles infections par le VHC continuent de survenir chez les populations carcérales, grâce à la fois la consommation de drogues et aux tatouages. Les détenus relâchés dans la communauté peuvent ne pas être au courant de leur infection, peuvent ne pas vouloir ou n'être pas en mesure d'avoir accès au dépistage et aux soins médicaux et peuvent continuer à avoir des comportements à risque après leur libération. La barrière entre les établissements correctionnels et la communauté extérieure a été assimilée à une membrane semi-perméable puisque des personnes transitent à l'intérieur et à l'extérieur de la prison et peuvent être réadmises à plusieurs reprises ce qui les rend possiblement plus à risque. Le besoin de réduction des préjudices et les pratiques d'injections sécuritaires dans les prisons est clair. Le traitement du VHC, pendant leur incarcération, est disponible de façon limitée, mais pourrait représenter un moyen pouvant avoir des répercussions sur les taux de VHC tant à l'intérieur qu'à l'extérieur de ces établissements. VIH VHC Services correctionnels, 2010

20 Une minorité de patients coinfectés débutent le traitement
États-Unis : De façon générale, seulement 20 % d'entre eux débutent le traitement dans la cohorte HOPS Au Canada : 1,1 % (15 sur 1360) ont débuté un traitement contre le VHC, de janvier 2000 à décembre 2004, dans une cohorte du centre-ville de la C.-B. (Grebely, J Viral Hepatitis,2009) La cohorte canadienne de personnes coinfectées : 16 % traités au départ et 13 % ont débuté un suivi (total : 29 % en 2010) Bien qu'il y ait eu une tendance à l'augmentation du nombre de patients coinfectés par le VHC qui ont débuté le traitement, ces dernières années, la majorité demeure non traitée. Réf. : C. Vellozzi et al. Treatment of hepatitis C virus (HCV) infection in patients coinfected with HIV in the HIV Outpatient Study (HOPS), 1999–2007. J Virol Hepatitis  :

21 Épidémiologie du VIH et du VHC : Résumé
La coinfection survient dans le monde entier Au Canada, le VHC est fortement associé à l'UDI et au système correctionnel, en particulier chez les autochtones Un risque nouvellement identifié chez les HARSAH à haut risque, particulièrement ceux qui sont VIH+ Une épidémie imminente de MHT et des décès reliés au foie Réduire le fardeau de la morbidité et de la mortalité associée au VHC exigera une amélioration du dépistage, des demandes de consultation pour une évaluation et de l'instauration du traitement En résumé, le VHC est un problème mondial. Au Canada, il est fortement associé à l'usage de drogues injectables et au système correctionnel, en particulier chez les populations autochtones. Les personnes à risque de contracter le VHC devraient faire l'objet d'un dépistage et les personnes infectées par le VHC devraient être accompagnées pour réduire les risques pour eux-mêmes et pour les autres. Le rôle du traitement, dans la prévention des infections au VHC, doit encore être évalué, particulièrement lorsque de nouveaux traitements plus efficaces et plus simples seront disponibles. 21

22 Le traitement de l'infection par le VIH chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC
Mark Hull, M.D., M. Sc. santé, FRCPC Division du SIDA Université de la Colombie-Britannique

23 Objectifs Examiner les effets du traitement antirétroviral (TARV) sur l'évolution naturelle du VHC Les avenues thérapeutiques en rapport avec le TARV chez les patients coinfectés : Le risque d'hépatotoxicité Amélioration de la fibrose hépatique Les interactions médicamenteuses avec le traitement contre le VHC

24 Introduction La coinfection avec le VIH affecte négativement l'évolution de l'infection par le VHC : Diminution des taux de guérison spontanée chez les personnes atteintes d'une infection préexistante par le VIH1 ~ 10 % guériront d'une infection aiguë Des charges virales supérieures de VHC, quel que soit le génotype Ont des conséquences sur la réponse au traitement par l'interféron pégylé et la ribavirine en combinaison Thomas et al. JAMA, 2000 Sherman et al. J Clin Microbiol, 1993

25 Introduction La coinfection avec le VIH affecte négativement l'évolution de l'infection par le VHC : Évolution plus rapide vers une cirrhose chez les personnes présentant une infection non traitée par le VIH Intervalle moyen estimé d'apparition de la cirrhose aussi court que 6,9 ans contre 23,2 ans1 Cela se traduit par un plus grand risque de complications Une méta-analyse de 8 études a démontré que la coinfection comportait un risque accru de 6,14 en présence d'une maladie hépatique décompensée2 Soto et al ont effectué une analyse transversale de 547 patients atteints du VHC (dont 116 infectés par le VIH) et ont comparé l'intervalle menant à l'apparition d'une cirrhose confirmée par une biopsie entre les patients atteints d'une coinfection par le VIH et ceux atteints d'une monoinfection par le VHC en se servant de la première transfusion de sang ou de la première utilisation de drogues injectables comme valeur de référence pour estimer la durée approximative de l'infection. Cette étude a été réalisée entre 1989 et 1994 et, par conséquent, a recruté des patients avant l'arrivée du TARV. Soto et al . J Hepatol, 1997 Graham et al. CID, 2001

26 Introduction Le traitement de l'infection par le VIH nécessite la prise en compte des éléments suivants : 1. Les effets du traitement antirétroviral (TARV) sur l'évolution de la maladie du VHC Un début précoce du TARV peut être nécessaire 2. L'optimisation du choix du TARV Le risque d'hépatotoxicité Les effets potentiels sur la progression de la fibrose Les interactions médicamenteuses avec les substances thérapeutiques utilisées contre le VHC

27 Les effets du TARV sur l'évolution de l'infection par le VHC
Le contrôle de la virémie du VIH peut mener à un ralentissement des taux de progression de la fibrose Les personnes coinfectées subissant une biopsie hépatique avec une charge virale du VIH (CVV) > 400 copies / ml présentaient des taux d'évolution plus rapides de la fibrose que ceux avec une CVV < 400 copies / ml 1 La durée de la suppression de la CVV découlant du TARV associée à une diminution de la fibrose hépatique2 Brau et al. ont mené une analyse rétrospective auprès de 656 patients infectés par le VHC (dont 274 aussi infectés par le VIH) et ont déterminé un taux de progression de la fibrose comme étant le résultat de la fibrose déterminé par biopsie / durée de l'infection par le VHC. Les taux de progression de la fibrose étaient les plus élevés chez les personnes séropositives au VIH présentant une CVV détectable (0,151 unités de fibrose d'Ishak / année), mais étaient aussi diminués de la même façon chez les personnes séropositives au VIH dont la charge virale est supprimée et chez les patients présentant une mono-infection par le VHC ( 0,122 et 0,128 unités de fibrose / année respectivement) . Brau et al. J Hepatol, 2006 Tural et al. J Viral Hepatitis, 2003

28 Le TARVc diminue la mortalité en présence d'une atteinte hépatique associée au VHC
Bonn cohort (1990 à 2002)1 285 patients présentant une coinfection par le VIH et le VHC 93 ont reçu un TARVc (HAART), 55 deux nucléosides (TARVc) et 137 aucun antirétroviral Taux de mortalité liée au foie par 100 années-personne TARVc : 0,45 Double thérapie : 0,69 Aucun traitement : 1,70 Qurishi et al. Lancet, 2003

29 Le TARVc diminue la mortalité associée à une maladie hépatique
Cohorte prospective de 472 patients infectés par le VIH 72 VHB+, 256 VHC+ 8343 mois--patients de suivi 41% de mortalité globale en raison des décès associés à une maladie hépatique Utilisation de 0 à 2 antirétroviraux vs le TARVc associée à la mortalité en raison d'une maladie hépatique (risque relatif de 2,9 , IC de 95 %, 1,3 à 6,7) Dans cette étude, 12 % de la cohorte est décédée en raison d'une maladie hépatique et les personnes présentant une triple infection VIH - VHB - VHC avait une proportion plus élevée de décès (28 % vs 13 % et 15 %) que les patients présentant une coinfection par le VHC et le VHB respectivement. Dans l'analyse de régression Cox, la consommation d'alcool et un taux de cellules CD4 initial < 200 ont également été associés à la mortalité en raison d'une maladie hépatique Analyse multivariée des facteurs associés à la mortalité en raison d'une maladie hépatique : l'effet protecteur du TARVc Bonacini et al. AIDS, 2004

30 Lignes directrices IAS-USA 2012 Lignes directrices DHHS US 2012
Lignes directrices de l'Association britannique de lutte contre le VIH 2012 Lignes directrices de la European AIDS Clinical Society de 2012 Coinfection par le VHC TARVc indépendamment du taux de cellules CD4 TARVc si CD4 < 500 cellules / ml > 500 – envisager si le traitement contre le VHC n'est pas faisable Niveau de preuve BIIa BII IC Le TARVc peut servir à diminuer la progression de la fibrose et la mortalité associée à une maladie hépatique Un début précoce du TARVc peut donc potentiellement réduire la morbidité du VHC chez certains patients. Ce concept a été intégré aux directives thérapeutiques relatives à la prescription du TARVc. Toutes les lignes directrices suggèrent le report du TARVc chez les personnes présentant un taux de CD4 > 500 cellules / microlitre si le traitement contre le VHC doit être débuté pour éviter tout risque d'interactions médicamenteuses Sources : Thompson M. et al. JAMA 2012; 308 : Les lignes directrices du DHHS du 27 mars 2012 sont disponible au Williams I, et al. HIV Medicine 2012;13 (suppl 2) : 1-85; Lignes directrices de l'EACS de novembre 2012 disponible au

31 L'incidence de la décompensation hépatique en dépit du TARVc
Coinfection par le VIH et le VHC Logarithmique de rang p < 0,001 Étude de cohorte rétrospective basée sur la cohorte VACS américaine. Dans l'ensemble, patients monoinfectés par le VHC et coinfectés par le VIH et le VHC recevant le TARVc ont été pris en compte. L'âge moyen était respectivement de 47 et 48 ans et 44,9 % des patients coinfectés présentaient un taux de CD4 au nadir < 200 cellules / microlitre. Ces données suggèrent que, malgré le TARVc, le risque de décompensation hépatique est toujours présent. Monoinfection par le VHC * En se basant sur l'analyse de régression des risques concurrents. Lo Re. IAS, Résumé WEAB0102

32 L'hépatotoxicité relative au traitement antirétroviral
L’initiation du TARVc est associée à une augmentation du risque d'hépatotoxicité chez les personnes coinfectées. L'incidence d'une hépatotoxicité de grade 3 ou 4 a été estimée entre 2 et 18 % dans les études observationnelles1 D'autres facteurs de risque comprennent la consommation d'alcool ou d'autres drogues, un âge plus avancé et, dans certaines études, le génotype 3 du VHC2 L'hépatotoxicité de grade 3 ou 4 est définie, respectivement, comme une augmentation de la valeur de l'ALT de 5 à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et > 10 x LSN Nunez. Hepatology, 2010 Nunez et al. JAIDS, 2002

33 Les mécanismes de toxicité hépatique
Figure tirée de Nunez. Hepatology ,2006

34 L'hépatotoxicité relative au traitement antirétroviral
La plupart des rapports d'hépatotoxicité proviennent du début de l'ère du TARVc (1996 à 2002) L'utilisation précoce des inhibiteurs de la protéase est associée au risque d'hépatotoxicité Notamment, une dose élevée de ritonavir1,2 Névirapine > éfavirenz 3,4 Sulkowski et al. ont évalué l'hépatotoxicité associée à un TARVc précoce dans une cohorte de 298 personnes, entre 1996 et Globalement, 52 % étaient coinfectés et 10,4 % ont développé une hépatotoxicité. Chez les patients coinfectés, l'incidence de l'hépatotoxicité avec l'utilisation de la PI était de 12,2 % mais, lors de l'analyse de régression, seule l'utilisation de doses élevées de ritonavir y demeurait associée. Ce groupe a également évalué l'hépatotoxicité associée aux INNTI chez les patients coinfectés. L'incidence de l'hépatotoxicité associée à la névirapine était de 18,1 cas / 100 personnes exposées (IC de 95 %, 4,9 à 46,5) chez les patients coinfectés comparativement à 6,1 cas (IC de 95 %, 1,0 à 21,8) chez les patients atteints d'une monoinfection par le VIH. L'incidence de l'hépatotoxicité associée à la névirapine était de 9,7 cas / 100 personnes exposées (IC de 95 %, 3,6 à 19,9) chez les patients coinfectés comparativement à 0 cas (IC de 95 %, 0 à 4,2) chez les patients atteints d'une monoinfection. Sulkowski et al. JAMA, 2000 Aceti et al. JAIDS, 2002 Sulkowski et al. Hepatologym, 2002 Martin-Carbonero et al. HIV Clin Trials, 2003

35 L'hépatotoxicité relative au traitement antirétroviral
Un traitement réussi contre le VHC associé à une diminution du risque d'hépatotoxicité subséquente du TARVc Cohorte de 132 personnes coinfectées 33 % ont atteint la RVS Plus faible incidence annuelle d'hépatotoxicité chez celles présentant une RVS (3,1 % contre 12,9 %). Labarga et al. JID, 2007

36 Les traitements antirétroviraux actuels chez les patients coinfectés
Les traitements actuels de première et de deuxième intention semblent bien tolérés par les patients coinfectés par le VHC Atazanavir et ritonavir1 Raltégravir2 Rilpivirine 3 Étravirine4 Darunavir et ritonavir 5 Analyses post-hoc des données à 48 semaines provenant de l'étude CASTLE (atazanavir), des données de 3 à 5 ans provenant de l'étude STARTMRK / BENCHMRK (raltégravir), des données d'efficacité à 48 semaines de l'étude ECHO / THRIVE(rilpivirine), des données à 48 semaines de l'étude DUET (étravirine) et des données à 48 semaines de l'étude POWER1,3 (darunavir) Absalon et al. J Int SIDA Soc, 2008 Rockstroh et al. ICAAC 2012, résumé 1297 Nelson M. et al. JAC, 2012 Clotet B. et al. JAC, 2010 Rachlis et al. HIV Clin Trials, 2007

37 Traitement TARVc et contre le VHC
DDI : augmentation du risque de toxicité mitochondriale augmentation du risque de décompensation hépatique en présence d'une cirrhose D4T : augmentation du risque de toxicité mitochondriale et d'acidose lactique lors du traitement de ribavirine AZT : augmentation du risque d'anémie Besoin d'une diminution concomitante de la dose de ribavirine Diminution de la RVS Alvarez et al. J Viral Hepatitis,2006 Fleischer et al. Clin infecter Dis, 2004 Bani-Sadr et al. J Infect Dis, 2008

38 Traitement TARVc et contre le VHC
Abacavir : ? interaction avec la ribavirine en présence d'une RVS plus faible du VHC Analyse rétrospective de l'essai clinique RIBAVIC : RR 4,92 (IC de 95 %, 1,50 à 16,06)1 pour une RVP plus faible Pas observé dans les analyses de la RVS dans une cohorte dont la posologie du traitement était basée sur le poids2 Bani-Sadr et al. JAIDS, 2007 Laufer et al. Antiviral therapy, 2008

39 Les interactions entre le TARVc et les IP du VHC
Télaprévir Bocéprévir Raltégravir Éfavirenz ↓ ASC de télaprévir Besoin d'une dose de 1125 mg q8h ↓ 20 % ASC du BOC / Cmin Atazanavir / r ↓ 20 % ASC du TPV ↑ 17 % ASC de l'ATV ↑ 35 % ASC de l'ATV Lopinavir / r ↓ 54% ASC du TPV ↓ 45% ASC du BOC ↓34 % ASC du LPV Darunavir / r ↓ 35% ASC du TPV ↓ 40% ASC du DRV ↓ 32% ASC du BOC ↓ 44% ASC du DRV Le raltégravir n'a aucune importante interaction médicamenteuse lorsque combiné avec le télaprévir (R. Van Heeswijk, et al. ICAAC Résumé A1-1738a) ou le bocéprévir (de Kanter C, et al. CROI Résumé 772). Télaprévir : d'importantes réductions de l'ASC lorsqu'il est utilisé avec l'éfavirenz, le lopinavir-ritonavir Van Heeswijk R, et al. CROI Résumé 119. Bocéprévir : d'importantes réductions de l'ASC lorsqu'il est utilisé avec l'éfavirenz et les IP Kasserra C. et al. CROI Résumé 118, Hulskotte E. et al. CROI Résumé 771LB ASC = Aire sous la courbe

40 De nouveaux facteurs à prendre en considération dans le choix du TARVc en présence d'une coinfection
Ralentissement potentiel de l'évolution de la fibrose en changeant le traitement par les IP pour du raltégravir Essai clinique en cours Identifiant sur le site ClinicalTrials.gov : NCT Le maraviroc peut moduler les voies de chimiokines associées à la fibrose Des études préliminaires sont en cours1,2 Macias et al. ont évalué 24 personnes coinfectées qui ont commencé un traitement comprenant le maraviroc et les changements dans les taux de facteurs de croissance transformants β1 (TGF-bêta1), de métalloprotéinases matricielles 2 (MMP-2) et d'inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases matricielles 1 (TIMP-1) ont été mesurés dans les échantillons sérique au départ et à 6 mois après avoir débuté le MVC. Aucun changement significatif n'a été noté - avec pour conclusion que l'absence de changement significatif serait inhabituel chez les personnes coinfectées, ce qui laisserait croire à un effet du maraviroc. Nasta et al. ont évalué les changements dans les mesures de rigidité hépatique chez les personnes pour lesquelles le maraviroc était ajouté à un schéma posologique stable composé de l'atazanavir, du ritonavir et du truvada par rapport au groupe témoin. 24 personnes ont été évaluées à la 24e semaine chez qui les mesures de rigidité hépatique se sont avérées plus bas que ceux prenant du maraviroc. Macias et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2012 Nasta et al. IAS, Résumé WEAB0105

41 Conclusions Une infection par le VIH non traitée est associée à une évolution rapide de la fibrose hépatique et du risque de cirrhose. Débuter le TARVc peut permettre de ralentir la progression de la maladie hépatique Mais une augmentation du risque de maladie hépatique demeure supérieur à celui des patients atteints d'une monoinfection Les lignes directrices actuelles soutiennent le début précoce du TARVc chez les patients atteints d'une coinfection par le VHC et le VIH Chez ceux dont le taux de CD4 > 500, une grande considération devrait être accordée au traitement du VHC avant de débuter le TARVc

42 Conclusions L'utilisation du TARVc peut augmenter le risque d'hépatotoxicité Un traitement réussi contre le VHC réduit ce risque Le choix du schéma posologique TARVc devrait tenir compte des futurs traitements contre le VHC et du risque d'interactions médicamenteuses

43 Prise en charge des patients coinfectés par le VHC
Marie-Louise Vachon, M.D., M. Sc. Division des maladies infectieuses Centre hospitalier universitaire de Québec

44 Prise en charge des patients coinfectés par le VHC et le VIH
Prévention et counseling Analyses de base en laboratoire Tous les patients devrait être considérés pour recevoir un traitement contre le VHC Recommandations concernant le traitement de l'infection par le VHC de génotype 1 Surveillance pendant le traitement Traitement des effets secondaires Problèmes associés à la résistance au médicament

45 Prévention et counseling : Ce que les patients devraient savoir
Évitez de boire de l'alcool Maintenir une alimentation et un poids sains Utiliser des précautions pour empêcher la transmission du VHC (et du VIH) à d'autres personnes et la réinfection Faites-vous vacciner contre le virus de l'hépatite A (VHA) et le virus de l'hépatite B (VHB) si vous êtes à risque de le contracter Fournissez à votre médecin la liste complète des médicaments, des vitamines, des suppléments et des produits à base de plantes que vous prenez actuellement

46 Analyses de base en laboratoire
Tests virologiques pour confirmer et déterminer le type d'infection au VHC Anti-VHC Charge virale du VHC Génotype du VHC Analyses sanguines de base FSC et différentiel Numération des CD4 / CD8 Enzymes et tests de fonction hépatiques (ALT, AST, ALP, GGT, bilirubine directe et totale, albumine, INR) Glucose et insuline, créatinine AFP Imagerie du foie Échographie abdominale Évaluation de la fibrose hépatique FibroScan Panneau de biomarqueurs Biopsie hépatique Autre Évaluer l'immunité contre le VHB et le VHA Tests pour exclure d'autres maladies hépatiques Tests pour diagnostiquer les manifestations extrahépatiques du VHC IL28B Les analyses complètes de base en laboratoire comprennent : Confirmation de l'hépatite C (chronique) avec une charge virale positive du VHC. Un dosage qualitatif peut être utilisé pour confirmer une infection au VHC. Toutefois, un dosage quantitatif doit être utilisé le premier jour du traitement contre l'hépatite C. Le génotypage du VHC va déterminer le choix de traitement contre le VHC et aidera à prédire les taux de réponse. Le bocéprévir et le télaprévir sont approuvés pour le traitement contre le VHC de génotype 1 seulement. Le VHC de génotype 1b comporte des taux supérieurs de RVS avec les IP du VHC que le VHC de génotype 1a. Les analyses sanguines de base comprennent une FSC avec le différentiel. Une faible numération plaquettaire suggère une hypertension portale (généralement cirrhotique). La numération absolue et relative des CD4 fait partie de l'évaluation de base des patients coinfectés par le VIH et le VHC. Il n'y a pas de seuil sous lequel le traitement contre le VHC n'est pas recommandé. Pendant le traitement contre le VHC, le nombre absolu de CD4 diminue tandis que le nombre relatif de CD4 est habituellement stable ou augmente légèrement. L'anémie doit être caractérisée (et, si possible, traitée) avant de débuter le traitement contre le VHC (ex. : anémie ferriprive, anémie associée à une déficience en B12 ou en acide folique et anémie associée aux analogues nucléosidiques du VIH, surtout la zidovudine. Les enzymes hépatiques peuvent être normales ou élevées chez les patients coinfectés par le VHC et le VIH et ne sont pas utilisées pour prendre des décisions thérapeutiques. Le ratio AST / ALT ratio est généralement inférieure à 1,0. Un ratio supérieur à 1,0 suggère un abus d'alcool et / ou une cirrhose. Avec le glucose et l'insuline à jeun, l'HOMA-IR peut être calculé pour évaluer la résistance à l'insuline qui a été associée à de plus faibles taux de RVS avec le traitement en combinaison PEG-IFN / RBV. Son impact sur les taux de RVS avec l'utilisation des IP du VHC chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC n'a pas été évalué, mais il ne jouait pas de rôle chez les patients monoinfectés par le VHC. Une imagerie du foie est habituellement obtenue à l'aide d'une échographie abdominale. Une IRM ou une tomodensitométrie du foie caractérise mieux la morphologie du foie, permet d'évaluer les signes d'hypertension portale et de détecter un CHC. L'évaluation de la fibrose hépatique fait partie de l'évaluation initiale. Chez les patients infectés par le VIH, la détermination du stade de la fibrose à l'aide d'une biopsie du foie n'est pas obligatoire pour guider les décisions en matière de traitement, et ce, pour tous les génotypes du VHC, et ne devrait pas être un obstacle au traitement du VHC. Le dépistage du VHB fait partie de l'évaluation initiale pour chaque patient infecté par le VIH. La positivité au HBsAg a des répercussions sur la prise en charge du VIH et du VHC. Les patients sensibles devraient se voir offrir la vaccination contre le VHB et VHA. D'autres tests peuvent être prescrits au cas par cas, comme c'est le cas chez les patients monoinfectés par le VHC patients. La possibilité d'une cryoglobulinémie mixte essentielle et d'une porphyrie cutanée tardive doit être exclue chez les patients présentant des lésions suggestives sur la peau. L'analyse IL28B peut aider à prendre des décisions en matière de traitement. Un génotype CC à SNP rs du gène IL28B est associé à des taux élevés de RVS avec la combinaison PEG-IFN et RBV. Si l'utilisation d'un IP du VHC n'est pas souhaitable (ex. :interactions médicamenteuses), la double thérapie peut être envisagée chez ces patients.

47 Le FibroScan® et les biomarqueurs sériques dans l'évaluation de la fibrose
FibroScan® (élastographie transitoire) Approuvé par Santé Canada Non-effractif Rapide Peut être effectué lors de la première visite du patient Haute sensibilité pour exclure la cirrhose Validé auprès des patients coinfectés par le VIH et le VHC Biomarqueurs sériques APRI FIB-4 Indice de Forns autres Les données disponibles suggèrent que le FibroScan® est un outil utile pour guider les décisions en matière de traitement chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC. Dans une étude auprès de 100 patients coinfectés, 3 valeurs limites ont été choisies pour déterminer F ≤ 1 (< 7 kPa), F ≥ 3 (≥ 11 kPa) et F4 (≥ 14 kPa) en se basant sur basé sur les courbes de fonction d'efficacité du receveur (FER). Avec ces valeurs limites, la valeur prédictive négative et la valeur prédictive positive était respectivement de 81,1 % et de 70,2 % pour le diagnostic de F ≤ 1, 96,3 % et 60 % pour le diagnostic de F ≥ 3 et 100 % et 57,1 % pour le diagnostic de F4. (Sanchez-Conde M. et al. J Viral Hepat. 2010) Ainsi, le FibroScan a permis d'exclure correctement la cirrhose chez tous les patients. Le FibroScan et les biomarqueurs sériques présentent un rendement inférieur dans les stades intermédiaires de fibrose hépatique. Dans la plupart des études, les biomarqueurs sériques présentent une sensibilité faible pour détecter la fibrose et la cirrhose comparativement à la biopsie hépatique. Ils sont mieux utilisés en combinaison avec d'autres tests de fibrose hépatique. Les indices APRI, FIB4 et Forns représentent le groupe le plus largement étudié chez les patients coinfectés. Une biopsie hépatique est utile lorsqu'il y a des résultats divergents ou indéterminés avec les techniques non effractives et pour diagnostiquer les autres causes de maladies hépatiques.

48 Tous les patients atteints d'une coinfection par le VHC et le VIH devraient pouvoir être évalués en vue d’un traitement contre le VHC L'IP du VHC, en combinaison avec le PEG-IFN et la RBV, a été approuvé pour le traitement de la monoinfection par le VHC de génotype 1 L’innocuité et l’efficacité, chez les patients infectés par le VIH, sont en grande partie non démontrées et une approbation réglementaire est en cours, mais les données préliminaires sont encourageantes La décision d'utiliser ou de mettre en suspend les IP du VHC chez les personnes coinfectées par le VHC et le VIH dépend de multiples considérations Les contre-indications au traitement combiné PEG-IFN et RBV s'appliquent avec l'utilisation des IP du VHC

49 Considérations préalables à la décision d'utiliser ou de mettre en suspend le traitement contre le VHC L'éradication du VHC est associée à une diminution de la morbidité et de la mortalité La fibrose hépatique évolue plus rapidement chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC La priorité est donnée aux patients ayant une fibrose avancée ou une cirrhose Des taux de succès plus élevés sont obtenus chez les patients ayant des prédicteurs positifs de RVS Envisager le traitement chez les patients présentant un génotype CC du gène IL28B, une faible charge virale (< UI / ml), naïfs ou anciens rechuteurs, même en l'absence ou en présence d'un faible stade de fibrose Motivation du patient Maintenant peut-être le bon moment pour recevoir un traitement selon certains patients (ex. : une jeune femme avec légère fibrose qui souhaite devenir enceinte dans l'avenir) Un VIH bien contrôlé est souhaitable avant de débuter le traitement contre le VHC Les patients chez qui le VIH est bien contrôlé répondent mieux au traitement contre le VHC et un nombre supérieur de CD4 favorise la prise en charge pendant le traitement du VHC. Chez les patients ayant un faible taux de CD4 (< 200 cellules / mm3), si possible, l'ART devrait être débutée et le traitement contre le VHC retardé jusqu'à ce que la charge virale du VIH soit indétectable et le nombre de CD4 ait augmenté Les interactions médicamenteuses entre les IP du VHC et le TARV devraient être évaluées : dans l'ensemble, peu de données sont disponibles La transplantation hépatique n'est pas largement disponible et pas très efficace chez les personnes coinfectées par le VIH Il y a un mauvais profil d'effets secondaires associés aux IP du VHC et les nouveaux médicaments anti-VHC sont en cours de développement. Chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC, il y a tout lieu de traiter le VHC de tous les génotypes, y compris ceux avec une cirrhose compensée (classe A de Child's). Les patients qui sont prêts à débuter le traitement et qui n'ont pas de contre-indications à la combinaison PEG-IFN et RBV devraient être encouragés à suivre un traitement. La RVS réduit la morbidité et la mortalité hépatiques chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC. L'indication pour le traitement du VHC est claire chez les personnes présentant un stade 2 à 4 et plus à l'échelle de fibrose METAVIR. Lorsque la fibrose est de stade 0 ou 1 et la décision est prise de ne pas subir un traitement, un suivi régulier des patients tous les 3 à 6 mois et répéter l'évaluation de la fibrose est recommandé tous les 3 ans.

50 Les options de traitement du VHC de génotype 1 chez les patients coinfectés par le VIH : Lignes directrices du DHHS Recommandations sur l'utilisation du bocéprévir ou du télaprévir chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC de génotype 1 Groupe de patients Recommandation* Patients qui ne prennent pas de TAR Utilisez soit le bocéprévir ou le télaprévir Patients recevant le RAL + 2 INTI Patients recevant l'ATV/r + 2 INTI Utilisez le télaprévir à la dose standard. Ne pas utiliser le bocéprévir. Patients recevant l'EFV + 2 INTI Utilisez le télaprévir à une dose augmentée de 1125 mg toutes les 7 à 9 heures. Au moment où cette présentation est écrite, le télaprévir et le bocéprévir, les inhibiteurs de la protéase du VHC, récemment approuvés, n'ont pas encore été approuvés par Santé Canada pour une utilisation chez les patients atteints d'une coinfection par le VHC et le VIH. Toutefois, les données disponibles démontrent l'innocuité et une amélioration des taux de RVS avec l'ajout d'un IP du VHC et, par conséquent, le US Department of Health and Human Services (DHHS) a mis à jour ses directives pour recommander l'utilisation des IP en présence d'une coinfection par le VHC et le VIH. Nous sommes d'accord avec ces lignes directrices avec quelques précisions supplémentaires : 1- Bien que la coinfection par le VHC soit une indication pour débuter un traitement contre le VIH, les patients ayant une numération élevée de cellules CD4 (> 500 cellules / mm3) qui ne prennent pas d'ART peuvent débuter un traitement contre le VHC par le PEG-IFN et la RBV et l'un ou l'autre des IP du VHC, soit le bocéprévir ou le télaprévir. 2- Les patients recevant 2 INTI et le raltégravir (RAL) peuvent débuter le traitement combiné PEG-IFN et RBV et l'un ou l'autre des IP du VHC, soit le bocéprévir ou le télaprévir. Les 2 INTI, le ténofovir DF et l'emtricitabine, ont été le plus étudiés. Voir le chapitre sur les interactions médicamenteuses. 3- L'utilisation du bocéprévir n'est pas recommandée chez les patients recevant la combinaison atazanavir et ritonavir en raison des importantes réductions des taux d'atazanavir et de ritonavir et de la possibilité d'une recrudescence de l'activité virale du VIH. Toutefois, les taux de bocéprévir demeurent inchangés avec cette combinaison; par conséquent, son utilisation pourrait être envisagée au cas par cas. *Ces recommandations peuvent être modifiées lorsque de nouvelles interactions médicamenteuses et de nouvelles informations provenant des essais cliniques seront disponibles. Lignes directrices du DHHS, 2012.

51 Charge virale du VHC indétectable
Algorithme de traitement proposé : le télaprévir chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC Jusqu'à ce que davantage de données soient disponibles, un traitement d'une durée de 48 semaines est recommandé pour tous les patients infectés par le VIH, en appliquant la règle de futilité à la 4e, la 12e et la 24e semaine, sans TGR. Charge virale du VHC indétectable Fin de traitement Télaprévir + PEG-IFN / RBV PEG-IFN / RBV PEG-IFN / RBV C'est l'algorithme de traitement proposé en utilisant le télaprévir chez tous les patients (naïfs et ayant eu des échecs au traitement dans le passé) en présence d'une coinfection par le VHC et le VIH jusqu'à ce que davantage de données soient disponibles. Les données concernant l'efficacité de télaprévir chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC, au moment de la rédaction de ces lignes proviennent d'un essai clinique de phase 2b qui a porté sur l'utilisation du télaprévir en combinaison avec le PEG-IFN / RBV, au cours des 12 premières semaines, suivie par le PEG-IFN et la RBV pour 36 semaines supplémentaires, donc une durée totale du traitement de 48 semaines chez tous les patients naïfs à cette médication. L'approche de TGR n'était pas utilisée dans cet essai même si elle esten cours d'évaluation dans un autre essai clinique. Des données sont également attendues chez les patients coinfectés ayant déjà reçu un traitement dans le passé. La durée du traitement par le télaprévir est de 12 semaines, en combinaison avec le PEG-IFN et le RBV. La charge virale du VHC est quantifiée au départ et à la 4e, la 8e et la 12e semaine. Une règle de futilité est satisfaite si la charge virale du VHC est > 1000 UI / ml à la 4e, 8e ou 12e semaine. La charge virale du VHC est mesurée (analyse qualitative ou quantitative) à la 24e semaine. Une règle de futilité est satisfaite si la charge virale du VHC est détectable (tout niveau de charge virale du VHC). La charge virale du VHC est mesurée à la 48e semaine et au 1er, 3e et 6e mois après le traitement pour évaluer la RVS. Est-ce nécessaire puisqu'on traite tous les cirrhotiques de la même façon? Semaine 4* 8* 12* 24e semaine* 48e semaine PEG-IFN : PEG-interféron; RBV : ribavirine; TGR : traitement guidé par la réponse * Cesser le traitement à ces moments spécifiques en raison de la futilité chez les patients présentant une charge virale de VHC > 1000 UI / ml à la 4e ou la 12e semaine ou une charge virale du VHC détectable à la 24e semaine.

52 Algorithme de traitement proposé : le bocéprévir chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC
Comme sur la diapo précédente Jusqu'à ce que plus de données soient disponibles, un traitement d'une durée de 48 semaines est recommandé pour tous les patients infectés par le VIH, en appliquant la règle de futilité à la 12e et à la 24e semaine, sans TGR. Ajouter le bocéprévir à la fin de la 4e semaine Charge virale du VHC indétectable Fin de traitement PEG-IFN RBV Bocéprévir + PEG-IFN / RBV PEG-IFN / RBV C'est l'algorithme de traitement proposé en utilisant le bocéprévir chez tous les patients (naïfs et ayant eu des échecs au traitement dans le passé) en présence d'une coinfection par le VHC et le VIH jusqu'à ce que davantage de données soient disponibles. Les données concernant l'efficacité du bocéprévir chez les patients coinfectés, au moment de la rédaction de ces lignes, proviennent d'un essai clinique de phase 2b qui a porté sur l'utilisation d'un traitement de base par le PEG-IFN et le RBV pendant 4 semaines suivi du bocéprévir en combinaison avec le PEG-IFN / RBV, au cours des 44 semaines suivantes, donc un traitement d'une durée de 48 semaines chez tous les patients naïfs à cette médication. L'approche de TGR n'était pas utilisée dans cet essai même si elle esten cours d'évaluation dans un autre essai clinique. Des données sont également attendues chez les patients coinfectés ayant déjà reçu un traitement dans le passé. Le bocéprévir est toujours donné suite à un prétraitement de 4 semaines par le PEG-IFN et la RBV. La durée du traitement par le bocéprévir est de 44 semaines, en combinaison avec le PEG-IFN et la RBV. La charge virale du VHC est quantifiée au départ et à la 12e semaine. Une règle de futilité est satisfaite si la charge virale du VHC est ≥ 100 UI / ml à la 12e semaine. (Dans l'essai clinique de phase 2b qui a porté sur l'utilisation du bocéprévir en combinaison avecle PEG-IFN et la RBV, la règle de futilité à la 12e semaine était de moins de 2 diminution de log-10 dans la charge virale du VHC) La charge virale du VHC est mesurée (analyse qualitative ou quantitative) à la 24e semaine. Une règle de futilité est satisfaite si la charge virale du VHC est détectable (tout niveau de charge virale du VHC). La charge virale du VHC est mesurée à la 48e semaine et au 1er, 3e et 6e mois après le traitement pour évaluer la RVS. On recommande de mesurer la charge virale du VHC à la 8e, la 12e et la 24e semaine, ainsi qu’à la fin du traitement, pendant la période de suivi et à tout autre moment où la détermination de la charge virale du VHC est cliniquement indiquée. Comme sur la diapo précédente Semaine 4 8 12* 24e semaine* 48e semaine PEG-IFN : PEG-interféron; RBV : ribavirine; TGR : traitement guidé par la réponse * Cesser le traitement à ces moments spécifiques en raison de la futilité chez les patients présentant une charge virale de VHC > 100 UI / ml à la 12e semaine ou une charge virale du VHC détectable à la 24e semaine.

53 Surveillance pendant le traitement contre le VHC
Quoi surveiller Quand surveiller Charge virale du VHC, quantitative Charge virale du VHC, qualitative Autres analyses de laboratoire FSC avec différentiel, enzymes et fonction hépatique, biochimie, TSH, numération des cellules CD4 et charge virale du VIH, et AFP si cirrhotique Le télaprévir : Au départ et à la 4e, la 8e et la 12e semaine Le bocéprévir : Au départ et à la 12e semaine Le télaprévir : À la 24e et à la 48e semaine Le bocéprévir : À la 24e et à la 48e semaine FSC chaque semaine pour les 4 premières semaines de prise d'IP, toutes les deux semaines jusqu'à la 12e semaine et tous les mois par la suite. Utilisez votre jugement clinique. Enzymes et fonction hépatiques, numération des CD4, biochimie et TSH mensuellement. Charge virale du VIH toutes les 4 à 12 semaines, AFP tous les 6 mois si cirrhotique. La surveillances des analyses de laboratoire, pendant le traitement contre le VHC, peut être difficile avec l'utilisation des IP du VHC. Comme les règles de futilité portent sur des seuils de charge virale spécifiques pour lesquels le traitement doit être interrompu, il est important d'obtenir une charge virale quantitative du VHC à ces moments spécifiques. Après la 12e semaine, des analyses qualitatives ou quantitatives peuvent être utilisées. L'évaluation de la charge virale du VHC peut être effectuée à d'autres moments, pendant le traitement, selon le jugement clinique du médecin, si une recrudescence de l'activité virale est soupçonnée. L'un des effets indésirables les plus fréquents attendu par la triple thérapie contre le VHC est l'anémie. L'anémie peut se développer rapidement et être grave, en particulier chez les patients atteints de cirrhose. Par conséquent, une FSC hebdomadaire (ou toutes les deux semaines, selon votre jugement) est recommandée pour les 4 premières semaines de traitement par les IP. La numération des cellules CD4 et la charge virale du VIH doivent être contrôlées régulièrement pendant le traitement. Une recrudescence de l'activité viral du VIH a été signalée lors de l'utilisation du bocéprévir. Les patients atteints de cirrhose devraient continuer le dépistage du CHC pendant le traitement contre le VHC. Donc, l'AFP et une échographie abdominale tous les 6 mois devrait être incluses dans les analyses effectuées pendant traitement contre le VHC.

54 Les analyses pendant le traitement du VHC avec le télaprévir chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC Sem.Test 1-3 4 6 8 10 12 16 20 24 28-44 48 ARN quant VHC X ARN qual VHC FSC CD4+ 36 ARN VIH Foie + bio TSH AFP

55 Les analyses pendant le traitement du VHC par le bocéprévir chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC Sem. Test 2 4 5-7 8 10 12 16 20 24 28-44 48 ARN quant VHC X ARN qual VHC FSC CD4+ 36 ARN VIH Foie + bio TSH AFP

56 Traitement des effets secondaires
Les événements indésirables les plus fréquents signalés lors des essais cliniques sont : Le télaprévir : Rash, prurit, anémie et inconfort anorectal Le bocéprévir : Anémie et dysgueusie Même prise en charge des effets secondaires chez les personnes coinfectées que celles monoinfectées par le VHC L'anémie peut être grave et progresser rapidement La réduction des doses de ribavirine en présence d'une monoinfection par le VHC n'a pas d'impact sur les taux de RVS Parmi les patients monoinfectés par le VHC recevant des IP du VHC en combinaison avec le PEG-IFN et la RBV, la réduction de la dose de ribavirine pour traiter l'anémie s'est avérée sécuritaire et ne réduit pas les taux de RVS. Cela avait été démontré dans un essai prospectif utilisant le bocéprévir en combinaison avec le PEG-IFN et la RBV et, dans une analyse rétrospective, chez des patients utilisant le télaprévir. Nous ne savons pas actuellement si la réduction de la dose de ribavirine chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC a des répercussions sur les taux de RVS avec l'utilisation des IP du VHC.

57 Les inhibiteurs de la protéase et la résistance du VHC
Une charge virale plus élevée du VHC chez des patients coinfectés par le VIH et le VHC suggère un plus grand risque de développer une résistance L'adhésion des patients à un horaire tous les 7 à 9 heures de bocéprévir et de télaprévir Le strict respect des règles de futilité Le bocéprévir et le télaprévir ont le même profil de résistance. Les patients qui ne répondent pas au traitement par les IP du VHC ne devraient pas être de nouveau traités avec le même ou un autre inhibiteur de protéase Les patients n'ont pas tous besoin d'être traités immédiatement : le traitement peut être reporté chez ceux qui n'ont pas de fibrose, ceux qui ont une fibrose légère ou les patients qui ne sont pas motivés D'autres classes de médicaments anti-VHC qui agiront contre les échecs de traitement par les IP sont en cours d'évaluation dans des essais cliniques. Une charge virale plus élevée du VHC chez des patients coinfectés par le VIH et le VHC suggère un plus grand risque de développer une résistance au VHC Les données préliminaires tirées de deux études de phase IIb sur le télaprévir et le bocéprévir ne présentent pas de taux d’échappement virologique du VHC plus élevés. Dans l'étude sur le télaprévir, 3 patients recevant du télaprévir ont présenté des échappements virologiques du VHC : Deux (2) patients sur l'éfavirenz et 1 patient sur l'atazanavir. Dans l'essai sur le bocéprévir, des échappements virologiques du VIH ont été observés chez 3 patients sur 64 patients du groupe BOC et 4 patients sur 34 du groupe témoin et dans aucun des patients recevant du télaprévir.

58 Résumé : Prise en charge des patients coinfectés par le VHC
Des analyses sanguines, une imagerie et une évaluation de la fibrose sont importantes pour caractériser l'infection par le VHC et prévoir le traitement contre le VHC La combinaison PEG-IFN et RBV présente une faible efficacité, mais la RVS améliore les résultats de façon significative Les inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C en combinaison avec le PEG-IFN et la RBV augmentent la RVS Essais de phase II et III en cours Interactions médicamenteuses significatives avec les ART

59 Traitement anti-VHC : Les antiviraux à action directe chez les personnes coinfectées
Curtis Cooper, M. D., FRCPC Faculté de médecine, Division des maladies infectieuses Université d'Ottawa

60 Les études clés sur le PEG-interféron et la ribavirine en présence d'une coinfection par le VIH et le VHC APRICOT (Dietrich et al) 95 centres, 19 pays (Canada, 33 patients) Recherche universitaire RIBAVIC (Perrone et al) ANRS (groupe d'étude national français) Recherche communautaire ACTG 5071 (Chung et al) Groupe coopératif américain 21 sites communautaires américains Les trois premières études importantes sur le PEG-interféron et la ribavirine en présence d'une coinfection Il est important de noter les faibles doses de RBV utilisées

61 Interféron alfa-2a + ribavirine 800 mg / jour
APRICOT (Dietrich) Interféron alfa-2a + ribavirine 800 mg / jour 3 MIU 3x / sem. (48 semaines) N = 285 Dépistage PEG-IFN alfa-2a + placébo 180 g 1x / sem. (48 semaines) N = 286 PEG-IFN alfa-2a + ribavirine 800 mg / jour N = 289 Notes de conférence Après le dépistage, les patients ont été distribués de façon aléatoire dans l'une des trois branches de l'étude1 : Le groupe témoin a reçu de l'interféron alfa-2b (3MU) en doses fixes, tandis que la posologie de la ribavirine a été ajustée en fonction du poids corporel (1000 à 1200 mg). Dans la branche PEG-interféron à 1,5 µg / kg / ribavirine, la posologie du PEG-interféron alfa-2b a été ajustée en fonction du poids corporel, mais la ribavirine était administrée en doses fixes (800 mg). Dans la branche à plus faible dose (PEG-interféron 1,5 + 0,5 µg / kg), la posologie du PEG-interféron alfa-2b et de la ribavirine a été ajustée en fonction du poids corporel du patient. La raison qui justifie le choix des doses de PEG-interféron, dans la branche à plus faible dose (1,5 µg / kg pendant 4 semaines + 0,5 µg / kg pendant 44 semaines) était que : (1) les plus haut taux de clairance d'ARN du VHC, à la 4e semaines, étaient obtenus dans l'étude par le PEG-interféron à 1,5 µg / kg en monothérapie (Institut de recherche Schering-Plough, données sur fichier) et (2) il était attendu que la dose de 0,5 µg / kg ait une action équivalente ou meilleure que l'interféron en monothérapie. Les doses standards de ribavirine ont été utilisées dans cette branche de traitement. La raison qui justifie l'étude du PEG-interféron alfa-2b à 1,5 µg / kg en combinaison avec la ribavirine à 800 mg / jour, dans la branche avec la dose la plus élevée, était que : (1) la dose de 1,5 µg / kg a fourni la plus forte RVFT, dans l'étude sur le PEG-interféron alfa-2b en monothérapie2, en particulier pour le génotype de type 1, et (2) on craignait que les doses standards de ribavirine puissent accentuer l'anémie lorsqu'elle est combinée avec le PEG-interféron à 1,5 µg / kg. Après la fin du traitement (48 semaines), il y avait une période de suivi de 24 semaines. Des biopsies hépatiques ont été réalisées au départ et après les 24 semaines de suivi. Références 1. Manns M.P., McHutchison J.G., Gordon S. et al. Le PEG-interféron alfa-2b et la ribavirine comparativement à l'interféron alfa-2b et la ribavirine pour le traitement de l'hépatite chronique C : 24-week treatment analysis of a multicenter, multinational phase III randomized controlled trial [Résumé 552]. Hepatology. 2000; 32 : 297A. 2. Trepo C., Lindsay K., Niederau C. et al. Pegylated interferon alfa-2b (PEG-INTRON) monotherapy is superior to interferon alfa-2b (INTRON A) for the treatment of chronic hepatitis C [Résumé GS2/08]. J Hepatol. 2000; 32 (suppl. 2) : 29 180 g 1x / sem. (48 semaines) N = 511 Critère de résultat 24 semaines 48 semaines Suivi Critère Principal : perte de la charge virale plasmatique du VHC, 24 semaines après le traitement. 9

62 Réponse virologique* - Fin de traitement vs fin de suivi (génotype 1)
RVS % de réponse Sont illustrés ici les réponses virologique pour les patients G1 à la fin du traitement et à la fin du suivi. La RVS était de 29 % pour les patients G1, le taux le plus élevé jamais observé en présence d'une coinfection. Les taux de rechute, dans cet essai, étaient bas. *Définie comme une charge virale du VHC < 50 UI / ml

63 Réponse virologique* - Fin de traitement vs fin de suivi (génotypes 2 et 3)
RVS % de réponse Les taux de rechute étaient encore plus bas chez les patients G2 et G3. Après 48 semaines de traitement par le PEG-IFN et la ribavirine, la RVS était de 62 % chez les patients G2 et G3. *Définie comme une charge virale du VHC < 50 UI / ml

64 Abandon du traitement % de patients
Je vais maintenant vous présenter les résultats obtenus en matière d'innocuité des médicaments. Globalement, les abandons de traitement, dans l'étude APRICOT, étaient beaucoup plus bas que prévu en présence d'une coinfection. Les abandons en raison de résultats de laboratoire anormaux étaient de 0 à 5 %. Les abandons en raison d'événements indésirables étaient de 12 à 14 %. Il est à noter que le taux élevé d'abandons (24 %) pour des raison autres que l'innocuité du médicament, dans la branche classique, était principalement dus à l'absence de réponse au traitement.

65 RVS selon l'intention de traiter chez les patients de génotype 1
RIBAVIC : RVS selon l'intention de traiter chez les patients de génotype 1

66 RIBAVIC : Innocuité Interruption du traitement : IFN + RBV PEG + RBV
ÉIG : Comme avec l'étude APRICOT, le taux d'interruption était élevé et le profil EIG difficile. Des résultats semblables décevants en terme d'efficacité dans l'étude ACTG IFN + RBV PEG + RBV EIG 31 % (n = 64) 31 % (n = 63)

67 Résultats améliorés avec la posologie plus élevée de ribavirine
PEG-interféron α-2b vs interféron α-2b + ribavirine 800 à 1200 mg / j VHC de génotype 1 ou VHC de génotype 2 ou 3 Fin du traitement : p = 0,033 RVS : p = 0,007 Fin du traitement : p = 0,914 RVS : p = 0,730 Laguno et al. AIDS, 2004

68 ARN polymérase ARN dépendante
Les résultats peuvent-ils être améliorés par l'ajout d'inhibiteurs de protéases et d'autres antiviraux à action directe? capside enveloppe protéine Protéase / hélicase ARN polymérase ARN dépendante c22 33c c-100 5’ 3’ noyau E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS5a / NS5b Région hypervariable 7 7 7

69 Bocéprévir et télaprévir
Des inhibiteurs des protéases du VHC approuvés et remboursés pour le traitement de la monoinfection par le VHC de génotype 1, suite à une amélioration substantielle de la RVS chez les sujets naïfs au traitement, ceux ayant fait une rechute, les répondeurs partiels et les répondeurs nuls. Utilisé en combinaison avec le PEG-interféron alfa-2 et la ribavirine Les principales études de phase III sur la monoinfection par le VHC Bocéprévir SPRINT-2 : patients naïfs GT1 RESPOND-2 : les patients GT1 qui ne répondent pas au traitement Télaprévir ADVANCE : patients naïfs GT1 ILLUMINATE : traitement adapté à la réponse chez les patients naïfs GT1 Il y a actuellement deux inhibiteurs des protéases du VHC approuvés et remboursés au Canada Seulement approuvés pour un usage chez les patients de génotype 1

70 Bocéprévir + PEG2b + ribavirine
Le bocéprévir et la combinaison PEG-interféron et ribavirine pour le traitement des patients coinfectés par le VHC et le VIH Semaines PEG2b + RBV 4e semaine Placébo + PEG2b + RBV 44e semaine Suivi RVS - 24e sem. Branche 1 PEG2b + RBV 4e semaine Bocéprévir + PEG2b + ribavirine 44e semaine Suivi RVS - 24e sem. Branche 2 Les règles de futilité Étude à deux branches, à double-insu, du bocéprévir, en essai ouvert avec le PEG2b / RBV Répartition aléatoire 2 : 1 (groupe expérimental : groupe témoin) Posologie de bocéprévir : 800 mg TID Période préparatoire de 4 semaines avec le PEG2b / RBV pour tous les patients PEG2b 1,5 µg / kg chaque semaine; RBV 600 à 1400 mg / jour divisée BID Parmi les patients du groupe témoin avec une charge virale de VHC ≥ SIQ à la 24e semaine, un traitement par le PEG2b / RBV + BOC en essai ouvert a été proposé par l'entremise d'une branche transversale CROI, 2012 résumé no Q-175

71 Données démographiques et caractéristiques de base
PR (N = 34) B / PR (N = 64) Âge (en années), moyenne (écart-type) 45 (9.8) 43 (8.3) Homme, n (%) 22 (65) 46 (72) Race, n ( %) Blancs Non-blancs 28 (82) 6 (18) 52 (81) 12 (19) Indice de masse corporelle, moyenne (écart-type) 26 (4) 25 (4) Cirrhose, n (%) 1 (3) 4 (6) Sous-type de génotype du VHC, n (%)* 1a 1b 10 (29) 42 (66) 15 (23) Charge virale du VHC > UI / ml, n (%) 30 (88) 56 (88) Charge virale du VIH < 50 copies / ml, n (%) 33 (97) 62 (97) Taux de CD4 (cellules / mm 3 ), médiane (étendue) 586 ( ) 577 ( ) *Le sous-type n'a pas été précisé chez 9 patients de génotype 1 CROI, 2012 résumé no Q-175

72 Réponse virologique au fil du temps
% de charge virale du VHC indétectable Sem 4 Sem 8 Sem Sem RFT RVS RVS24 Mise à jour de Sulkowski. Lancet ID Jul;13(7):

73 Les effets indésirables les plus courants comportant une différence ≥ 10 % entre les groupes
PR (N = 34) B / PR (N = 64) Anémie 26% 41% Pyrexie 21 % 36% Asthénie 24% 34% Diminution de l'appétit 18% Diarrhée 28% Dysgueusie 15% Vomissements Maladie de type grippal 38% 25% Neutropénie 6% 19% CROI, 2012 résumé no Q-175

74 Résumé d'analyse Les patients coinfectés par le VHC et le VIH et naïfs au traitement contre le VHC présentaient des taux élevés de réponse du VHC au BOC RVS-24 : 62.5 % des patients sur B / PR comparativement à 29.4 % des patients sur PR Les données préliminaires en matière d'innocuité de la branche B / PR, chez les patients coinfectés, ont montré un profil compatible avec celui observé chez les patients atteints d'une monoinfection Mise à jour de Sulkowski. Lancet ID Jul;13(7):

75 Le télaprévir, en combinaison avec le PEG-interféron alfa-2a et la ribavirine, chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC Analyse de la RVS-24 Partie A : aucun traitement antirétroviral T / PR TVR + PR Suivi RVS PR RVS-12 1 : 1 Suivi PR-48 (groupe témoin) PR RVS Pbo + PR RVS-12 Partie B : TARV (EFV / TDF / FTC ou ATV / r + TDF + FTC ou 3TC) T / PR TVR + PR Suivi RVS PR RVS-12 2 : 1 PR-48 (groupe témoin) RVS-12 RVS Pbo + PR PR Suivi 24 48 72 Semaines 12 36 60 (EFV) = éfavirenz; (TDF) = ténofovir; (FTC) = emtricitabine; (ATV / r) = atazanavir renforcé par le ritonavir; (3TC) = lamivudine; (T) TVR = télaprévir 750 mg q8h ou 1125 mg q8h (avec EFV); Pbo = placébo ; (P) PEG-IFN = interféron pégylé alfa-2a (40 kD) 180 µg / sem.; (R) RBV = ribavirine 800 mg / jour ou basé sur le poids (1000 mg / jour si poids < 75 kg, 1200 mg / jour si poids ≥ 75 kg; France, Allemagne, n = 5 patients) Test de détection du VHC Roche COBAS® TaqMan® v. 2.0, SIQ de 25 IU / ml, LDD < 10 UI / ml Mise à jour de CROI, 2012

76 Données démographiques et caractéristiques de base
Partie A Partie B Aucun TARV EFV / TDF / FTC ATV / r + TDF + FTC ou 3TC T / PR N = 7 PR N = 6 N = 16 N = 8 N = 15 Sexe, n (%) : Homme 6 (86) 4 (67) 16 (100) 7 (88) 13 (87) Caucasien †, n (%) Noir / Afro-Américain, n (%) 2 (29) 4 (57) 3 (50) 12 (75) 3 (19) 5 (62) 3 (38) 2 (13) 1 (12) Orig. ethnique† : Hispanique, n (%) 3 (43) 2 (33) 5 (31) 3 (21) Âge, années médianes (étendue) 39 (34-50) 48 (42-65) 48 (31-57) 47 (31-53) 52 (36-59) 39 (26-53) IMC, médiane en kg / m2 (étendue) 29 (22-37) 31 (26-37) 24 (21-32) 23 (19-28) 24 (23-33) 25 (22-30) ARN VHC ≥ UI / ml**, n (%) 7 (100) 5 (83) 13 (81) 12 (80) Sous-type génotype VHC*, n (%) 1a 1b Autre 0 (0) 1 (17) 4 (25) 6 (75) 3 (20) Fibrose septale, n( %) Cirrhose, n (%) 1 (14) 2 (12) Charge virale médiane du VIH copies / ml (étendue) 1495 (193-53,450) 267 (25-21,950) 25 (25-25) Taux médian de cellules CD4+ / mm3 (étendue) 604 ( ) 672 (518-1,189) 533 ( ) 514 (323-1,034) ( ) 535 ( ) † La race et l'origine ethnique ont été autodéclarées *Test par sondes de détection InnoLipa 5'NC ** Test de détection du VHC Roche COBAS® TaqMan® v. 2.0, SIQ de 25 IU / ml, LDD de 10 à 15 UI / ml CROI, 2012

77 Taux de RVS 24 semaines après le traitement (RVS-24*)
71 33 69 50 80 74 45 10 20 30 40 60 70 90 100 Patients avec RVS (%) n / N = 5 / 7 11 / 16 12 / 15 28 / 38 2 / 6 4 / 8 4 / 8 10 / 22 T / PR PR Aucun TARV EFV / TDF / FTC ATV/r / TDF / FTC Total *Un patient était défini comme RVS-24 si la charge virale du VHC était < SIQ dans la fenêtre de visite Mise à jour de Sulkowski. Ann Intern Med Jul 16;159(2):86-96.

78 Événements d'intérêt particulier : phase de traitement générale
T / PR N = 38 n (%) PR N = 22 n / N (%) Grave érythème cutané 0 (0) Érythème cutané léger à moyen 13 (34) 5 (23) Anémie 7 (18) 4 (18) Changement à l'hémoglobine de grade 3 * (7,0 - 8,9 g / dl) 11 (29) Utilisation de stimulants de l'érythropoïétine 3 (8) 1 (5) Transfusions sanguines 4 (11) Les taux de CD4 ont diminué à la fois chez le groupe T / PR que PR; les pourcentages de CD4 sont demeurés inchangés CROI, 2012 *Échelle VIH-négatif de la DAIDS

79 Conclusions À la RVS-24, des taux supérieurs ont été observés chez les patients de génotype 1 atteints de coinfection chronique par le VIH et le VHC ayant reçu le traitement en combinaison avec le télaprévir T / PR 74 % PR 45 % Chez les patients recevant le traitement en combinaison avec le télaprévir, le profil d'innocuité et de tolérabilité général était comparable à celui observé précédemment chez les patients de génotype 1 monoinfectés par le VHC Mise à jour de Sulkowski. Ann Intern Med Jul 16;159(2):86-96.

80 Les interactions entre le VHC et le VIH Résumé des études chez des sujets volontaires sains
Recommandations posologiques : Bocéprévir : Son administration concomitante avec un traitement renforcé par le ritonavir n'est pas recommandée Télaprévir : Ne pas administrer avec le DRVr, le FPVr ou le LPVr; évaluation en cours avec l'ATVr Les interactions médicamenteuses constituent un problème majeur à prendre en considération chez les sujets recevant des AAD, surtout chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC recevant un traitement antirétroviral Envisager de modifier le traitement pour un inhibiteur de l'intégrase du VIH avant de débuter un traitement antiviral contre le VHC Il est important de noter qu'aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'a été notée avec les inhibiteurs des protéases du VHC dans les études de phase 2 avec le bocéprévir (atazanavir / r, darunavir / r, lopinavir / r autorisés) ou le télaprévir (atazanavir / r autorisé) van Heeswijk et al. CROI 2011, no 119 Hulskotte et al. CROI 2012, no771 LB

81 Les interactions entre le VHC, les AAD et l'EFV Résumé des études chez des sujets volontaires sains
Les interactions médicamenteuses constituent un problème majeur à prendre en considération chez les sujets recevant des AAD, surtout chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC recevant un traitement antirétroviral Recommandations posologiques : Bocéprévir : Son administration concomitante avec l'EFV n'est pas recommandée Télaprévir : Utilisez 1125 mg TID avec l'EFV van Heeswijk et al. CROI 2011, no 119, Garg et al. 6e atelier sur le PK du VHC, 2011, #PK_13. Monographie du Victrelis, 2011

82 Déclaration L'ajout des AAD au traitement antirétroviral du VHC basé sur l'IFN entraîne une amélioration substantielle de la RVS et une augmentation minime des effets secondaires La conception d'autres antiviraux à action directe s'annonce prometteuse de percées supplémentaires dans le traitement contre la coinfection par le VIH et le VHC

83 Les interactions médicamenteuses avec les antiviraux à action directe contre le VHC :
Vue d'ensemble et défis dans le contexte de la coinfection VIH et VHC Alice Tseng, Pharm. D., FCSHP, AAHIVP Hôpital général de Toronto Faculté de pharmacie de l'Université de Toronto

84 Plan de la présentation
Comprendre comment la pharmacologie des AAD contribue aux interactions médicamenteuses Mettre en évidence les interactions médicamenteuses importantes avec le traitement contre le VHC Définir une stratégie pour l'identification et la prise en charge des interactions médicamenteuses Identifier les ressources pertinentes en matière d'interactions médicamenteuses avec le traitement contre le VHC

85 Pharmacologie du bocéprévir et du télaprévir
Posologie 800 mg q8h avec de la nourriture 750 mg q8h avec de la nourriture (20 g de lipides) Substrat CYP3A4, P-gp, AKR CYP3A4, P-gp Inhibiteur 3A4, P-gp 3A4, P-gp, transporteurs rénaux (?) Inducteur Aucun effet inducteurs in vitro (in vivo?) Le bocéprévir et le télaprévir sont des substrats et des inhibiteurs du CYP3A4. Le bocéprévir est aussi métabolisé par les aldocétoréductases, mais cela semble être une voie mineure. Les deux substances inhibent également la glycoprotéine-p et le télaprévir peut inhiber des transporteurs rénaux. Le bocéprévir et le télaprévir n'ont pas démontré d'action inductrice enzymatiques in vitro. Le maintien des concentrations plasmatiques adéquates est important pour les substances antivirales à action directe. Ces médicaments ont une courte demi-vie et doivent donc être pris à intervalles réguliers (toutes les 8 heures) et avec la bonne quantité de nourriture afin d'être correctement absorbés. L'utilisation d'autres substances qui inhibent ou stimulent le CYP3A4 et / ou la glycoprotéine-p peut modifier les concentrations plasmatiques des AAD. Plusieurs substances de phase 3 contre le VHC sont également des substrats du CYP450, du P-gp et / ou d'autres transporteurs, et peuvent posséder des propriétés inhibitrices ou stimulantes. Par conséquent, il y a un grand potentiel d'interactions entre les substances antivirales actuelles et à venir et les autres classes de médicaments. Ces interactions peuvent être cliniquement significatives, complexes et parfois imprévisibles. Des interactions potentielles avec d'autres médicaments peuvent être cliniquement significatives parfois imprévisibles 85

86 Les interactions entre les médicaments contre le VHC et le VIH
Plusieurs défis dans le traitement des patients coinfectés par le VIH et le VHC Augmentation de la toxicité : Anémie : ribavirine, zidovudine, AAD Effets sur le SNC : interféron, éfavirenz Diminution de la concentration des ARV et / ou des AAD :  risque de toxicité  efficacité, possibilités d'apparition d'une résistance (VIH et / ou VHC) Le bocéprévir et le télaprévir sont des substrats et des inhibiteurs du CYP3A4. Les deux substances inhibent également la glycoprotéine-p et le télaprévir peut inhiber des transporteurs rénaux. Dans le même sens, les inhibiteurs de la protéase du VIH et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse sont des substrats et les inhibiteurs ou les stimulants de nombreuses enzymes hépatiques et de nombreux transporteurs du CYP450. L'inhibiteur du CCR5, le maraviroc, est un substrat du CYP3A4 mais n'a pas d'effets inhibant ou stimulant sur le système P450. Par conséquent, il y a un risque élevé d'interactions médicamenteuses chez les personnes coinfectées, en particulier si un traitement simultané contre le VHC et le VIH est nécessaire. Les antirétroviraux et le traitement actuel contre le VHC ont tous deux de multiples effets indésirables et la coadministration peut mener à des interactions pharmacodynamiques. Par exemple, la didanosine, la stavudine et la zidovudine devraient être évitées avec l'interféron pégylé et la ribavirine en raison de l'augmentation des risques de toxicité mitochondriale et d'anémie. Une controverse existe quant à savoir si l'abacavir utilisé de façon concomitante peut être associée à une diminution de la réponse à la combinaison interféron pégylé et ribavirine, mais une récente étude in vitro a démontré que l'action anti-VHC de la ribavirine n'était pas modifiée par l'abacavir. Il est important d'obtenir des concentrations minimales adéquates de ribavirine en adaptant la posologie en fonction du poids et il n'y a pas suffisamment de preuves pour recommander d'éviter cette combinaison. La ribavirine peut entraîner une diminution du nombre total de lymphocytes ce qui peut affecter la numération des cellules CD4. Par conséquent, le pourcentage de CD4, plutôt que le nombre absolu, peut être une mesure plus appropriée de l'efficacité immunologique du traitement par la ribavirine. Un autre exemple est la combinaison de l'interféron pégylé et de l'éfavirenz, où des effets supplémentaires sur le SNC, y compris la dépression, les changements d'humeur et les tendances suicidaires, peuvent se produire. Les interactions pharmacocinétiques entre les substances à action directe et les antirétroviraux peuvent avoir des conséquences négatives sur les AAD et / ou les antirétroviraux. Les interactions entre les AAD et les antirétroviraux peuvent limiter les choix de TARc, ce qui peut poser un défi particulier chez les patients recevant des traitements contre le VIH. Si des modifications de doses sont nécessaires, de tels changements peuvent être associés à une augmentation significative des coûts. Il y a aussi le risque de sous-dosage des antirétroviraux et / ou des AAD, ce qui peut mener à l'échec du traitement et à l'apparition d'une résistance chez le VIH ou le VHC. Compte tenu du fait qu'il peut y avoir une résistance croisée entre non seulement les AAD actuels, mais aussi ceux à venir, les choix de traitement actuels ou ultérieurs contre le VHC pourraient être limités. Références : Tseng A. et Foisy M. Important drug-drug interactions in HIV-infected persons on antiretroviral therapy: an update on new interactions between HIV and non-HIV drugs. Curr Infect Dis Report 2012; 14 (1) : Kiser J.J., Burton J.R., Anderson P.L. et Everson G.T. Review and management of drug interactions with boceprevir and telaprevir. Hepatology 2012; 55 : 86

87 Télaprévir 750 mg q8h + IP renforcés chez des volontaires sains
Exposition du télaprévir  avec les IP / r ASC  20 à 54 % Cmin  15 à 52 % Chez des volontaires sains, l'administration concomitante du télaprévir et d'inhibiteurs de la protéase renforcés ont entraîné des réductions significatives de l'exposition au télaprévir. L'exposition au télaprévir a été réduite de 20 à 54 % en présence d'IP du VIH renforcés. La combinaison atazanavir et ritonavir avait le moins d'effet sur les concentrations de télaprévir, alors cet IP renforcé fait l'objet de plus d'études en combinaison avec le télaprévir. van Heeswijk R., Vandevoorde A., Boogaerts G. et al. Pharmacokinetic Interactions between ARV Agents and the Investigational HCV Protease Inhibitor TVR in Healthy Volunteers [Résumé 119]. 18e Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, du 27 février au 2 mars 2011, Boston, MA. Contexte :  Atazanavir / ritonavir (ATV/r), darunavir / r (DRV/r), fosamprénavir / r (fAPV/r), et lopinavir / r (LPV/r) sont des substrats et des inhibiteurs du CYP3A. L'éfavirenz (EFV) est un inducteur du CYP3A. Le télaprévir (TVR) est à la fois un substrat et un inhibiteur du CYP3A. Dans les essais cliniques antérieurs avec le TVR 750 mg toutes les 8 heures, le Cmin du TVR a été réduit de 47 % par l'EFV et le SSC à 24h du ténofovir a été augmentée de 30 % par le TVR. Les interactions entre le TVR et les antirétroviraux (ARV) ont été évaluées afin de guider les études sur le TVR auprès des patients coinfectés par le VIH et le virus de l'hépatite C (VHC). Méthodes :  Trois essais cliniques ouverts aléatoires transversaux distincts ont été effectués auprès de volontaires sains atteints du VIH et du VHC. Dans 2 études, les volontaires ont reçu 2 traitements : le TVR 750 mg toutes les 8 heures pendant 10 jours suivi d'une période d'élimination du médicament et l'ATV/r 300/100 mg die, le DRV/r 600/100 mg bid, le fAPV/r 700/100 mg bid ou le LPV/r 400/100 mg bid (n = 20 chacun), pour une période de 20 jours, en plus de l'administration concomitante du TVR 750 mg toutes les 8 heures à partir du 11e jours ou vice-versa. Tous les composés ont été pris avec des aliments. Dans une autre étude, 20 volontaires ont commencé à prendre le TVR 750 mg toutes les 8 heures pendant 7 jours suivi de la combinaison EFV et fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) 600/300 mg die pendant 7 jours après une période d'élimination du médicament. Ensuite, les volontaires ont reçu le TVR 1125 mg toutes les 8 heures et la combinaison EFV / TDF 600/300 mg die pendant 7 jours ou le TVR 1500 mg toutes les 12 heures et la combinaison EFV / TDF 600/300 mg die pendant 7 jours de façon aléatoire, sans période d'élimination du médicament Le TVR a été pris avec de la nourriture et la combinaison EFV / TDF a été prise dans un estomac vide, le matin. La moyenne des moindres carrés (MMC) et un taux de traitement avec un IC de 90 % (test / référence) ont été calculés pour les SSC tau et Cmin logarithmes transformés. Résultats :  Les ratios MMC (IC de 90 %) sont indiqués ci-dessous. TVR dose ARV TVR SSC tau TVR Cmin ARV SSC tau ARV Cmin TVR 750 mg toutes les 8 heures ATV/r 0,80 (0,76 à 0,85) 0,85 (0,75 à 0,98) 1,17 (0,97 à 1,43) 1,85 (1,40 à 2,44) DRV/r 0,65 (0,61 à 0,69) 0,68 (0,63 à 0,74) 0,60 (0,57 à 0,63 ) 0,58 (0,52 à 0,63) fAPV/r 0,68 (0,63 à 0,72) 0,70 (0,64 à 0,77) 0,53 (0,49 à 0,58) 0,44 (0,40 à 0,50) LPV/r 0,46 (0,41 à 0,52) 0,48 (0,40 à 0,56) 1,06 (0,96 à 1,17) 1,14 (0,96 à 1,36) TVR 1125 mg toutes les 8 heures EFV 0,82 (0,73 à 0,92) 0,75 (0,66 à 0,86) 0,82 (0,74 à 0,90) 0,90 (0,81 à 1.01) TDF 1,10 (1,03 à 1,18) 1,17 (1,06 à 1,28) TVR 1500 mg toutes les 12 heures EFV 0,80 (0,73 à 0,88) 0,52 (0,42 à 0,64) 0,85 (0,79 à 0,91) 0,89 (0,82 à 0,96) TDF 1,10 (1,03 à 1,17) 1,06 (0,98 à 1,15)  Conclusions :  Des interactions ont été observés entre le TVR et les inhibiteurs de la protéase renforcés par le ritonavir; les doses appropriées n'ont pas encore été déterminées. Une dose plus élevée de TVR (1125 mg toutes les 8 heures) pourrait compenser partiellement l'interaction avec l'EFV. Le TVR 750 mg toutes les 8 heures en combinaison avec l'ATV/r et le TVR 1125 mg toutes les 8 heures en combinaison avec l'EFV font l'objet d'une évaluation dans le cadre d'une étude en cours auprès des personnes coinfectées par le VIH et le VHC. van Heeswijk et al. CROI, 2011, no 119.

88 Télaprévir 750 mg q8h + IP renforcés chez des volontaires sains
Le télaprévir avait un effet variable sur les IP : 40 à 47 % de l'ASC du DRVr, du FPVr n/c avec l'ATVr, le LPVr Les doses adéquates ne sont pas encore connues Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de télaprévir et d'inhibiteurs de la protéase renforcés a aussi entraîné une diminution importante de l'exposition à la combinaison darunavir et ritonavir et fosamprénavir et ritonavir. Les doses appropriées n'ont pas encore été déterminées et l'administration concomitante de télaprévir n'est pas recommandée. La combinaison du télaprévir et de l'atazanavir et ritonavir fait présentement l'objet d'une étude. van Heeswijk R., Vandevoorde A., Boogaerts G. et al. Pharmacokinetic Interactions between ARV Agents and the Investigational HCV Protease Inhibitor TVR in Healthy Volunteers [Résumé 119]. 18e Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, du 27 février au 2 mars 2011, Boston, MA. Contexte :  Atazanavir / ritonavir (ATV/r), darunavir / r (DRV/r), fosamprénavir / r (fAPV/r), et lopinavir / r (LPV/r) sont des substrats et des inhibiteurs du CYP3A. L'éfavirenz (EFV) est un inducteur du CYP3A. Le télaprévir (TVR) est à la fois un substrat et un inhibiteur du CYP3A. Dans les essais cliniques antérieurs avec le TVR 750 mg toutes les 8 heures, le Cmin du TVR a été réduit de 47 % par l'EFV et le SSC à 24h du ténofovir a été augmentée de 30 % par le TVR. Les interactions entre le TVR et les antirétroviraux (ARV) ont été évaluées afin de guider les études sur le TVR auprès des patients coinfectés par le VIH et le virus de l'hépatite C (VHC). Méthodes :  Trois essais cliniques ouverts aléatoires transversaux distincts ont été effectués auprès de volontaires sains atteints du VIH et du VHC. Dans 2 études, les volontaires ont reçu 2 traitements : le TVR 750 mg toutes les 8 heures pendant 10 jours suivi d'une période d'élimination du médicament et l'ATV/r 300/100 mg die, le DRV/r 600/100 mg bid, le fAPV/r 700/100 mg bid ou le LPV/r 400/100 mg bid (n = 20 chacun), pour une période de 20 jours, en plus de l'administration concomitante du TVR 750 mg toutes les 8 heures à partir du 11e jours ou vice-versa. Tous les composés ont été pris avec des aliments. Dans une autre étude, 20 volontaires ont commencé à prendre le TVR 750 mg toutes les 8 heures pendant 7 jours suivi de la combinaison EFV et fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) 600/300 mg die pendant 7 jours après une période d'élimination du médicament. Ensuite, les volontaires ont reçu le TVR 1125 mg toutes les 8 heures et la combinaison EFV / TDF 600/300 mg die pendant 7 jours ou le TVR 1500 mg toutes les 12 heures et la combinaison EFV / TDF 600/300 mg die pendant 7 jours de façon aléatoire, sans période d'élimination du médicament Le TVR a été pris avec de la nourriture et la combinaison EFV / TDF a été prise dans un estomac vide, le matin. La moyenne des moindres carrés (MMC) et un taux de traitement avec un IC de 90 % (test / référence) ont été calculés pour les SSC tau et Cmin logarithmes transformés. Résultats :  Les ratios MMC (IC de 90 %) sont indiqués ci-dessous. TVR dose ARV TVR SSC tau TVR Cmin ARV SSC tau ARV Cmin TVR 750 mg toutes les 8 heures ATV/r 0,80 (0,76 à 0,85) 0,85 (0,75 à 0,98) 1,17 (0,97 à 1,43) 1,85 (1,40 à 2,44) DRV/r 0,65 (0,61 à 0,69) 0,68 (0,63 à 0,74) 0,60 (0,57 à 0,63 ) 0,58 (0,52 à 0,63) fAPV/r 0,68 (0,63 à 0,72) 0,70 (0,64 à 0,77) 0,53 (0,49 à 0,58) 0,44 (0,40 à 0,50) LPV/r 0,46 (0,41 à 0,52) 0,48 (0,40 à 0,56) 1,06 (0,96 à 1,17) 1,14 (0,96 à 1,36) TVR 1125 mg toutes les 8 heures EFV 0,82 (0,73 à 0,92) 0,75 (0,66 à 0,86) 0,82 (0,74 à 0,90) 0,90 (0,81 à 1.01) TDF 1,10 (1,03 à 1,18) 1,17 (1,06 à 1,28) TVR 1500 mg toutes les 12 heures EFV 0,80 (0,73 à 0,88) 0,52 (0,42 à 0,64) 0,85 (0,79 à 0,91) 0,89 (0,82 à 0,96) TDF 1,10 (1,03 à 1,17) 1,06 (0,98 à 1,15)  Conclusions :  Des interactions ont été observés entre le TVR et les inhibiteurs de la protéase renforcés par le ritonavir; les doses appropriées n'ont pas encore été déterminées. Une dose plus élevée de TVR (1125 mg toutes les 8 heures) pourrait compenser partiellement l'interaction avec l'EFV. Le TVR 750 mg toutes les 8 heures en combinaison avec l'ATV/r et le TVR 1125 mg toutes les 8 heures en combinaison avec l'EFV font l'objet d'une évaluation dans le cadre d'une étude en cours auprès des personnes coinfectées par le VIH et le VHC. van Heeswijk et al. CROI, 2011, no 119.

89 Une interaction bidirectionnelle entre le bocéprévir et les IP renforcés
Des études d'interaction chez des volontaires sains L'administration concomitante de bocéprévir et d'IP renforcés par le ritonavir n'est pas recommandée Cinétiques des IP ASC du RTV ASC du BOC Cmin ASC Cmax ATVr  49 %  35%  25%  34% - DRVr  59%  44%  36%  27%  32% LPVr  43%  30%  22%  45% Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de bocéprévir et d'inhibiteurs de la protéase renforcés a aussi entraîné des interactions négatives bidirectionnelles. L'exposition des inhibiteurs de la protéase du VIH a été considérablement réduite, avec 34 à 44 % de réduction de l'ASC et 43 à 59 % de réduction dans les concentrations minimales en présence du bocéprévir. En outre, les concentrations de bocéprévir étaient réduites de 32 à 45 % en présence de darunavir ou de lopinavir renforcés par le ritonavir. Les résultats de cette étude a mené à l'envoi d'une lettre aux professionnels de la santé par Merck États-Unis, en février 2012, avec une mise en garde concernant l'utilisation du bocéprévir en combinaison avec les inhibiteurs de la protéase du VIH renforcés par le ritonavir. La monographie du bocéprévir a, par la suite, été modifiée pour déconseiller l'administration concomitante du bocéprévir et des inhibiteurs de protéase renforcés par le ritonavir. Hulskotte E.G.J., Feng H.-P., Xuan F. et al. Pharmacokinetic interaction between the HCV protease inhibitor boceprevir and ritonavir-boosted HIV-1 protease inhibitors atazanavir, lopinavir, and darunavir [Résumé 771LB]. 19e Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, 5 au 8 mars 2012, Seattle, WA. Contexte :  Le bocéprévir (BOC) est un puissant inhibiteur de la cétoamide de la protéase NS3 du virus de l'hépatite C (VHC) qui a démontré une activité antivirale en combinaison avec le PEG-interféron et la ribavirine. La coinfection par le VHC est fréquente chez les patients infectés par le VIH et peut nécessiter la coadministration de BOC et d'ARV. L'atazanavir (ATV), le lopinavir (LPV) et le darunavir (DRV) sont parmi les inhibiteurs de la protéase du VIH (IP-VIH) les plus fréquemment prescrits. Tous sont donnés en combinaison avec de faibles doses de ritonavir (r), un puissant inhibiteur du CYP3A4 qui sert de stimulant pharmacocinétique. Cette étude a été menée pour évaluer l'interaction pharmacocinétique entre le BOC et l'ATV/r, le LPV/r et le DRV/r. Méthodes :  Il s'agissait d'une étude sur les interactions médicamenteuses dans un seul centre, en 3 parties, à essai ouvert auprès de 39 adultes sains. Les sujets ont reçu le BOC (800 mg trois fois par jour) les 1er et 6e jours. Après une période d'élimination du médicament de 4-jour, les sujets ont reçu l'ATV/r (300/100 mg chaque jour), le LPV/r (400/100 mg bid) ou le DRV/r (600/100 mg bid) du 10e au 31e jour. Les sujets ont aussi reçu le BOC (800 mg trois fois par jour) du 25e au 31e jour. Des échantillons de sang ont été recueillis pour l'évaluation pharmacocinétique de l'IP du VIH, du ritonavir et du BOC. Les évaluations de l'innocuité des médicaments comprennent les ECG, les signes vitaux, les analyses cliniques en laboratoire, l'examen physique et la surveillance des événements indésirables. Résultats :  L'administration concomitante du BOC avec des IP/r du VIH a été généralement bien tolérée. Il n'y a pas eu de graves effets indésirables. Le traitement concomitant par le BOC a diminué l'exposition des 3 IP du VIH avec un GMR du SSC 0-dernier, du Cmax et du Cmin (IC de 90 %) de l'ATV 0,65 (0,55 à 0,78), 0,75 (0,64 à 0,88) et 0,51 (0,44 à 0,61); du LPV 0,66 (0,60 à 0,72), 0,70 (0,65 à 0,77) et 0,57 (0,49 à 0,65), et du DRV 0,56 (0,51 à 0,61), 0,64 (0,58 à 0,71) et de 0,41 (0,38 à 0,45), respectivement. L'administration concomitante avec le BOC a également diminué l'exposition du ritonavir dans les 3 groupes d'IP du VIH, le SSC du ritonavir diminuant à 34 %, 22 % et 27 % respectivement dans les cohortes de l'ATV, du LPV et du DRV. L'administration concomitante avec l'ATV/r n'a pas affecté le SSC du BOC, mais la coadministration avec le LPV/r et le DRV/r a diminué le SSC du BOC à 45 % et 32 %, respectivement. Conclusions :  L'administration concomitante du BOC et de l'ATV/r, du LPV/r et du DRV/r a permis de réduire une exposition stable des IP du VIH, du ritonavir et du BOC. Hulskotte et al. CROI, 2012, no771 LB

90 Les interactions entre le VHC, les AAD et les INNTI Résumé des études auprès de sujets volontaires sains Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH sont des substrats, ainsi que les inducteurs légers à modérés du CYP3A4. Par conséquent, il existe la possibilité que des interactions négatives surviennent avec les AAD du VHC. Ces interactions sont résumées ci-dessous. 1) Éfavirenz Bocéprévir. L'administration concomitante de bocéprévir et d'éfavirenz chez des volontaires sains a entraîné une diminution de 44 % des concentrations minimales de bocéprévir et une réduction de 19 % dans l'exposition générale du bocéprévir, tandis que le SSC de l'éfavirenz a été augmenté de 20 % comparativement à l'un ou l'autre des médicaments administré seul. [1] En tant que telle, la monographie du produit recommande que cette combinaison soit évitée. [2] Télaprévir. Chez des volontaires sains, l'administration de doses multiples d'éfavirenz 600 mg die et de télaprévir 750 mg q8h a entrainé une diminution de 9 % de la Cmax, une diminution de 47 % de la Cmin et une diminution de 26 % de l'ASC du télaprévir. [3] Dans une étude subséquente, 20 volontaires ont débuté le télaprévir 750 mg toutes les 8 heures pendant 7 jours suivi de l'éfavirenz et du ténofovir à doses standard pendant 7 jours après une période d'élimination du médicament. Par la suite, les volontaires ont reçu soit le télaprévir 1125 mg toutes les 8 heures + l'éfavirenz et le ténofovir ou le télaprévir 1500 mg toutes les 12 heures et + l'éfavirenz et le ténofovir pendant 7 jours. Le télaprévir a été pris avec de la nourriture alors que l'éfavirenz et le ténofovir ont été pris dans un estomac vide, le matin. Avec la combinaison de télaprévir 1500 mg toutes les 12 heures + l'éfavirenz et le ténofovir, l'ASC et la Cmin du télaprévir ont diminué respectivement de 20 % et de 48 %, l'ASC et la Cmin de l'éfavirenz ont diminué respectivement de 15 % et 11 % et l'ASC et la Cmin du ténofovir ont augmenté respectivement de 10% et de 6 %. Lorsque le télaprévir était administré à 1125 mg toutes les 8 heures avec l'éfavirenz et le ténofovir, de plus petites réductions dans l'exposition au télaprévir ont été observées (ASC diminué de 18 % et Cmin diminuée de 25 %). Cette dose plus élevée de télaprévir peut compenser partiellement l'interaction avec l'éfavirenz et fait l'objet d'une évaluation dans une étude en cours auprès des personnes coinfectées par le VIH et le VHC. [4] Toutefois, les doses plus élevées de télaprévir seraient associées à une augmentation des coûts d'achat. Étravirine A) Bocéprévir. Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de bocéprévir 800 mg q8h avec l'étravirine 200 mg bid pendant 11 à 14 jours a mené à une diminution de 23 % de diminution de l'ASC, une diminution de 24 % de la Cmax et une diminution de 29 % de la Cmin d'étravirine, de même qu'à une augmentation de 10 % de l'ASC et de la Cmax et une diminution de 12 % de la Cmin du bocéprévir comparativement à l'un ou l'autre des médicaments administrés seuls. L'impact sur les concentrations de bocéprévir n'est pas considérées cliniquement pertinent; cependant, l'impact sur les concentrations d'étravirine pourrait être cliniquement significatif. [5] B) Télaprévir. Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de télaprévir 750 mg TID avec l'étravirine 200 mg bid pendant 11 jours a mené à une diminution de 6 % de l'ASC, une diminution de 7 % de la Cmax et une diminution de 3 % de la Cmin d'étravirine, de même qu'à une diminution de 16% de l'ASC, une diminution de 10 % de la Cmax et une diminution de 25 % de la Cmin du télaprévir comparativement à l'un ou l'autre des médicaments administrés seuls. Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes; la combinaison peut être administrée sans ajustement de la dose. [6] 3) Rilpivirine a) Télaprévir. Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de télaprévir 750 mg TID avec la rilpivirine 25 mg die pendant 11 jours a mené à une augmentation de 78 % de l'ASC, une augmentation de 49 % de la Cmax et une augmentation de 93 % de la Cmin de rilpivirine, de même qu'à une diminution de 8 % de l'ASC, une diminution de 5 % de la Cmax et une diminution de 13 % de la Cmin du télaprévir comparativement à l'un ou l'autre des médicaments administrés seuls. Ces modifications n'étant pas considérées comme cliniquement pertinentes, la combinaison peut être donnée sans ajustement de la dose. [6] Il serait peut-être prudent d'éviter d'utiliser la combinaison chez les patients à risque accru de torsade de pointes ou qui prennent d'autres médicaments qui peuvent les taux de rilpivirine ou qui sont connus pour provoquer un allongement du QTc. En tant que telles, les interactions entre les AAD et les antirétroviraux peuvent limiter les choix de TARV, ce qui peut poser un défi particulier chez les patients recevant des traitements contre le VIH. Si des modifications de doses sont nécessaires, de tels changements peuvent être associés à une augmentation significative des coûts. Il y a aussi le risque de sous-dosage des antirétroviraux et / ou des AAD, ce qui peut mener à l'échec du traitement et à l'apparition d'une résistance. Lorsque c'est possible, les médicaments non-essentiels devraient être cessés pendant la durée du traitement contre le VHC. Références : Kasserra C, Hughes E, Treitel M, et al. Clinical pharmacology of boceprevir: metabolism, excretion, and drug-drug interactions [abstract 118]. 18th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Feb 27-Mar 2, 2011, Boston, USA. Merck Canada Inc. VictrelisTM. Product Monograph. Kirkland, Quebec, Canada, June 13, 2012. 3. Garg V, Chandorkar G, Yang Y, et al. The effect of CYP3A inhibitors and inducers on the pharmacokinetics of telaprevir [abstract PK_13]. 6th International Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy, June 22-23, 2011, Cambridge, MA 4. Van Heeswijk RPG, Vandevoorde A, Boogaerts G, et al. Pharmacokinetic interactions between ARV agents and the investigational HCV protease inhibitor TVR in healthy volunteers [abstract 119]. 18th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Feb 27-Mar 2, 2011, Boston, USA. 5. Hammond K, Wolfe P, Burton J, et al. Pharmacokinetic interaction between boceprevir and etravirine in HIV/HCV seronegative volunteers [abstract O_15]. 13th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, April 16-18, 2012, Barcelona, Spain. 6. Kakuda TN, Leopold L, Nijs S, et al. Pharmacokinetic interaction between etravirine or rilpivirine and telaprevir: a randomised, two-way crossover trial [abstract O_18]. 13th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, April 16-18, 2012, Barcelona, Spain. Les recommandations posologiques sur l'utilisation d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH avec les antiviraux du VHC à action directe : Éfavirenz : Éviter de l'utiliser avec le bocéprévir, utiliser 1125 mg TID de télaprévir Étravirine : ? avec le bocéprévir, OK avec le télaprévir Rilpivirine : OK avec le télaprévir van Heeswijk et al. CROI 2011, no 119. Garg et al. 6th HCV PK Wksp, 2011, #PK_13. Monographie du Victrelis, 2011, Hammond et al. IWCPHT 2012 O-15. Kakuda et al. IWCPHT 2012 O_18 90

91 Aucune interaction cliniquement significative avec le raltégravir et le bocéprévir ou le télaprévir
PC moyenne du raltégravir + /- bocéprévir PC moyenne du raltégravir + /- télaprévir avec le TVR : Cmin 78 %  , Cmax 26 % , ASC 31 % du RAL PC moyenne du télaprévir +/- RAL L'inhibiteur de l'intégrase, le raltégravir, n'est pas un substrat, un inducteur ou un inhibiteur du CYP450 et peut donc être approprié à ajouter dans le schéma posologique d'un patient lorsqu'on tente de minimiser les interactions avec d'autres classes de médicaments. Le raltégravir peut être utilisé avec le télaprévir et le bocéprévir sans ajustement de la posologie. Un résumé des études sur les interactions pharmacocinétiques est présenté ci-dessous. a) Télaprévir + raltégravir : Dans une étude ouverte transversale auprès de volontaires sains, les sujets ont reçu le RAL 400 mg bid ou le TVR 750 mg q8h seuls ou en combinaison pendant 6 jours avec de la nourriture La pharmacocinétique du télaprévir n'a pas été modifiée par le raltégravir. En présence du télaprévir, l'exposition au raltégravir a augmenté: Cmin 78 % , Cmax 26 % , ASC 31 % . Le mécanisme qui explique cette interaction est inconnu, mais cela pourrait être dû à l'inhibition du Pgp intestinal par le télaprévir. Cette interaction n'est pas considérée comme cliniquement pertinente; aucun ajustement de posologie n'est nécessaire. Bocéprévir + raltégravir : Dans un essai ouvert aléatoire transversal, 24 volontaires sains ont reçu du bocéprévir 800 mg TID pendant 10 jours en plus d'une dose unique de raltégravir 400 mg le 10e jour suivi d'une période d'élimination et d'une dose unique de raltégravir 400 mg le 38e jour ou les mêmes médicaments dans l'ordre inverse. L'exposition au raltégravir n'était pas modifiée par la présence du bocéprévir. La combinaison peut être utilisée sans ajustement de la posologie. Il convient de noter qu'en revanche, le nouvel inhibiteur de l'intégrase, l'elvitégravir, qui a récemment été autorisé aux États-Unis sous le nom commercial Stribild, un médicament en un seul comprimé, est copréparé avec le cobicistat, un stimulant pharmacocinétique. Le cobicistat inhibe le CYP3A4 et, par conséquent, il existe un risque d'interactions avec les AAD. En tant que tel, les résultats provenant des études des interactions pharmacocinétiques entre le raltégravir et les AAD ne peuvent pas être appliquées à la combinaison elvitégravir et cobicistat. Références : Van Heeswijk RPG, Garg V, Boogaerts G, et al. The pharmacokinetic interaction between telaprevir and raltegravir in healthy volunteers [abstract A1-1738a]. 51st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 17-20, 2011, Chicago, IL. de Kanter C, Blonk M, Colbers A, et al. The influence of the HCV protease inhibitor boceprevir on the pharmacokinetics of the HIV integrase Inhibitor raltegravir [abstract 772LB]. 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections March 5-8, 2012, Seattle, WA. Mathias AA, West S, Hui J, Kearney BP. Dose-response of ritonavir on hepatic CYP3A activity and elvitegravir oral exposure. Clin Pharmacol Ther 2009; 85: 64–70. En présence du raltégravir, l'exposition au bocéprévir était semblable au gorupe témoin historique de Kanter et al. CROI, 2012, no 772LB. van Heeswijk et al. ICAAC, 2011, no A1-1738a.

92 Les options de traitement antirétroviral contre le VHC
Bocéprévir Télaprévir IP Éviter avec l'IPr Éviter le DRVr, le FPVr et le LPVr Possible ATVr???? ATVr OK Éviter l'EFV Posologie  avec l'EFV INNTI Étravirine (?) Étravirine OK Aucunes données Rilpivirine OK InSTI Raltégravir OK Elvitégravir / cobicistat : Aucune donnée (???) Maraviroc Potentiel / MVC; bénéfice potentiel sur la fibrose? INTI Ténofovir OK Éviter l'AZT (anémie) Ce tableau résume les interactions pharmacocinétiques potentielles et avérées entre les ARV et les AAD. Des interactions bidirectionnelles négatives ont été observées entre le bocéprévir et le télaprévir et les inhibiteurs de la protéase renforcés au ritonavir, avec d'importantes réductions dans l'exposition des substances anti-VHC et des inhibiteurs de la protéase du VIH. Par conséquent, le télaprévir devrait ne pas être coadministré avec le darunavir renforcé par le ritonavir, le fosamprénavir ou le lopinavir [1] et le bocéprévir n'est pas recommandé avec l'atazanavir, le darunavir ou le lopinavir renforcés.[2] Avec les INNTI, le télaprévir peut être utilisé à une dose plus élevée avec l'éfavirenz [3] et sans ajustement de la posologie avec étravirine ou rilpivirine.[4] En revanche, les concentrations de bocéprévir sont considérablement réduites en présence de l'éfavirenz et cette combinaison devrait être évitée.[5] Des données récentes indiquent que les concentrations d'étravirine sont réduites en présence du bocéprévir; la portée clinique de cet effet est inconnue et des recommandations officielles sur leur coadministration manquent actuellement.[6] Le raltégravir n'est pas un substrat, un inducteur ou un inhibiteur du P450 et peut être utilisé avec les agents anti-VHC sans ajustement posologique. [7,8] L'elvitégravir est un nouvel inhibiteur de l'intégrase qui est copréparé avec le cobicistat, un stimulant pharmacocinétique. Le cobicistat inhibe le CYP3A4 et, par conséquent, il existe un risque d'interactions avec les AAD. Le ténofovir est éliminé par voie rénale; lors d'études auprès de volontaires sains, la Cmax de ténofovir était augmentée en présence du bocéprévir [9] et l'ASC du ténofovir était augmentée en présence du télaprévir. [10] Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes et le ténofovir peut être coadministré avec le bocéprévir et le télaprévir. Références : 1. Vertex Pharmaceuticals Inc. Incivek (telaprevir) Product Monograph. Laval, Quebec, Canada, August 11, 2011. Hulskotte EGJ, Feng H-P, Xuan F, et al. Pharmacokinetic interaction between the HCV protease inhibitor boceprevir and ritonavir-boosted HIV-1 protease inhibitors atazanavir, lopinavir, and darunavir [abstract 771LB] 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, March 5-8, 2012, Seattle, WA. Van Heeswijk RPG, Vandevoorde A, Boogaerts G, et al. Pharmacokinetic interactions between ARV agents and the investigational HCV protease inhibitor TVR in healthy volunteers [abstract 119]. 18th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Feb 27-Mar 2, 2011, Boston, USA. Kakuda TN, Leopold L, Nijs S, et al. Pharmacokinetic interaction between etravirine or rilpivirine and telaprevir: a randomised, two-way crossover trial [abstract O_18]. 13th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, April 16-18, 2012, Barcelona, Spain. Merck Canada Inc. Victrelis (boceprevir) Product Monograph. Kirkland, Quebec, Canada, June 13, 2012. Hammond K, Wolfe P, Burton J, et al. Pharmacokinetic interaction between boceprevir and etravirine in HIV/HCV seronegative volunteers [abstract O_15]. 13th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, April 16-18, 2012, Barcelona, Spain. de Kanter C, Blonk M, Colbers A, et al. The influence of the HCV protease inhibitor boceprevir on the pharmacokinetics of the HIV integrase Inhibitor raltegravir [abstract 772LB]. 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections March 5-8, 2012, Seattle, WA. Van Heeswijk RPG, Garg V, Boogaerts G, et al. The pharmacokinetic interaction between telaprevir and raltegravir in healthy volunteers [abstract A1-1738a]. 51st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 17-20, 2011, Chicago, IL. Kasserra C, Hughes E, Treitel M, et al. Clinical pharmacology of boceprevir: metabolism, excretion, and drug-drug interactions [abstract 118]. 18th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Feb 27-Mar 2, 2011, Boston, USA. Van Heeswijk R, Gysen V, Googaerts G, et al. The pharmacokinetic interaction between tenofovir disoproxil fumarate and the investigational HCV protease inhibitor telaprevir [abstract A-966]. 48th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, October 25-28, 2008, Washington, DC.

93 Les interactions entre les AAD et les autres classes de médicaments
Antidépresseurs Méthadone Benzodiazépines Médicaments cardiovasculaires Médicaments de transplantation

94 Traitement de la dépression en présence d'une infection par le VHC
Les patients infectés par le VHC peuvent nécessiter un traitement antidépresseur L'escitalopram est considéré comme un traitement de première intention Aucune interaction avec le bocéprévir ASC de 35 % avec le télaprévir, peut devoir ajuster la dose Les substances qui sont partiellement métabolisées par le CYP3A4 peuvent théoriquement être  par les AAD ex. : desvenlafaxine, venlafaxine, sertraline, mirtazapine, imiprimine Combinaisons non étudiées, portée clinique inconnue Faible risque d'interactions prédit avec le bupropion, les antidépresseurs tricycliques et certains ISRS Les patients infectés par le VHC peuvent nécessiter un traitement antidépresseur. L'escitalopram est un antidépresseur efficace en présence d'une infection par le VHC[1] et il a été étudié avec le bocéprévir et le télaprévir. Chez des volontaires sains, la cinétique d'une dose unique d'escitalopram 10 mg n'était pas modifiée de façon cliniquement significative par la présence de doses multiples de bocéprévir 800 mg TID. La pharmacocinétique du bocéprévir était semblable avec et sans la coadministration d'escitalopram. Aucune modification de la posologie n'est sensée être nécessaire avec l'administration concomitante de cette combinaison. [2] Chez des volontaires sains, l'administration concomitante d'escitalopram 10 mg die avec le télaprévir 750 mg q8h pendant 7 jours a entraîné une ASC de 35%  de l'escitalopram tandis que l'exposition du télaprévir n'était pas affectée. La dose d'escitalopram peut devoir être ajustée en fonction de la réponse clinique. [3] Les antidépresseurs principalement métabolisés par la voie du CYP tels que 2D6 ou 2B6 (ex. : bupropion, paroxétine, fluoxétine, nortriptyline) sont considérés comme étant à faible risque d'interactions pharmacocinétiques avec le bocéprévir ou le télaprévir. Les médicaments métabolisés par différentes isoenzymes du CYP, y compris 3A4 (ex. : desvenlafaxine, sertraline, venlafaxine, mirtazapine, imipramine), peuvent théoriquement être à risque d'interactions pharmacocinétiques avec le bocéprévir ou le télaprévir, mais la portée clinique n'est pas connue puisque ces combinaisons particulières n'ont pas été étudiées et le CYP3A4 peut jouer un rôle relativement mineur dans le métabolisme de ces substances. Une surveillance étroite des patients qui nécessitent un traitement concomitant avec des antidépresseurs et un traitement contre le VHC est recommandé. [4, 5] La duloxétine est contre-indiquée chez les patients présentant une maladie hépatique entraînant une insuffisance hépatique en raison du risque d'hépatotoxicité. [6] Références : de Knegt R.J., Bezemer G., Van Gool A.R. et al. Essai clinique aléatoire : l'escitalopram pour la prévention des événements indésirables psychiatriques pendant le traitement avec le PEG-interféron alfa-2a et la ribavirine pour l'hépatite chronique C. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34 : Hulskotte E.G.J., Gupta S., Xuan F. et al. L'administration concomitante d'un inhibiteur de la protéase du VHC, le bocéprévir, n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine, l'escitalopram, chez des volontaires sains [résumé]. HEP DART, 4 au 8 décembre 2011, Koloa, Hawaï. Van Heeswijk R.P.G., Boogaerts G., De Paepe E. et al. The pharmacokinetic interaction between escitalopram and the investigational HCV protease inhibitor telaprevir [Résumé 12]. 5e atelier international sur la pharmacologie clinique du traitement contre l'hépatite, 23 et 24 juin 2010, Boston, MA Ramasubbu R., Taylor V.H., Samaan Z. et al. The Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) task force recommendations for the management of patients with mood disorders and select comorbid medical conditions. Annal Clin Psychiatry 2012; 24 : McNutt M.D., Liu S., Manatunga A. et al. Neurobehavioral effects of interferon-α in patients with hepatitis-C: symptom dimensions and responsiveness to paroxetine. Neuropsychopharmacology 2012; 37 : Eli Lilly Canada Inc. Monographie du produit Cymbalta (duloxétine), Toronto, Ontario, 6 novembre 2011.

95 Interactions avec la méthadone
La méthadone est métabolisée par le CYP2B6, le CYP2C19 et le CYP3A, 85 % est liée aux protéines; l'isomère R est un énantiomère biologiquement actif Interaction avec le bocéprévir : ASC de la R-méthadone de 16 %, Cmax  de 10 %; aucun sevrage Interaction avec le télaprévir : Cmin de 31 %, Cmax  de 21 %, ASC  de 21 % de la R-méthadone, mais la Cmin médiane non liée était inchangée, aucun symptôme de sevrage La méthadone ne stimule pas et n'inhibe pas les isoenzymes du CYP450, donc elle ne devrait pas affecter la pharmacocinétique des autres substances, y compris le bocéprévir et le télaprévir. La méthadone est disponible en tant que combinaison des isomères R et S et subit une N-déméthylation principalement par l'entremise du CYP3A4, du CYP2B6 et du CYP2C19 pour former des métabolites inactifs. [1] En tant que telle, la pharmacocinétique de la méthadone peut être affectée par d'autres médicaments inducteurs ou inhibiteurs du CYP. Étude d'interaction avec le bocéprévir : Chez des volontaires séronégatifs au VHC sur des doses d'entretien stables (20 à 150 mg QD) de méthadone, le bocéprévir 800 mg q8h a été coadministré pendant 6 jours. En présence du bocéprévir, l'exposition de la R-méthadone a diminué (ASC de 16 %, Cmax de 10 %) et la S-méthadone a diminué (ASC  de 22 %, Cmax de 17 % ). Ces changements n'ont pas eu d'effets cliniquement significatifs, y compris en ce qui concerne le sevrage. L'exposition au bocéprévir en présence de la méthadone a été semblable aux groupes témoins historiques.  L'ajustement de la posologie n'est probablement pas nécessaire lorsque le bocéprévir est coadministré avec la méthadone. [2] Une surveillance clinique est recommandée avec l'ajustement de la posologie de méthadone, si nécessaire, pendant l'administration concomitante du bocéprévir. Étude d'interaction avec le télaprévir : Chez des volontaires séronégatifs au VHC recevant une dose d'entretien stable de méthadone (dose médiane de méthadone de 85 mg, étendue de 40 à 120 mg / jour), le telaprevir 750 mg q8h a été coadministré pendant 7 jours. En présence du télaprévir, Cmin de 31 %, Cmax  de 21 % et ASC  de 21 % de la R-méthadone. Le ratio de l'ASC de la S ou R-méthadone était comparable avant et pendant l'administration concomitante de télaprévir. La fraction non liée médiane de R-méthadone de 7,92 % à 9,98 % pendant l'administration concomitante de télaprévir, mais la Cmin non liée médiane de R-méthadone était semblable avant et pendant l'administration concomitante de télaprévir. Un ajustement de la dose de méthadone a priori n'est pas nécessaire au moment de débuter le télaprévir, mais une surveillance étroite est recommandée, comprenant des ajustements de la posologie si nécessaire. [3] Références : 1. Gerber JG, Rhodes RJ, Gal J. Stereoselective metabolism of methadone N-demethylation by cytochrome P4502B6 and 2C19. Chirality 2004;16:36-44. 2. Hulskotte EGJ, Feng H-P, Bruce RD, et al. Pharmacokinetic interaction between HCV protease inhibitor boceprevir and methadone or buprenorphine in subjects on stable maintenance therapy [abstract PK_09]. 7th International Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy, June 27-28, 2012, Cambridge, MA. 3. Van Heeswijk RPG, Vandevoorde A, Verboven P, et al. The pharmacokinetic interaction between methadone and the investigational HCV protease inhibitor telaprevir [abstract PK_18]. 6th International Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy, June 22-23, 2011, Cambridge, MA. Hulskotte et al , Van Heeswijk et al. 2011 95

96 Interactions avec les benzodiazépines
La majorité sont des substrats du CYP3A4 risque de sédation prolongée ou excessive Le midazolam et le triazolam par voie orale sont contre-indiqués avec le bocéprévir et le télaprévir 5 à 9 fois  l'ASC du midazolam avec le bocéprévir ou le télaprévir Midazolam IV : Envisager une dose , une surveillance étroite en raison du risque de dépression respiratoire ou de sédation prolongée Autres benzodiazépines : dose et surveillance Envisager d'utiliser les benzodiazépines sous forme glucuronidées : lorazépam, oxazépam, témazépam La majorité des benzodiazépines sont des substrats du CYP3A4 et sont donc susceptibles d'interagir avec les inhibiteurs du CYP3A4. Des concentrations considérablement élevées de benzodiazépine peuvent entraîner des effets sédatifs prolongés ou excessifs. Le midazolam est un substrat du CYP3A4. 5 à 9 fois  l'ASC avec le bocéprévir ou le télaprévir en utilisant le midazolam par voie orale. Par conséquent, le midazolam par voie orale est contre-indiqué en combinaison avec les inhibiteurs de protéase du VHC. Lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, l'exposition au midazolam est multiplié par 3,4 par le télaprévir; il n'y a pas actuellement de données disponibles pour le bocéprévir. La coadministration avec le télaprévir devrait être fait dans un cadre qui garantit une surveillance clinique et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et / ou de sédation prolongée. Une réduction de la dose de midazolam devrait être envisagée, surtout si plus d'une dose unique de midazolam est administrée. Choix alternatifs pour la sédation à court terme : lorazépam (Ativan) ou propofol (Diprivan) Le triazolam est aussi contre-indiqué avec le bocéprévir et le télaprévir. Pour l'alprazolam, la buspirone, le diazépam, le flurazépam, le nitrazépam, le zolpidem, la zopiclone et l'eszopiclone : réduire la dose de benzodiazépine et l'ajuster en fonction de la réponse obtenue. Une alternative consiste à utiliser une benzodiazepine qui suit une voie métabolique différente. L'oxazépam, le lorazépam et le témazépam subissent une glucoronidation et pourraient être moins sensibles aux interactions inhibitrices avec les AAD. Références : Garg V, Chandorkar G, Farmer HF, et al. Effect of telaprevir on the pharmacokinetics of midazolam and digoxin. J Clin Pharmacol 2012;Jan 26 [Epub ahead of print]. Kasserra C, Hughes E, Treitel M, et al. Clinical pharmacology of boceprevir: metabolism, excretion, and drug-drug interactions [abstract 118]. 18th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Feb 27-Mar 2, 2011, Boston, USA. Merck Canada Inc. Monographie de produit Victrelis (bocéprévir). Kirkland, Québec, Canada, 13 juin 2012. Vertex Pharmaceuticals Inc. Monographie du produit Incivek (télaprévir). Laval, Québec, Canada, 11 août 2011. 96

97 Utilisation des statines avec le bocéprévir ou le télaprévir
Lovastatine, simvastatine CONTRE-INDIQUÉ Atorvastatine Il peut être nécessaire de  la dose d'atorvastatine; ne pas dépasser > 20 mg / j Pravastatine Débuter avec la dose recommandée et surveiller les signes de toxicité. Possible avec les statines; utiliser avec prudence. Rosuvastatine, fluvastatine Atorvastatine - Lipitor; lovastatine - Mévacor; simvastatine - Zocor; - rosuvastatine - Crestor; pravastatine - Pravachol; fluvastatine - Lescol pitavastatin - Livalo (non-disponible au Canada) - par l'UGT La plupart des statines sont des substrats du système P450, principalement du CYP3A4. Toutefois, il existe certaines différences au sein des classes de médicaments : atorvastatine, lovastatine, simvastatine : CYP3A4 rosuvastatine : < 10 % métabolisé; 2C9, 2C19, Pgp? pravastatine : 40 à 54 % de Cl rénale; CYP3A(?), OATP1B1, OATP2B1 fluvastatine : CYP2C9 >>3A4 (mineur) Le bocéprévir et le télaprévir peuvent considérablement augmenter les concentrations des statines, ce qui peut conduire à une augmentation du risque de toxicité, notamment une myopathie et une rhabdomyolyse. Atorvastatine 40 mg + bocéprévir : ASC de l'atorvastatine  130 % et la Cmax 170 % vs l'atorvastatine seule Suggérer la dose d'atorvastatine avec l'administration concomitante du BOC; surveiller les symptômes de toxicité aux statines si vous utilisez > 40 mg / j d'atorvastatine Pravastatine 40 mg + bocéprévir : ASC de le pravastatine  60 % et la Cmax 50 % vs la pravastatine seule Peut débuter la pravastatine à la dose recommandée lorsqu'elle est coadministrée avec le BOC, tout en assurant une étroite surveillance clinique Atorvastatine 20 mg + télaprévir : Chez les sujets sains, la cinétique d'une dose unique d'amlodipine 5 mg et d'atorvastatine 20 mg (copréparées) a été évaluée, seule et avec une dose stable de télaprévir 750 mg q8h. En présence de télaprévir, le Cmax de l'atorvastatine  10,6 fois et l'ASC 7,88 fois. L'atorvastatine, la lovastatine et la simvastatine sont contre-indiquées avec le télaprévir. En mars 2012, la FDA a émis un communiqué sur l'innocuité du médicament concernant le risque de toxicité accrue lorsque les statines sont combinées avec l'un ou l'autre des inhibiteurs de la protéase du VIH ou du VHC. La monographie de produit a été, par la suite, mise à jour pour refléter ces recommandations posologiques. Références : Lee JE, Van Heeswijk RPG, Alves K, et al. Effect of the hepatitis C virus protease inhibitor telaprevir on the pharmacokinetics of amlodipine and atorvastatin. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(10): Hulskotte EGJ, Gupta S, Xuan F, et al. Pharmacokinetic evaluation of the interaction between the HCV protease inhibitor boceprevir and the HMG-CoA reductase inhibitors atorvastatin and pravastatin [abstract 122]. HEP DART, December 4-8, 2011, Koloa, Hawaii. U.S. Food and Drug Administration. HIV/AIDS Update - Important info about interactions between certain HIV drugs and cholesterol-lowering statin drugs. March 1, 2012. Utilisez la plus faible dose de statines et ajuster lentement la dose en fonction de la réponse obtenue Monographie des produits Victrelis et Incivek, 2011; Mise à jour sur le VIH/SIDA de la FDA, 1er mars 2012

98 Inhibiteurs des canaux calciques (ICC)
L'effet d'une dose stable de télaprévir sur la pharmacocinétique de l'amlodipine 5 mg Inhibiteurs des canaux calciques (ICC) L'amlodipine, le diltiazem, la félodipine, la nifédipine, la nicardapine et le vérapamil sont des substrats du CYP3A4 Les concentrations peuvent être  par le bocéprévir ou le télaprévir Utiliser avec prudence, surveillance clinique Examiner une réduction de la dose Les inhibiteurs des canaux calciques sont des substrats du CYP3A4 et les concentrations du médicament peuvent être augmentées en présence du bocéprévir ou du télaprévir. La prudence est de mise et une surveillance clinique des patients est recommandée si un traitement concomitant est requis. Chez les sujets sains, la cinétique d'une dose unique d'amlodipine 5 mg et d'atorvastatine 20 mg (copréparées) a été évaluée, seule et avec une dose stable de télaprévir 750 mg q8h. En présence du télaprévir, le Cmax de l'amlodipine  27 % et l'ASC  179 %. Exercer une surveillance de la toxicité associée à la dose d'amlodipine lorsqu'elle est coadministrée avec le télaprévir. Aucunes interactions pharmacocinétiques ne sont attendues avec les inhibiteurs de l'ECA, avec la plupart des diurétiques et la plupart des bêta-bloquants qui sont excrétés par les reins. Les exceptions comprennent un diurétique, l'indapamide, et deux bêta-bloquants, le propranolol et le carvédilol, qui sont métabolisés par différentes voies du CYP450, y compris 3A4. Ces substances particulières n'ont pas été étudiés avec le bocéprévir ou le télaprévir et la portée clinique de la coadministration n'est pas connue, étant donné que le CYP3A4 est l'une des nombreuses isoenzymes impliqués dans le métabolisme des médicaments. Néanmoins, la prudence est de mise avec ces combinaisons. Les cliniciens souhaiteront peut-être envisager de débuter un traitement avec de faibles doses de ces substances si les patients reçoivent des AAD. Références : Lee J.E., Van Heeswijk R.P.G., Alves K. et al. Effect of the hepatitis C virus protease inhibitor telaprevir on the pharmacokinetics of amlodipine and atorvastatin. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55 (10) : Merck Canada Inc. Monographie de produit Victrelis (bocéprévir). Kirkland, Québec, Canada, 13 juin 2012. Vertex Pharmaceuticals Inc. Monographie du produit Incivek (télaprévir). Laval, Québec, Canada, 11 août 2011. ASC de l'amlodipine  179 % surveiller les signes de toxicité relatifs à la dose Lee et al. Antimicrob Agents Chemother ,2011

99 Les interactions entre les AAD et les médicaments de transplantation
La cyclosporine et le tacrolimus sont des substrats du CYP3A4 ; concentrations  de façon significative avec les AAD : cyclosporine : ASC 2,7 fois avec le bocéprévir,  4,64 fois avec le télaprévir tacrolimus : ASC 171 fois avec le bocéprévir,  70,3 fois avec le télaprévir  Posologie de la CSA et du TAC lorsque coadministrés avec le télaprévir : CSA : de 200 mg à 25 mg die (n = 7) TAC :  à 50 % de la dose administrée une fois par semaine (n = 7) Les substances immunosuppressives comme la cyclosporine, le tacrolimus et le sirolimus sont des substrats du CYP3A4 et des interactions médicamenteuses significatives ont été observées avec les AAD. Certaines données préliminaires existent avec le télaprévir combiné avec la cyclosporine ou le tacrolimus qui suggèrent que l'administration concomitante est possible en réduisant de façon importante la dose des immunosuppresseurs. Ces données sont résumées ci-dessous : 1) La cyclosporine : a) Le bocéprévir. Chez des volontaires sains, la cinétique d'une dose unique de cyclosporine 100 mg a été évaluée, seule et avec une dose unique de BOC 800 mg et une dose de BOC 800 mg TID à l'état stationnaire. En présence du BOC, l'ASC de la cyclosporine a augmenté de 2,7 fois et la Cmax a augmenté de 2 fois, tandis que la pharmacocinétique du bocéprévir n'était pas affectée par la cyclosporine. La coadministration de la cyclosporine et du bocéprévir peut nécessiter un ajustement de la posologie de la CSA et une surveillance étroite des taux sanguins de cyclosporine, ainsi que de fréquentes évaluations de la fonction rénale et des effets secondaires associés à la CSA. [1] B) Le télaprévir. Chez des sujets sains, la pharmacocinétique d'une dose unique de cyclosporine a été évaluée seule à 100 mg et, avec une dose de télaprévir 750 mg q8h à l'état stationnaire, à une dose de 10 mg le 1er et le 8e jour. En cas de coadministration avec le télaprévir, l'exposition à la cyclosporine a augmenté de 4,6 fois et la demi-vie (t1/2) a augmenté, passant de 12 à 42 heures; l'effet de la première dose de télaprévir sur la cinétique de la cyclosporine était semblable à l'effet du télaprévir à l'état stationnaire. La cinétique du télaprévir était semblable à celle des données historiques, suggérant aucun effet majeur de la cyclosporine sur le télaprévir. [3] Dans une série de cas, les patients atteints d'hépatite C récurrente post-transplantation hépatique avec une réponse nulle (< 2 diminutions du logarithme) à la combinaison interféron pégylé et ribavirine (PR), administrée pendant ≥12 semaines, ont reçue un premier traitement de 4 semaines par le PEG-IFN 2b avec la ribavirine 600 à 1000 mg / j suivi par l'ajout du télaprévir 750 mg q8h. Les patients prenant du tacrolimus ont été convertis à la cyclosporine avant de débuter le télaprévir. Le premier jour du traitement par le télaprévir, la dose de cyclosporine a été diminuée, passant d'une moyenne de 200 mg à 25 mg par jour, avec une cible de concentration minimale de CSA de 100 ng / ml. Jusqu'à ce jour, 4 sujets ont terminé les 12 semaines de traitement par le télaprévir. La dose moyenne de CSA à la 16e semaine était de 68 mg. Tous les patients ont dû réduire leur dose de ribavirine; aucun épisodes de toxicité rénale secondaire à l'augmentation des taux de CSA ou un rejet après la fin du traitement par le télaprévir ont été observés. [2] Le tacrolimus Le bocéprévir. Chez des volontaires sains, la cinétique d'une dose unique de tacrolimus 0,5 mg a été évaluée, seule et avec une dose unique de BOC 800 mg et une dose de BOC 800 mg TID à l'état stationnaire. En présence du BOC, l'ASC du tacrolimus a augmenté de 17 fois et la Cmax a augmenté de 9,9 fois; la pharmacocinétique du bocéprévir n'a pas été affectée par le tacrolimus. La coadministration du BOC et du tacrolimus nécessiterait probablement une importante réduction de la dose de tacrolimus et / ou un allongement de l'intervalle de dosage, en plus d'une surveillance étroite des concentrations de tacrolimus et de fréquentes évaluations de la fonction rénale et des effets secondaires associés au tacrolimus. [1] Le télaprévir. Chez les sujets sains, la pharmacocinétique d'une dose unique de tacrolimus a été évaluée seule (2 mg) et à une dose de 0,5 mg avec une dose de télaprévir 750 mg q8h à l'état stationnaire. En cas de coadministration avec le télaprévir, l'exposition au tacrolimus  par 70 et la demi-vie a augmenté, passant de 40,7 à 196 heures; la cinétique du télaprévir était semblable à celle des données historiques, suggérant aucun effet majeur du tacrolimus sur le télaprévir. [3] Dans une série de cas, les patients infectés par le VHC-1a post-transplantation hépatique ont reçus la combinaison interféron pégylé 2a/b, ribavirine et télaprévir. Tous les sujets recevaient des doses stables de tacrolimus avant de commencer le traitement antiviral. La posologie du tacrolimus a été réduite de façon préventive à 50 % de la dose prétraitement et administré une fois par semaine. Les concentrations minimales du TAC ont été vérifiés q2j au cours des 2 premières semaines, puis toutes les semaines jusqu'à la fin du traitement par le télaprévir. La posologie initiale du TAC a été reprise après 5 jours d'arrêt du télaprévir. Aucun épisode de rejet aigu ou de toxicité au TAC n'ont été observés; 4 patients ont démontré un début rapide de réponse virologique, 2 patients ont présenté une réponse virologique précoce complète et 1 patient n'a pas répondu au traitement. Le principal effet indésirable était l'anémie (n = 6 ont dû recevoir une transfusion); la déshydratation, l'insuffisance rénale et des infections ont également été signalé. [4] Références : Hulskotte EGJ, Gupta S, Xuan F, et al. Pharmacokinetic interaction between the HCV protease inhibitor boceprevir and the calcineurin inhibitors cyclosporine and tacrolimus [abstract]. HEP DART, December 4-8, 2011, Koloa, Hawaii. Kwo PJ, Ghabril M, Lacerda M, et al. Use of telaprevir plus peg interferon/ribavirin for null responders post OLT with advanced fibrosis/cholestatic hepatitis C [abstract 202]. 47th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, April 18-22nd, 2012, Barcelona. Garg V, Van Heeswijk RPG, Lee JE, et al. Effect of telaprevir on the pharmacokinetics of cyclosporine and tacrolimus. Hepatology 2011;54(1):20-7. Mantry PS, Hassett MS, Weinstein J, et al. Triple therapy using telaprevir in the treatment of hepatitic C recurrence after liver transplantation: an early single center experience [abstract 90]. HEP DART, December 4-8, 2011, Koloa, Hawaii. Hulskotte et al. HEP DART 2011, affiche Garg V. et al. Hepatology 2011; 54 : Mantry et al. HEP DART 2011, no 90. Kwo et al. EASL 2012, no 202

100 Les médicaments contre-indiqués avec le bocéprévir et le télaprévir (1)
Antagoniste des récepteurs 1-adrénergiques Alfuzosine Hypotension, arythmie cardiaque Antiarythmiques Quinidine, propafénone, amiodarone. Flécaïnide (TVR) Arythmie cardiaque grave, potentiellement mortelle Antimycobactériens Rifampine Perte de réponse virologique Dérivés de l'ergot Ergotisme aigu Produits à base de plantes Millepertuis Statines Lovastatine, simvastatine Atorvastatine (TVR) Myopathie, y compris la rhabdomyolyse Neuroleptiques Pimozide De nombreux autres médicaments provenant de plusieurs classes différentes sont à risque d'interactions médicamenteuses avec les AAD. La monographie des produits bocéprévir et télaprévir fournit une liste des médicaments ayant des interactions connues ou potentielles avec le CYP3A4. Exemples de classes de médicaments ayant des interactions entre elles, y compris les benzodiazépines (ex. :. midazolam), les inhibiteurs de la réductase de la coenzyme A (statines), les macrolides, les antimycobactériens (ex. : rifampine), les anticonvulsivants, les antiarythmiques, les psychotropes, les antifongiques, les médicaments contre la dysfonction érectile, les antipsychotiques, les corticostéroïdes inhalés, les inhibiteurs des canaux calciques et plus encore. Références : Merck Canada Inc. Monographie de produit Victrelis (bocéprévir). Kirkland, Québec, Canada, 13 juin 2012. Vertex Pharmaceuticals Inc. Monographie du produit Incivek (télaprévir). Laval, Québec, Canada, 11 août 2011. Monographie des produits Victrelis et Incivek, 2011

101 Les médicaments contre-indiqués avec le bocéprévir et le télaprévir (2)
Inhibiteur de la PDE-5 sildénafil tadalafil (BOC), vardénafil (TVR) Anomalies visuelles, hypotension, érection prolongée, syncope Sédatifs et hypnotiques midazolam et triazolam par voie orale Augmentation de la sédation ou dépression respiratoire Autre cisapride, astémizole, terfénadine Arythmie cardiaque grave, potentiellement mortelle Anticonvulsivants (BOC) carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital Perte de réponse virologique OC (BOC) drospirénone hyperkaliémie Antagoniste de l'aldostérone (TVR) éplérénone Triptans (TVR) élétriptan Vasospasme de l'artère coronaire, IM, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire De nombreux autres médicaments provenant de plusieurs classes différentes sont à risque d'interactions médicamenteuses avec les AAD. La monographie des produits bocéprévir et télaprévir fournit une liste des médicaments ayant des interactions connues ou potentielles avec le CYP3A4. Exemples de classes de médicaments ayant des interactions entre elles, y compris les benzodiazépines (ex. :. midazolam), les inhibiteurs de la réductase de la coenzyme A (statines), les macrolides, les antimycobactériens (ex. : rifampine), les anticonvulsivants, les antiarythmiques, les psychotropes, les antifongiques, les médicaments contre la dysfonction érectile, les antipsychotiques, les corticostéroïdes inhalés, les inhibiteurs des canaux calciques et plus encore. Références : Merck Canada Inc. Monographie de produit Victrelis (bocéprévir). Kirkland, Québec, Canada, 13 juin 2012. Vertex Pharmaceuticals Inc. Monographie du produit Incivek (télaprévir). Laval, Québec, Canada, 11 août 2011. Monographie des produits Victrelis et Incivek, 2011

102 Résumé Risque de nombreuses interactions entre les AAD et les ARV, ainsi que les substances prescrites par d'autres intervenants défi dans le traitement des patients coinfectés par le VIH et le VHC, en particulier lorsqu'un TARVc a déjà été administré, chez une population vieillissante et dans la prise en charge des comorbidités Étapes pour minimiser ou prendre en charge les interactions : s'assurer que la liste de médicaments soit à jour, à chaque visite utiliser des ressources pertinentes sur les interactions médicamenteuses pour déterminer les combinaisons à risque consulter les médecins et les pharmaciens ayant une expertise dans le traitement du VIH et du VHC mettre en œuvre un plan thérapeutique avec une surveillance étroite

103 Le VIH et le VHC Ressources sur les interactions médicamenteuses
Les interactions avec les médicaments anti-VHC et anti-VIH : Kiser J et al. Hepatology 2012; 55 : Tseng et Foisy. Curr Infect Dis Rep 2012; 14 : Internet Clinique d'immunodéficience de l'Hôpital général de Toronto; .www.hivclinic.ca, Groupe pharmacologique de Liverpool; druginteractions.org 103

104 Cas complexes David Fletcher, M.D. Département de médecine Université de Toronto

105 1er CAS Homme de 54 ans Positif au HIV il y a 8 ans
Ténofovir / FTC / RTV / Atazanavir x 4 ans Résistance aux INNTI documentée dans le passé avec les mutations Y181C, G190A et mixtes m184v/wt CD charge virale du VIH < 40 Résistance importante aux INNTI de 1ère et deuxième génération et résistance au 3TC / FTC

106 1er CAS Cirrhose confirmée à la biopsie d'une hépatite C de génotype 1a Compensée et cliniquement stable Un traitement antérieur, en 2009, par la combinaison PEG- IFN et 1200 mg de RBV par jour a entraîné une réponse nulle selon le patient

107 1er CAS Le patient est intéressé par un nouvel essai de traitement contre l'hépatite C avec les nouveaux antiviraux à action directe Lui offririez-vous un traitement? Chances de guérison? Quel 3e médicament choisiriez-vous et pourquoi? Les antécédents du patient en matière d'antirétroviraux jouent-ils un rôle dans le choix du 3e médicament? Y a-t-il une place pour une période préparatoire de 4 semaines dans cette situation indépendamment du médicament choisi et, dans l'affirmative, pourquoi? Il est important de vérifier la réponse exacte (c'est-à-dire, dans les dossiers médicaux, si possible) à la bithérapie antérieure contre l'hépatite C pour obtenir une évaluation précise des chances de guérison avec la triple thérapie contre l'hépatite C… Dans ce cas, si une réponse réellement nulle a été obtenue avec la bithérapie (< 2 diminution de log dans la charge virale du VHC à la 12e semaine), ses chances de guérison sont probablement inférieure à 10 à 15 % selon les données en rapport avec la monoinfection chez les répondeurs nuls atteints de cirrhose. En ce qui concerne le choix du 3e médicament, il peut dépendre davantage de la préférence du patient (c'est-à-dire, des effets secondaires ou de la durée d'utilisation du 3e médicament), des schémas posologiques disponibles ou possibles contre le VIH et de leurs interactions médicamenteuses avec le 3e médicament choisi. Présentement, certains cliniciens procèderaient à un prétraitement de 4 semaines, dans cette situation, indépendamment du 3e médicament utilisé, pour documenter la réponse du virus à l'interféron (c'est-à-dire, < ou > 1 log de réduction de la charge virale du VHC à la 4e semaine) puisque les chances de guérison, dans cette situation, seraient vraisemblablement nettement < 10 % s'il y a moins de 1 log de réduction de la charge virale du VHC à la 4e semaine… Le clinicien pourrait alors choisir d'attendre l'arrivée de nouveaux médicaments plus puissants… Bien sûr, cette décision doit tenir compte du risque de décompensation hépatique dans l'attente du développement et du remboursement de ces nouveaux traitements.

108 1er CAS Il a été décidé d'aller de l'avant avec le PEG-IFN / mg de RBV / Télaprévir Est-il nécessaire de modifier les ARV actuels? Serait-il nécessaire de modifier les ARV si le bocéprévir était choisi? Si oui, pour quels autres médicaments? Il y a des données de pharmacocinétiques et cliniques qui soutiennent l'utilisation concomitante de l'atazanavir avec le télaprévir… Les taux d'atazanavir sont légèrement augmentés et les taux de télaprévir légèrement diminués… Ces changements sont généralement perçus comme sans importance clinique. En ce qui concerne le bocéprévir, il semble qu'il ait des interactions plus importantes avec les inhibiteurs de la protéase du VIH, alors que les taux d'IP du VIH sont généralement diminués comme le sont les taux de boceprevir… Cela étant dit, cliniquement, il est difficile de savoir si ces modifications pharmacocinétiques sont cliniquement significatives chez un patients séropositif au VIH immunosupprimé avec l'ajout de l'activité anti-VIH modérée de l'interféron Le changement de traitement ARV afin d'utiliser le bocéprévir, dans cette situation, serait compliqué… C'est particulièrement le cas en raison de l'existence d'une mutation m184v… Les taux d'atazanavir seraient semblables à ceux de la combinaison renforcée mais seraient encore plus réduits par le ténofovir et, considérant une résistance connue aux INNTI, cela pourrait conduire à un retour de la virémie du VIH… Le clinicien pourrait peut-être envisager une combinaison d'abacavir, de ténofovir, de FTC et de raltégravir

109 1er CAS PEG-IFN / 120 0mg de RBV / Télaprévir sans prétraitement
Charge virale du VHC de départ 3,7 x 107 Charge virale du VHC à la 4e semaine détectable mais < 12 Poursuivriez-vous le traitement? Êtes-vous préoccupé(e) par les résultats? Quand aimeriez-vous obtenir la prochaine mesure de la charge virale? La réponse initiale est excellente avec 7 log de réduction dans la charge virale du VHC!!! Le prochain moment officiel pour mesurer la charge virale du VHC serait à la 12e semaine bien que l'on pourrait décider de mesurer la charge virale du VHC à tout moment pour s'assurer que la charge virale du VHC n'augmente pas dans cette situation, à la suite de la résistance.

110 1er CAS Il a été décidé de poursuivre le traitement avec le PEG-IFN / 1200 mg de RBV / Telaprevir et la charge virale du VHC a été revérifiée Charge virale de départ du VHC (semaine 0) 3,7 x 107 Charge virale du VHC à 4e semaine détectable mais < 12 Charge virale du VHC à la 6e semaine < 12 Poursuivriez-vous le traitement? Excellents résultats donc continuer.

111 1er CAS PEG-IFN / 1200mg de RBV / Télaprévir 0e semaine Hb 140
6e semaine Hb 99…symptomatique Comment traiteriez-vous l'anémie? Le traitement de l'anémie a évolué suite à des études récentes sur la triple thérapie… On peut transfuser le patient, diminuer la dose de RBV, administrer de l'érythropoïétine ou une combinaison de ces traitements… Lorsqu'on les comparent, tous sont tout aussi efficaces et les résultats virologiques sont semblables. Il peut y avoir moins d'interventions secondaires lors du traitement de l'anémie en ajustant la posologie de RBV au départ. Enfin, l'ajustement de la posologie de RBV est probablement la façon la plus simple et la plus rentable et l'importance de l'ajustement de la posologie (c'est-à-dire, 10 %, 25 % ou 50 %) ne semble pas être en corrélation avec un résultat négatif en ce qui concerne la réponse au traitement contre le VHC par des antiviraux à action directe. Une manœuvre qui s'est avérée néfaste est l'ajustement de la posologie ou l'arrêt du télaprévir ou du bocéprévir. Cela ne devrait jamais être fait pour traiter l'anémie.

112 1er CAS PEG-IFN / 600 mg RBV / Télaprévir
Charge virale de départ du VHC (semaine 0) 3,7 x 107 Charge virale du VHC à la 4e semaine détectable mais < 12 Charge virale du VHC à la 6e semaine < Hb 99 (symptômes) Charge virale du VHC à la 8e semaine < Hb 98 (moins symptomatique) Que feriez-vous? Comment traiteriez-vous ensuite l'anémie? Excellents résultats et content à la fois de la charge virale du VHC et de l'hémoglobine…Poursuivrait le traitement tel quel avec la RBV 600 mg / jour et surveillerait l'hémoglobine.

113 1er CAS PEG-IFN / 600mg de RBV / Télaprévir
Charge virale de départ du VHC (semaine 0) 3,7 x 107 Charge virale du VHC à 4e semaine détectable mais < 12 Charge virale du VHC à la 6e semaine < 12 Charge virale du VHC à la 8e semaine < 12 Charge virale du VHC à la 12e semaine détectable mais < Hb 103 Que feriez-vous? Quand aimeriez-vous obtenir la prochaine mesure de la charge virale du VHC? Une charge virale du VHC préoccupante puisque cela représente potentiellement une augmentation. Le résultat pourrait être un faux positif, dont il serait absolument souhaitable de le répéter le plus tôt possible. Il serait important (mais peut-être trop tard) de vérifier la conformité au traitement et de s'assurer que ce ne soit pas un problème. Il n'est pas clair, mais c'est peu probable que cela représente une chute trop agressive dans la posologie de RBV. On ne peut pas en être certain à 100 % étant donné que le traitement au télaprévir était terminé, nous pourrions augmenter de nouveau la dose de RBV étant donné la stabilité de l'hémoglobine.

114 1er CAS PEG-IFN / RBV réaugmentée à 1200 mg
Charge virale du VHC de base (semaine 0) 3,7 x 107 Charge virale du VHC à la 4e semaine détectable mais < 12 Charge virale du VHC à la 8e semaine < 12 Charge virale du VHC à 12e semaine détectable mais < 12 Charge virale du VHC à la 14e semaine < Hb 101 Que feriez-vous? Excellents résultats… Suivrait de près

115 1er CAS PEG-IFN / 1200 mg de RBV
Charge virale de départ du VHC (semaine 0) 3,7 x 107 Charge virale du VHC à 4e semaine détectable mais < 12 Charge virale du VHC à 12e semaine détectable mais < 12 Charge virale du VHC à la 14e semaine < Hb 101 Charge virale du VHC à la 24e semaine < Hb 105 Combien de temps encore souhaitez-vous administrer le traitement? Quand aimeriez-vous obtenir la prochaine mesure de la charge virale du VHC? La durée minimale du traitement serait d'un total de 48 semaines, de sorte que l'on pourrait traiter pendant 24 semaines supplémentaires avec la combinaison PEG-IFN et RBV On pourrait prétendre que, avec 2 valeurs de charge virale du VHC étant détectables au cours des 12 premières semaines, ce patient est un répondeur lent compte tenu de l'existence d'une cirrhose, d'une réponse antérieure nulle et d'une immunosuppression associée au VIH, on pourrait envisager d'étendre la durée du traitement actuel au-delà de 48 semaines pour diminuer le risque de rechute. Il y a un manque de données chez ce groupe de patients (c'est-à-dire, les patients atteints du VIH, d'une cirrhose et les répondeurs nuls) pour prendre une décision éclairée.

116 1er CAS PEG-IFN / 1200 mg de RBV
Charge virale de départ du VHC (semaine 0) 3,7 x 107 Charge virale du VHC à 4e semaine détectable mais < 12 Charge virale du VHC à 12e semaine détectable mais < 12 Charge virale du VHC à la 24e semaine < 12 Charge virale du VHC à la 36e semaine < 12 Charge virale du VHC à la 48e semaine < 12 En avons-nous terminé avec le traitement? D'un point de vue de l'algorithme du télaprévir, nous avons terminé le traitement mais, encore une fois, on pourrait envisager d'étendre le traitement pendant 24 semaines supplémentaires afin de diminuer potentiellement le risque de rechute en supposant que le patient est informé et prêt. Il est difficile de savoir si cette charge virale du VHC à la 12e semaine était vraiment une valeur réelle (ou pourraient avoir été affectées par la baisse de la posologie de la RBV).

117 1er CAS 24 semaines supplémentaires de traitement par le PEG-IFN / RBV (pour un total de 72 semaines de traitement) ont été offertes au patient compte tenu de l'existence d'une cirrhose et d'une clairance lente de la charge virale du VHC comme en témoigne la charge virale détectable du VHC à la 4e et à la 12e semaine Les charges virales du VHC à la 12e et à la 24e semaine de traitement étaient indétectables!

118 2er CAS Homme de 52 ans Positif au HIV il y a 5 ans
MAC avec antécédents d'IM il y a 3 ans / hypertendu / hypothyroïdie Ténofovir / FTC / Raltégravir x 4 ans CD charge virale du VIH < 40

119 2er CAS L'hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie sur le traitement en combinaison avec l'atorvastatine à 80 mg / jour et le fénofibrate à 145 mg / jour L'hypertension contrôlée par l'amlodipine 10 mg / jour L'hypothyroïdie contrôlée par la L-thyroxine à 0,125 mg

120 2er CAS L'hépatite C chronique en présence d'un génotype 1a
Naïf au traitement Cicatrisation F2-3/4 Prêt à commencer une triple thérapie par le PEG- IFN / RBV / bocéprévir L'atorvastatine a diminué à 40 mg / jour Charge virale de départ du VHC 1,66 X106

121 2er CAS Charge virale de départ du VHC 1,66 x106
Charge virale du VHC à la 4e semaine (période préparatoire) 2,37 x 102 Charge virale du VHC à la 8e semaine < 12 À la 10e semaine, commence à se sentir fatigué, faible, constipé et à ressentir des crampes musculaires La TSH est de18,91…La L-T4 qui a découle a augmenté à 0,15 mg / j

122 2er CAS À la 11e semaine, des myalgies de plus en plus importantes, plus prédominantes suite à l'injection d'interféron, mais durant toute la semaine par opposition à quelques heures après l'injection, avec une faiblesse croissante Hb stable à 105 g / l au cours des dernières semaines avec une réduction de la posologie de la RBV à 600 mg / j L'AST est de plus en plus élevée tandis que l'ALT s'est normalisée au cours des dernières semaines… Aussi, augmentation de l'enflure des chevilles ?Cause… Décompensation hépatique?

123 2er CAS CK mesurée à La TA est faible à 90 / 55 et l'enflure des chevilles a évoluée jusqu'à la moitié des mollets… Aucune ascite observée cliniquement Cause? La rhabdomyolyse est rare avec les hypolipidémiants. Cela dit, il y a un risque accru à des doses plus élevées, en présence d'un double thérapie avec un fibrate et d'une hypothyroïdie. Gardez à l'esprit que, en raison de l'inhibition de CP450 3A4 par le bocéprévir, les taux d'atorvastatine seront augmentés au-dessus et au-delà de ce qui était prévu. Ce médicament devrait avoir été mis en suspend ou, à tout le moins, la posologie diminuée considérablement, ou modifié pour un médicament dont le métabolisme est moins dépendant de la voie CP450 3A4 (c'est-à-dire, la pravastatine ou la rosuvastatine). La bonne chose à faire, à ce stade-ci, c'est de corriger l'hypothyroïdie et de cesser l'atorvastatine et le fénofibrate. Encore une fois, l'amlodipine est métabolisée par le CP450 3A4 et, par conséquent, le bocéprévir augmente les taux de ce médicament. Les effets indésirables courants, dans cette situation, comprendrait un œdème périphérique, une hypotension, des étourdissements, de la faiblesse et de la constipation. Son médicament devrait soit avoir été modifié pour un autre antihypertenseur, soit la posologie devrait avoir été réduite de façon importante (c'est-à-dire, 2,5 mg) avec un suivi rapproché.

124 2er CAS L'atorvastatine et le fénofibrate sont cessés!!!
Les CK ont diminué, au cours des semaines suivantes, de même que l'AST Les myalgies symptomatiques et la faiblesse se sont améliorées, au cours des mois suivants L'amlodipine est cessée… la TA s'est normalisée à 130 / 80 et l'enflure des chevilles a disparu au cours du mois suivant

125 Les essais à venir sur le traitement contre l'hépatite C chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC Stephen D. Shafran, M.D., FRCPC, FACP Département de médecine, Division des maladies infectieuses Université de l'Alberta

126 Essais cliniques en cours sur le traitement contre l'hépatite C chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC Depuis novembre 2012, les schémas posologiques suivants sont en cours d'étude : Médicaments contenant de l'IFN (uniquement pour le VHC de génotype 1) PEG-IFN-2a + RBV* + inhibiteurs de la protéase NS3 PEG-IFN-2a + RBV + télaprévir PEG-IFN-2a + RBV + siméprévir PEG-IFN-2a + RBV + faldaprévir PEG-IFN-2a + RBV + inhibiteur NS5A PEG-IFN-2a + RBV + daclatasvir Sans IFN (uniquement pour le VHC de génotypes 2 et 3) Sofosbuvir (inhibiteur de polymérase nucléotidique) + RBV Source d'information : * RBV = ribavirine

127 Deux études en cours sur la combinaison PEG-IFN-2a + RBV + télaprévir chez les personnes coinfectées par le VIH et le VHC Nom de l'essai clinique Vertex 115 INSIGHT Identifiant de l'essai NCT NCT Plan de l'étude Essai ouvert Nbre de sujets 160 150 Types de pts VHC+ Patients naïfs, ayant rechuté, répondant partiellement au traitement, ne répondant pas au traitement de GT1 Posologie du TVR* 1125 mg BID x 12 semaines 750 mg TID x 12 semaines Empl. de l'étude États-Unis, Canada, Espagne, Allemagne Europe, Australie, Brésil Durée du PR TGR (24 ou 48 semaines) chez les patients naïfs ou ayant rechuté; 48 semaines chez les répondeurs partiels ou nuls Dose de RBV 800 mg / j TAR Doit recevoir un TARV suppresseur CD4 de base > 300 cellules / mm3 État actuel de l'étude Recrutement terminé En cours de recrutement RVS12 attendu Q3 2014 Source d'information : L'étude Vertex 115 est menée par Vertex L'étude INSIGHT est menée par Janssen Il y a certaines restrictions concernant les médicaments ARV autorisés Les personnes atteintes de cirrhose compensée sont autorisées à participer * La posologie du télaprévir est de 1125 mg TID chez les patients recevant l'éfavirenz

128 États-Unis, Europe, Canada
Étude en cours sur la combinaison PEG-IFN-2a + RBV + siméprévir chez les personnes coinfectées par le VIH et le VHC Nom de l'essai clinique C212 Identifiant de l'essai NCT Plan de l'étude Essai ouvert Nbre de sujets 107 Types de pts VHC+ Patients naïfs, ayant rechuté, répondant partiellement au traitement, ne répondant pas au traitement de GT1 Posologie du SMV 150 mg die x 12 semaines Empl. de l'étude États-Unis, Europe, Canada Durée du PR TGR (24 ou 48 semaines) chez les patients naïfs ou ayant rechuté; 48 semaines chez les répondeurs partiels, nuls ou cirrhotiques Dose de RBV 800 mg / j TARV et CD4 Patients dont les CD4 > 300 recevant un traitement TARV suppresseur ou ne recevant pas un traitement TARV mais dont les CD4 > 500 et la charge virale du HIV < 100 000 État actuel de l'étude Recrutement terminé RVS12 attendu Q4 2014 Source d'information : Le siméprévir, anciennement le TMC-435, a été conçu, à l'origine, par Medivir (une petite compagnie suédoise) et est actuellement mis au point par Janssen Il y a certaines restrictions concernant les médicaments ARV autorisés Les personnes atteintes de cirrhose compensée sont autorisées à participer

129 Étude en cours sur la combinaison PEG-IFN-2a + RBV + faldaprévir chez les personnes coinfectées par le VIH et le VHC Nom de l'essai clinique START version 4 Identifiant de l'essai NCT Plan de l'étude Essai ouvert avec multiples répartitions aléatoires Nbre de sujets 306 Types de pts VHC+ Patients de GT1 naïfs, ayant rechuté Posologie du FPV 120 mg ou 240 mg die Empl. de l'étude États-Unis, Europe, Brésil Durée du PR TGR chez les patients naïfs ou ayant rechuté; 48 semaines chez les répondants partiels, nuls ou cirrhotiques Dose de RBV 1000 / 1200 mg / j TARV et CD4 Patients dont les CD4 > 300 recevant un TARV suppresseur ou ne recevant pas un TARV mais dont les CD4 > 500 et la charge virale du HIV < 100 000 État actuel de l'étude Recrutement terminé RVS12 attendu Q4 2014 Source d'information : Faldaprévir, anciennement BI , a été conçu par Boehringer-Ingelheim (dans leur installation de Laval, QC) et est actuellement mis au point par Boehringer Ingelheim Il y a certaines restrictions concernant les médicaments ARV autorisés Les personnes atteintes de cirrhose compensée sont autorisées à participer

130 La combinaison PEG-IFN-2a + RBV + faldaprévir pour le traitement du VHC de GT1 chez les patients naïfs coinfectés par le VIH ou le VHC ou ceux ayant rechuté PEG-IFN / RBV PEG-IFN / RBV Faldaprévir 240 mg die + PEG-IFN / RBV Suivi : jusqu'à la 120e semaine Faldaprévir 240 mg die + PEG-IFN / RBV PEG-IFN / RBV * Faldaprévir 120 mg die + PEG-IFN / RBV PEG-IFN / RBV 1er jour 12e semaine 24e semaine 48e semaine 120e semaine Répartition aléatoire (1 : 1) Répartition aléatoire (1 : 1) Les patients RPT sont répartis de nouveau (1 : 1) Aucun RPT = 48 semaines de PEG-IFN / RBV RPS (réponse précoce au traitement) : Charge virale du VHC < 25 UI / ml, détectable ou non à la 4e semaine et < 25 UI / ml, indétectable à la 8  semaine * Les Patients directement affectés au groupe recevant la dose de 240 mg s'ils reçoivent l'éfavirenz et au groupe recevant la dose de 120 mg s'ils reçoivent la combinaison darunavir / ritonavir ou atazanavir / ritonavir

131 Étude en cours sur la combinaison PEG-IFN-2a + RBV + daclatasvir chez les personnes coinfectées par le VIH et le VHC Nom de l'essai clinique COMMAND-VIH Identifiant de l'essai NCT Plan de l'étude Essai ouvert Nbre de sujets 300 Types de pts VHC+ Naïfs de GT1 Posologie du daclatasvir 30 mg die (ATZ/r, LPV/r ou DRV/r), 60 mg die (RAL, RIL ou aucun ART) ou 90 mg die (EFV ou NVP), toutes durant 24 semaines Emplacements de l'étude États-Unis, Europe, Brésil Durée du PR TGR (24e ou 48e semaine) Dose de RBV 1000 / 1200 mg / j TARV et CD4 CD4 > 100 sur TARV suppresseur ou pas sur TARV avec des CD4 > 350 État actuel de l'étude GT 1a fermé. Toujours en recrutement pour le GT1b. RVS12 attendu Q2 2014 Source d'information : Le daclatasvir est l'inhibiteur le plus développé du complexe de la réplication du NS5A du VHC. Il est actuellement en phase 3 pour le traitement des patients naïfs monoinfectés par le VHC de GT1. Il possède une activité significativement plus élevée contre le GT1b comparativement à 1a, mais est aussi actif contre le GT2, 3 et 4. Le daclatasvir a été découvert et est en développement par Bristol-Myers Squibb. Il y a certaines restrictions concernant les médicaments ARV autorisés Les personnes atteintes de cirrhose compensée sont autorisées à participer

132 Étude en cours sur la combinaison sofosbuvir + RBV chez les personnes coinfectées par le VIH et le VHC Nom de l'essai clinique Identifiant de l'essai NCT Plan de l'étude Essai ouvert Nbre de sujets 115 Types de pts VHC+ Naïfs de GT 2 et 3 et échecs de la combinaison PR Posologie du sofosbuvir 400 mg die x 12 semaines (naïfs) ou 24 semaines (ayant rechuté) Posologie de la RBV 1000 / 1200 mg die x 12 semaines (naïfs) ou 24 semaines (ayant rechuté) Empl. de l'étude États-Unis TARV et CD4 CD4 > 200 sur TARV suppresseur ou pas sur TARV avec des CD4 > 500 État actuel de l'étude En cours de recrutement RVS12 attendu Q1 2014 Source d'information : Les personnes atteintes de cirrhose compensée sont autorisées à participer

133 Des essais sur les traitements anti-VHC sont attendus chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC Après l'achèvement des études sur les interactions médicamenteuses visant à déterminer les ARV compatibles, les schémas posologiques anti-VHC sans IFN, prometteurs chez les personnes monoinfectées par le VHC, pourraient être testés auprès des personnes atteintes du VIH+: Sofosbuvir + RBV (probablement de GT 2 et 3 uniquement) Sofosbuvir + inhibiteur NS5A (probablement pangénotypique) SOF + combinaison en dose fixe (CDF) de GS-5885 SOF + daclatasvir NS3 + NNI + RBV (GT1 uniquement) Faldaprévir + BI RBV en présence d'un GT1b ou GT1a/IL-28B CC Télaprévir + VX RBV NS3 + NNI + NS5A ± RBV ABT-450 / ABT-267 / RTV (CDF) + ABT-333 ± RBV Les 6 schémas posologiques figurant sur cette diapositive ont tous permis d'atteindre la RVS dans les études de phase 2 auprès d'un petit nombre de patients monoinfectés par le VHC. Jusqu'à ce jour, le seul schéma posologique sans IFN pour lequel les résultats en matière de RVS ont été rapportés chez des patients atteints de cirrhose est la combinaison faldaprévir + BI RBV (10 % des patients dans l'étude SOUND-C2 avaient une cirrhose), mais les patients cirrhotiques ont été recrutés au programme de phase 3 du sofosbuvir + RBV en présence d'un GT 2 et 3. Il est attendu que des schémas posologiques prometteurs sans IFN chez la population monoinfectée par le VHC seront étudiés chez la population coinfectée par le VHC et le VIH une fois que des études pertinentes sur les interactions médicamenteuses auront été achevées et que les interactions médicamenteuses cliniquement significatives auront été évitées ou traitées par un ajustement de la dose.

134 L'infection au VHC chez les populations marginales
Brian Conway, M.D., FRCPC Centre des maladies infectieuses de Vancouver (VIDC) Avec l'avènement de nouveaux traitements prometteurs pour la guérison de l'infection au VHC, dans la grande majorité des cas, le besoin de développer des approches qui favoriseront la participation d'autant d'hommes et de femmes infectés que possible se fera sentir. Celui-ci doit tenir compte des approches qui permettent d'attirer les personnes qui, en général, n'ont pas tendance à s'impliquer au sein du système médical de manière continue, la soi-disant population marginalisée.

135 Les UDI constitueront le vecteur de la future épidémie du VHC au Canada
Canadiens infectés par le VHC, y compris plus de UDI (60 % de prévalence) nouveaux cas sont diagnostiqués, chaque année, dont plus de chez les UDI (78% d'incidence) Les modèles médicaux traditionnels (diagnostic-traitement-pronostic) NE contribueront PAS à leur participation dans leurs soins et dans la réussite de la mise en œuvre d'un traitement antiviral efficace Pour le VHC, très précisément, nous avons affaire aux utilisateurs de drogues injectables ou UDI. Des Canadiens infectés par le VHC, plus de 60 % de la prévalence et près de 80 % de l'incidence proviennent de cette population. Habituellement, l'approche permettant d'évaluer une si grande population d'individus en vue d'un traitement serait d'offrir les tests diagnostiques de manière généralisée et de s'attendre à ce que les personnes ou les groupes ciblés se fassent tester, reviennent pour obtenir leurs résultats et décident ensuite de débuter le traitement en fonction des questions d'efficacité et de toxicité, en gardant à l'esprit le pronostic de la maladie dans l'état non traité. Pour les UDI, un tel modèle a peu de chances de réussir. En vérité, des interventions communautaires seront nécessaires pour encourager les patients potentiels à se faire tester, puis des stratégies distinctes, pour s'assurer que les personnes nécessitant un traitement spécifique non seulement l'entreprennent mais le terminent avec le degré nécessaire de conformité au traitement, devront être développées. Remis. Santé Canada, Ottawa Fischer et al. Can J Pub Health Zou. Can J Pub Health 2003.

136 Participation générale au traitement contre le VHC
De façon générale, la participation au traitement est faible dans la plupart des endroits… Peu importe le milieu, moins de 30 % des personnes infectées ont reçu un traitement contre le VHC. Les taux de traitement sont particulièrement faibles chez les UDI avec des taux publiés allant de 3 à 15 %. S. Mehta, avec l'autorisation de l'auteur

137 Participation au traitement contre le VHC
Participation au traitement chez les personnes coinfectées par le VIH et le VHC N Cohorte Participation au traitement contre le VHC Canada (Vancouver) (Grebely et al. J Viral Hep 2008) 1 361 Clinique urbaine offrant des soins et services aux patients infectés par le VHC et aux patients coinfectés par le VHC et le VIH 1,1% États-Unis (Baltimore) (Mehta et al. AIDS 2006) 845 Clinique urbaine offrant des soins et services aux patients infectés par le VIH et le VHC 3,4% Australie (NCHECR 2005) 2 500 Échange d'aiguilles 4,0% Jusqu'à ce jour, nos résultats concernant la mobilisation des populations coinfectées pour qu'elles reçoivent leur traitement contre le VHC ont été, au mieux, modestes. Dans les quartiers défavorisés de Vancouver, à peine 1 % de la population cible, qui pourrait profiter du traitement, a obtenu une prescription pour le traitement anti-VHC. Même les programmes bien établis, aux États-Unis et en Australie, n'ont guère fait mieux avec moins de 5 % des patients qui sont admissibles à recevoir un traitement antiviral ayant effectivement obtenu une prescription à cet effet. NCHECR, Australie. Grebely et al., J Hepatology, 2006. 137

138 Les obstacles au traitement contre le VHC
Obstacles structurels Le manque d'infrastructure ou de soutien multidisciplinaire Des services isolés Les règlements provinciaux Le coût Obstacles associés aux prestataires de soins de santé Une mauvaise sensibilisation ou éducation Une réticence à traiter les UDI Le manque de prestataires de soins de santé, en particulier dans les communautés éloignées L'accent mis sur le VIH Il y a un certain nombre d'obstacles à la prestation d'un traitement anti-VHC qui ont particulièrement des conséquences sur les personnes vulnérables atteintes de coinfection par le VIH et le VHC. Les patients asymptomatiques peuvent ne pas souhaiter recevoir de traitement ayant des schémas posologiques complexes qui comportent souvent d'importants effets toxiques. S'engager dans un traitement qui pourrait s'étendre jusqu'à 48 semaines (y compris le suivi médical rapproché qui peut souvent avoir lieu chaque semaine) peut être problématique chez les personnes présentant de nombreuses priorités concurrentes pour leur santé et leur contexte social. Certains de ces obstacles peuvent être surmontés par une amélioration de l'éducation et le soutien par les pairs, en répondant aux besoins sociaux et en traitant le problème de toxicomanie. Les intervenants peuvent aussi manquer de formation à propos des contre-indications, des avantages et des risques associés au traitement du VHC chez cette population et peuvent se montrer réticents à offrir un traitement compliqué à des UDI actifs. La prise en charge de problèmes de santé concurrents, comme le VIH et la maladie psychiatrique, peuvent avoir préséance. Enfin, il y a de nombreux obstacles structurels à la prestation optimale des soins. Par exemple, l'absence de soutien multidisciplinaire et la ségrégation de la spécialité; les soins de santé primaires, les soins psychiatriques et les services de traitement des dépendances peuvent faire en sorte qu'une prestation de soins et un suivi adéquats soient ingérables. La réglementation relative à l'accessibilité au traitement contre le VHC, en particulier pour les patients infectés par le VIH, peuvent différer d'une province à l'autre et, enfin, les coûts directs et indirects du traitement, dès le départ, dont on n'a pas tenu compte dans le budget des programmes de prestation des soins de santé actuels financés par les gouvernement, sont une préoccupation croissante. Obstacles associés aux patients Une mauvaise sensibilisation ou éducation L'absence de symptômes Les priorités concurrentes en matière de santé (VIH, psychiatrique) Les priorités sociales concurrentes (logement, consommation d'alcool ou de drogues, priorités financières) La crainte des effets secondaires

139 Exemple : Surmonter les obstacles structurels : Soins intégrés et concomitance du traitement contre le VHC et l'abus d'alcool et de drogues La concomitance des soins relatifs au VHC et du traitement de substitution à la méthadone a été associée à des résultats favorables (guichet unique) Des services intégrés pour le VHC, la dépendance, la santé mentale et les problèmes psychosociaux Certains programmes intègrent l'éducation par les pairs Les pairs éducateurs sont des patients qui ont terminé avec succès un traitement contre le VHC Les pairs dirigent des groupes de soutien avec les prestataires de soins médicaux Offrent du soutien à toutes les étapes de la maladie : du dépistage au traitement du VHC Le soutien et l'éducation par les pairs se sont avérés très efficaces pour augmenter la participation et le maintien du traitement anti-VHC chez les UDI, et ce, avant, pendant et après le début du traitement anti-VHC et ils ont été associés à une augmentation de la participation au traitement anti-VHC dans plusieurs études, tel qu'illustré dans cette diapositive. Sylvestre, 2007; Harris, 2010; Litwin, 2007; Edllin, 2006; Grebely, 2010 S. Mehta, avec l'autorisation de l'auteur

140 Situation canadienne Les lignes directrices consensuelles canadiennes de se lisent comme suit : Un effort multidisciplinaire adéquatement financé est nécessaire pour améliorer les stratégies de soins pour les UDI infectés par le VHC. Un traitement antiviral devrait être envisagé chez certains patients pour qui la morbidité et la mortalité associée au VHC deviendra pertinente. MAIS 80 % des médecins canadiens spécialisés dans le traitement de l'hépatite virale ne traiteraient pas des toxicomanes actifs Au Canada, les lignes directrices officielles soutiennent, depuis plus de 5 ans, le traitement des UDI infectés par le VHC. Toutefois, un récent sondage mené auprès des médecins, qui constitueraient les principaux acteurs de ce traitement, suggère qu'à peine un sur cinq envisagerait un traitement. Malgré le besoin médical évident, il y a une nette réticence à prendre en charge un segment important de la population vivant avec l'infection au VHC. Réf. : Myles A., Wang C. et al Physicians’ Attitudes and practice toward injection drug users with hepatitis C: results from a national specialist survey in Canada, Can J Gastroenterology, 2011. Myles A., Wang C. et al. Can J Gastroenterology, 2011

141 Modèle de soins en partenariat entre l'université et la communauté
Dans la communauté Partenariat entre l'université et la communauté GUICHET UNIQUE Multidisciplinaire Médecins (dépendances et hépatologie) Infirmières Travailleurs de rue Assistants de recherche Culture de recherche et d'excellence Une approche qui est vue comme un moyen idéal pour améliorer la participation et le succès du traitement, chez les communautés vulnérables, consiste en un modèle de guichet unique situé dans la communauté. Le programme devrait être multidisciplinaire, avec l'engagement de tous les membres de l'équipe soignante, y compris les travailleurs de rue. Des données systématiques devraient être recueillies sur tous les aspects du programme, de façon à mesurer et à quantifier les résultats, à définir les corrélats d'une implication fructueuse dans le diagnostic et le traitement et à promouvoir la culture d'excellence à laquelle nos patients ont droit.

142 Caractéristiques des patients et taux de réponse
Âge moyen de 43 ans, 83 % d'hommes, 55 % de génotype 2 et 3 Interruption précoce - 11 patients (28 %) Événements indésirables limitant le traitement - 5 patients (13 %) Nausées et vomissements, acouphènes, neutropénie, dépression, anémie Utilisation de drogues illicites - 6 patients (15 %) Dans notre clinique communautaire située à Vancouver, notre expérience avec nos 40 premiers patients ayant terminé un traitement complet a été très encourageante. Nous avons traité un groupe composé principalement d'hommes et dont le génotype du VHC était autre que 1. Seulement 28 % ont interrompu le traitement prématurément, ceux n'ayant pas terminé la durée du traitement étant divisés également entre ceux qui n'avaient pas répondu au traitement et ceux qui n'étaient pas conformes au traitement en raison d'une importante rechute dans leur consommation de drogue. Si on se base uniquement sur l'analyse en fonction de l'intention de traiter, vingt-deux (ou 55 %) ont été entièrement guéris de l'infection par le VHC, soit 76 % de ceux qui ont terminé le traitement. Ces chiffres sont semblables à ceux attendus chez un groupe qui n'est pas composé d'UDI et mettent en évidence le potentiel de réussite de notre nouveau modèle multidisciplinaire. n=40 n=40 Grebely et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2007

143 L'impact de la consommation de drogues illicites sur la réponse au traitement
35 % ont consommé des drogues illicites au cours des 6 derniers mois 48 % ont consommé des drogues illicites pendant le traitement 10 (25 %) en ont consommé parfois (mensuellement ou une fois ou deux) 9 (23 %) en ont consommé souvent (tous les jours ou tous les deux jours) Nous étions aussi intéressés à déterminer si la consommation continue de drogues illicites constituait un facteur prédictif de la réussite du traitement. Il s'avère que le fait d'exiger que les patients s'abstiennent de consommer des drogues injectables durant 6 mois n'était pas un prédicteur de réussite, du moins au sein de notre programme de soutien pour les personnes en traitement. Par ailleurs, seule la consommation fréquente de drogues (> 3 fois par semaine) semblait avoir un impact sur la réussite du traitement. Cela laisse croire que, tant que les patients sont suffisamment stables pour se présenter à la clinique de façon régulière et sont encouragés à le faire, le traitement devrait être envisagé. n=26 n=14 n=21 n=19 n=10 n=9 Grebely et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2007

144 Apparition de la virémie chez les UDI
En tenant compte de certains facteurs de biais potentiels : Les personnes ayant éliminé le virus étaient 4 fois moins susceptibles de développer l'infection que celles infectées pour la première fois CES DONNÉES POURRAIENT NE PAS (OU POURRAIENT) S'APPLIQUER À LA CLAIRANCE VIROLOGIQUE PROVOQUÉE PAR LE TRAITEMENT Une importante question à examiner est la probabilité d'une récurrence de la virémie chez les patients qui sont traités avec succès pour le VHC, en particulier les UDI à risque de réexposition au virus. Dans une étude rétrospective effectuée auprès de plus de personnes, dont la plupart étaient des consommateurs de drogues actifs à risque de contracter une infection au VHC, plus de 150 d'entre eux ayant connu une clairance spontanée de la virémie, 186 cas de virémie avaient été observés au cours d'un suivi médian de 3 et 5 ans respectivement, chez ceux qui, par le passé, n'étaient pas infectés et qui avaient éliminé spontanément le virus. En tenant compte de la durée du suivi, ces événements étaient 4 à 5 fois plus fréquents chez les personnes non infectées auparavant, ce qui suggère un effet protecteur d'une exposition antérieure au virus, en ce qui concerne la virémie, en présence de comportements à haut risque. Bien que ces données ne puissent pas être transposées à la situation de clairance associée au traitement, elles laissent certainement croire qu'il peut être légitime d'envisager un traitement, même dans le contexte d'une possible réexposition au virus, et que la consommation de drogues active ne représente pas une contre-indication au traitement de l'infection au VHC. Grebely et al. Hepatology, 2006

145 Caractéristiques de base de la clientèle du VIDC
Nombre de cas traités au total (n) 302 Âge médian en années (étendue) 53 (34-70) Femmes, n (%) 44 (15) Coinfection au VIH, n (%) 43 (14) Génotype du VHC, n (%) Génotype 1 Génotype 2 ou 3 189 (63) 113 (37) Expérience de traitement, n (%) Naïfs Expérimentés 252 (83) 50 (17) Cirrhose du foie, n (%) Antécédents d'UDI, n (%) Recevant un traitement de substitution à la méthadone, n (%) 33 (11) 302 (100) 211 (70) Pour illustrer un modèle de soins qui peut être fructueux dans le traitement des UDI à risque, nous présentons les données tirées d'une large cohorte de patients traités au sein du programme du Centre des maladies infectieuses de Vancouver (VIDC) entre 2003 et Tous les adultes virémiques pour lesquels le traitement était indiqué médicalement, pour lesquels il n'y avait aucune contre-indication absolue à l'utilisation de l'interféron ou de la ribavirine et pour lesquels des structures étaient en place pour soutenir la conformité au traitement, étaient pris en compte pour cette analyse de cohorte. Il s'agissait d'une cohorte d'observation des soins habituels en présence d'une infection par le VHC. Des renseignements démographiques détaillés de base étaient recueillis sur tous les patients. Les patients se présentaient à la clinique une fois par semaine où la conformité au traitement et les effets toxiques faisaient l'objet d'un suivi systématique. Les injections d'interféron étaient administrées par notre personnel et l'approvisionnement hebdomadaire de ribavirine était distribué. L'indicateur de résultat principal était l'absence de virémie 24 semaines après la fin du traitement ou une réponse virologique soutenue (RVS). Il est généralement admis que cela représente une guérison de l'infection au VHC. Après 302 cycles de traitement, chez des hommes et des femmes dont l'âge variait de 34 à 70 ans; 15 % de la cohorte était constituée de femmes et 14 % était coinfectée par le VIH. De façon cohérente avec la distribution génotypique dans la communauté desservie, environ 40 % étaient infectés par un virus de génotype 2 ou 3. Environ 5 personnes sur 6 étaient naïves au traitement anti-VHC et une petite minorité était constituée de cirrhotiques compensés. Aucun des patients traités répondaient aux critères d'absence de consommation de drogues depuis 6 mois ou plus et la majorité étaient inscrits dans un programme de substitution à la méthadone pour traiter une dépendance à l'héroïne, ce médicament étant fourni quotidiennement et cela nous permettait d'obtenir une mesure supplémentaire de suivi et la participation de la population cible.

146 Nombre de patients débutant le traitement N = 302
Avec le temps, nous pouvons voir que nous sommes en mesure de débuter le traitement chez 50 à 60 personnes par année au VIDC, l'année 2012 représentant environ une demi-année de données, si on se limite aux patients pour lesquels un traitement a été terminé. Notre taux de participation dans les soins et l'amorce du traitement ont été assez stable au cours des 3 dernières années.

147 Taux de RVS chez tous les patients traités et évaluables N = 251
Les taux de réussite globaux varient entre 47 et 53 %, de 10 à 15 % plus élevés chez les patients ayant un génotype du VHC autre que 1. Étonnamment, la coinfection par le VIH ne semble pas avoir eu d'impact considérable sur les taux de réussite, quel que soit le génotype du virus.

148 Interruption du traitement chez tous les patients traités et évaluables; n = 251
Génotype 1 N = 155 Génotype 2 ou 3 N = 96 Au total N = 251 Traitement terminé 95 (61%) 72 (75%) 167 (67%) Interrompu en raison de : Pas de réponse Toxicité des médicaments Non-conformité / rechute de la consommation de drogues 60 (39%) 37 (24%) 13 (8%) 10 (7%) 24 (25%) 7 (7%) 14 (15%) 3 (3%) 84 (33%) 44 (17%) 27 (11%) 13 (5%) En outre, il est étonnant de constater que les 2/3 ont terminé leur traitement, les interruptions de traitements observées étant les plus importantes en présence d'une infection à génotype 1 en raison des interruptions précoces requises à la 12e semaine en l'absence de réponse virologique. En effet, cela se traduit par le taux d'interruptions, pour cette raison, de 24 % comparativement à 7 % pour les génotypes 2 et 3. Les taux de toxicité plus élevés des médicaments, avec les génotypes 2 et 3, constituent probablement un facteur de durée accrue d'exposition au traitement anti-VHC plutôt que tout phénomène associé au génotype. Enfin, il est très encourageant de constater que seul 5 % des patients ont été perdus en raison de la non-conformité au traitement ou d'une rechute de la consommation de drogues, ce qui reflète la solidité du choix des patients et des services de soutien offerts sur notre site.

149 Taux d'interruptions du traitement anti-VHC les UDI comparativement au non-UDI
Lee et al (Liver Int , 2012) 8853 cycles de PEG-IFN-2a chez les non-UDI Taux d'achèvement de 68,3 % 10,3 % d'interruptions en raison des effets toxiques Nos taux d'achèvement et d'interruption sont presque identiques à ceux rapportés dans presque cycles de traitement décrits par Lee et al., en 2012, dans une population au sein de laquelle les UDI étaient presque complètement exclus.

150 Conclusions L'infection au VHC peut être traitée avec succès chez les UDI, leurs taux de réponse et les tendances en matière d'interruption de traitement étant semblables à ceux observés dans les autres populations, indépendamment de la coinfection par le VIH. Comme en témoignent les lignes directrices canadiennes de 2012 pour le traitement de l'infection au VHC, les UDI devraient pouvoir recevoir un traitement anti-VHC, lorsqu'il est indiqué d'un point de vue médical, de préférence dans un contexte des modèles communautaires multidisciplinaire de prestation de soins de santé où une expertise de pointe pour la prise en charge de l'infection au VHC est disponible. Nous pouvons conclure que l'infection au VHC peut être traitée avec succès chez les UDI avec des taux de réponse et des tendances en matière d'interruption de traitement semblables à celles observées dans d'autres populations. La coinfection par le VIH ne semble pas avoir d'effet sur les variables de résultats qui font l'objet d'un suivi, bien que cette conclusion soit fondée sur un nombre relativement limité d'observations. Les directives canadiennes actuelles suggèrent que les UDI devraient pouvoir faire l'objet d'une évaluation en vue d'un traitement de l'infection au VHC dans des milieux comme le nôtre et nous croyons que nos données soutiennent fortement cette recommandation.

151 EnTEnTE Favorisez la participation : Approchez les gens qui ne sont pas impliqués dans leurs propres soins de santé et encouragez leur participation Testez : Offrez les tests de dépistage du VHC dans un cadre favorisant la participation du patient Favorisez la participation : Une fois que le résultat d'un test est disponible, servez-vous en pour établir une relation clinique à long terme Traitez : Optimisez les conditions permettant d'atteindre une RVS Favorisez la participation : Vers une solution à long terme de l'inégalité sociale Notre façon de conceptualiser une approche globale dans le traitement du VHC, chez les UDI, est traduite dans notre modèle de programme (EnTEnTE). Cela démontre le rôle principal joué par la participation initiale du patient dans les soins dans la création de conditions favorables à un traitement réussi. Le principal outil favorisant la participation des patients pourrait consister à proposer un test de dépistage du VHC, que ce soit un test de dépistage des anticorps ou une confirmation de la virémie ou du génotype. Le résultat préparera le terrain afin d'établir les paramètres de participation qui mèneront à l'amorce d'un traitement, s'il est médicalement indiqué. Pendant (et après) le traitement, de nouveaux paramètres de participation sont mis en place pour prendre en charge les effets toxiques associés aux médicaments de façon à favoriser la conformité et le succès du traitement. D'autres efforts sont nécessaires, une fois le traitement terminé, afin de tenir compte des risques de réinfection, de la dépendance et des autres problèmes médicaux ou sociaux.

152 DANS UN AVENIR PROCHE Testez toutes les populations marginalisées pour la présence de l'infection au VHC Choisissez les patients “optimaux” pour le traitement du VHC MAINTENANT Continuez à encourager la participation des patients non traités dans les modèles de soins continus Des modèles de dépistage et de traitement DOIVENT être élaborés pour le VHC, avec pour but réaliste l'éradication de la maladie dans certaines communautés, compte tenu de l'augmentation de l'efficacité des modalités de traitement actuellement disponibles. Le chemin qui reste à faire est clair. Le besoin d'élucider l'état de l'infection au VHC de l'ensemble de la population de nos grandes villes et d'identifier ceux qui bénéficieraient d'un traitement anti-VHC, puisqu'il est disponible actuellement, se fait sentir. Ceux pour qui le traitement n'est pas nécessaire ou a été reporté doivent continuer à recevoir des soins. Le modèle “dépister et traiter”, à l'étude actuellement pour le VIH, pourrait même être encore plus applicable au VHC pour lequel l'intervention est curative et l'impact sur l'épidémie dans son ensemble est plus facilement réalisable dans un laps de temps pratique. Le défi qui se pose à nous consiste à mettre en œuvre cette approche auprès des personnes qui ont traditionnellement fui les soins ou qui ont été rejetés par les soins médicaux. Les avantages de réussir dans cette entreprise sont tellement importants qu'ils justifient amplement les efforts qui devront être déployés pour y arriver.

153 La coinfection par le VIH et le VHC
À travers les yeux d'un hémophile coinfecté I. D.

154 Histoire - Le diagnostic du VHC
Plus de mauvaises nouvelles annoncées dans la foulée d'un diagnostic d'infection au VIH. J'ai assisté aux funérailles d'autres personnes que je connaissais par l'entremise de la clinique d'hémophilie, décédées en raison du VIH. Mon médecin est soulagé de voir que je prends la nouvelle si bien. C'est au début des années 90 et mon VIH fait rage, mes CD4 me lâchent et aucun traitement n'est offert. Dans ce contexte, je me demande si une infection au VHC a même de l'importance? Sûrement, le VIH viendra me chercher avant que le VHC en ait la chance. Je considère le traitement comme inutile.

155 La loterie génétique Mon médecin me dit qu'on sait peu de chose permettant de prédire l'évolution de la maladie. On me dit qu'environ 20 % des personnes éliminent le virus spontanément et que plusieurs d'entre elles vivent une vie bien remplie en ignorant qu'elles sont porteuses du virus. Ai-je gagné à la loterie génétique? Plus tard, j'obtiens des informations par PCR et en rapport avec mon génotype… Désolé, le type 1a et la PCR positive ne constituent pas une combinaison gagnante cette fois- ci.

156 LES ALTERNATIVES Dois-je me mettre la tête dans le sable et espérer que la maladie progresse lentement ou pas du tout? Je me souviens du résultat de ma précédente loterie génétique... L'IFN et la ribavirine en combinaison arrivent sur le marché - Je regarde mes amis souffrir et j'entends des histoires de succès très limité. Mon VIH n'est pas encore sous contrôle et je décide que le traitement anti-VHC n'est pas pour moi, du moins pas encore. Je continue de me demander si mon diagnostic d'infection au VHC aura vraiment un impact si on considère mon infection au VIH. On me dit que je peux attendre et je choisis de le faire, mais pour combien de temps?

157 L'évolution Les HAART arrivent sur le marché et le traitement de l'infection au VIH s'améliore. Ma santé générale s'améliore. Mon VIH est enfin sous contrôle. Ma vision de la vie change : avant je planifiais pas plus de 2 ans à l'avance, alors que, maintenant, j'envisage les 5 années à venir, mais j'ai peur d'un autre impondérable. J'entends des conversations, dans la communauté hémophile, que nos amis ne meurent plus du VIH, mais que c'est maintenant le VHC qui vient les chercher. Une autre évolution dans le traitement du VHC arrive sur le marché : le PEG-IFN en combinaison avec la ribavirine. Les données concernant la clairance virale sont encourageantes. Le traitement semble maintenant possible quoique les effets secondaires sont décourageants. On me dit que l'âge est un facteur déterminant de succès et j'ai presque 40 ans. Mes enzymes hépatiques sont > 3x LSN; je prends le risque.

158 Traitement précoce - PEG-IFN et ribavirine
Un traitement doit être administré sur une année complète en raison de mon génotype. Nous sommes maintenant en 2002; je crois que je peux y arriver! Je suis incapable d'avoir accès à un hépatologue, mais le traitement est offert par l'entremise du médecin qui traite mon VIH. Les coûts du traitement sont élevés, mais j'ai encore une assurance médicaments privée. Je me sens chanceux, mais les autres? Je discute des effets secondaires avec mon médecin et il me met à l'aise, m'assure que ce n'est pas tout le monde qui développe de graves effets secondaires en rapport avec le traitement. Je suis maintenant prêt!

159 Traitement précoce - Effets secondaires initiaux
Je prends la première dose à la clinique du VIH et je tombe malade en revenant à la maison. Je rampe vers mon lit. Des sueurs nocturnes, des frissons, une fièvre élevée, des nausées, un martèlement dans la tête, une douleur dans le bas du dos; ils disent des symptômes qu'ils ressemblent à ceux de la grippe, mais c'est beaucoup plus. Pourquoi ai-je signé exactement? Je panique : étais-je en train de subir une réaction inattendue? Je veux appeler quelqu'un pour lui demander si cela va empirer, mais il est maintenant passé 17h et personne n'est disponible pour me répondre.

160 Le traitement précoce se poursuit
Difficile de manger et incapable de profiter du soleil et de la chaleur durant l'été. Soif, toujours soif : un petit prix à payer. Les effets secondaires restent difficiles, au cours des 6 premiers mois, mais diminuent progressivement par la suite. La perte de poids, les changements d'humeur et la dépression semblent les plus éprouvants. Les résultats provisoires nous arrivent et il semble que je suis en train d'éliminer le virus. Hourra! De nombreux matins, ma femme va travailler alors que je reste sur le sol de la salle de bain en me demandant si tout ça en vaut vraiment la peine.

161 Qu'est-ce qui aurait pu améliorer l'expérience du traitement?
* Le soutien * Avoir eu quelqu'un que j'aurais pu rejoindre par téléphone, en dehors des heures de travail, si j'avais des questions ou besoin d'aide pour soigner un effet secondaire. Avoir les coordonnées de quelqu'un d'autre qui a de l'expérience pour soutenir des pairs.

162 Après le traitement - PEG-IFN et ribavirine
Le traitement prend fin et mon poids corporel recommence à grimper en force. Je devrai faire attention à mon poids maintenant. Il s'agit d'un problème que j'accueille, en fait, avec plaisir après avoir vécu les pertes associées au VIH. J'ai encore de la difficulté à tolérer la chaleur et le soleil, mais cela me semble peu cher payé. Mes enzymes hépatiques sont presque revenues à la normale, alors je me sens bien au sujet du sacrifice. Six mois plus tard, je refais un test pour le VHC et je découvre que le virus est revenu. Je ne me sens plus chanceux. À part un traitement à plus long terme par le PEG-IFN, il n'y a aucune autre alternative. On me dit que je ne peux pas me permettre d'attendre de nouveaux traitements, mais il n'y en a aucun à l'horizon. Je continue d'assister aux funérailles de personnes que je connaissais par l'entremise de la clinique d'hémophilie, maintenant décédées en raison du VHC plutôt que du VIH.

163 L'hépatologue Quelques années après l'échec du traitement, on m'assigne un hépatologue. Il n'existe encore aucun traitement alternatif à offrir que le PEG-IFN et la ribavirine. Il parle de nouveaux concepts de traitement par les inhibiteurs de protéase qui s'en viennent mais tardent encore. Une surveillance plus étroite avec le Fibroscan et l'échographie commence. Je suis toujours malade, mais aujourd'hui bien informé. Les résultats indiquent que je suis l'un des chanceux qui peuvent attendre pour que des nouveaux traitements soient disponibles. Aucune stratégie claire n'est offerte pour prendre soin de mon foie, en attendant, à part des conseils comme augmenter ma consommation de café, éviter l'alcool, faire attention à mon alimentation et essayer de faire de l'exercice. Je sympathise avec mon hépatologue pour avoir si peu d'outils à sa disposition pour lutter contre le VHC et je me rappelle encore des premiers jours de l'infection par le VIH.

164 Où doivent aller les personnes affectées pour obtenir de l'information et du soutien?
Nos médecins qui traitent le VIH et nos hépatologues Les organismes offrant des services en rapport avec le sida (CATIE est probablement la meilleure source) La Société canadienne d'hémophilie Les organismes provinciaux et régionaux de lutte contre l'hépatite C , là où ils sont disponibles (c'est-à-dire, HepCBC) L'internet La Fondation canadienne du foie Les autres personnes touchées par la maladie

165 Le paysage d'aujourd'hui
Un traitement efficace est peut-être enfin à l'horizon, mais pour qui? Si on se déplace 10 ans plus tard, à compter de ma tentative de traitement par le PEG-IFN et la ribavirine, le traitement du VHC évolue rapidement, à bien des égards de façon semblable aux premiers jours de l'infection au VIH. Du point de vue du patient, une soupe alphabet de nouveaux médicaments font présentement leur chemin à travers la canalisation. Les résultats sont prometteurs. Nous avons juste besoin de nous accrocher assez longtemps.

166 L'accès aux derniers traitements disponibles
Télaprévir et bocéprévir Approuvés par Santé Canada Les médecins et la plupart des patients sont conscients de l'amélioration des taux de clairance virale et il y a de bonnes raisons d'être enthousiaste à propos de ces données. Ces nouvelles combinaisons favorisent l'augmentation du taux de clairance virale mais sont toujours liées à un haut degré d'effets secondaires associés au traitement. Bien que les données les plus récentes soient prometteuses, il y a toujours un nombre insuffisant d'essais cliniques chez les personnes coinfectées et, pour cette raison, des traitements ne sont pas encore indiqués chez ce groupe.

167 Est-ce que les personnes qui en ont le plus besoin ont accès aux traitements les plus récents?
L'accès au télaprévir et au bocéprévir diffère d'une province à l'autre, les médicaments au formulaire n'étant pas uniformes. Qu'est-ce qui est arrivé aux soins de santé universels? Par exemple, l'Ontario fournit l'accès au bocéprévir seulement par l'entremise du programme d'accès aux médicaments d'exception, mais ajoute une liste de conditions pour en restreindre l'utilisation. La réalité, c'est que, même si le médicament est disponible, l'accès est rationné, particulièrement à ceux qui en ont le plus besoin. Les gouvernements provinciaux ne devraient pas, dans la foulée des données positives en rapport avec de nouvelles combinaisons de traitement, pouvoir s'en tirer facilement, d'une part, en les rendant disponibles via le régime d'aide compassionnelle et, d'autre part en rationnant l'accès par l'utilisation de certaines limitations comme « les patients coinfectés ne sont pas admissibles ».

168 La transplantation Il y a une pénurie de foies actuellement.
Pour un hémophile ayant besoin d'un foie, il s'agit du Saint- Graal. Une transplantation du foie représente une victoire de tous les côtés puisqu'il guérit l'hémophilie et réduit potentiellement le fardeau financier sur le système pour qu'un traitement de remplacement des facteurs de coagulation puisse aller de l'avant. Malheureusement, cette option demeure seulement un mirage non seulement pour les hémophiles VHC+, mais pour tous les patients coinfectés. Il y a toujours une réticence, dans les centres de transplantation du Canada, à offrir des organes aux personnes coinfectées. Une stigmatisation sociale? Les personnes coinfectées sont connues pour mourir sans même pouvoir obtenir leur place sur la liste de receveurs potentiels pour une transplantation. Est-ce juste?

169 Qu'est-ce qui est différent?
Lorsqu'on les compare aux premières percées dans le traitement du VIH, ce qui semble différent, c'est l'absence d'un groupe de défense des droits des patients atteints du VHC, dirigé par des patients et soutenu par des chercheurs. Même s'il en existe quelques-uns, des organismes communautaires dédiés au VHC sont rares et sous-financés par rapport au VIH, ce qui laisse un vide en matière de soins et soutien. Les OSS fournissent de l'information et déploient certains efforts pour défendre les intérêts des patients coinfectés en raison des chevauchements avec le VHC, mais est-ce suffisant? Seul un petit nombre de spécialistes du foie existent au Canada. Les patients peuvent-ils avoir accès aux soins spécialisés? Aucun organisme ne semble déterminé à poursuivre les questions de recherche cliniques soulevées par le VHC, au Canada, de la même façon que nous prenons en charge le VIH.

170 Ce qu'il faut faire Améliorer l'accès aux traitements les plus récents, dans toutes les provinces. Cesser d'exclure ceux qui en ont le plus besoin. Poursuivre les recherches afin de développer des stratégies de traitement permettant de préserver le foie des patients actuellement en attente, par nécessité ou par choix, de traitements à venir. Fournir un financement stable, à la fois au niveau fédéral et provincial, aux organismes qui soutiennent les personnes infectées par le VHC. Les retards dans le renouvellement d'ententes de financement ont mis en péril l'existence même de nombreux organismes. L'ASPC n'a pas réussi à survivre jusqu'à ce qu'elle obtienne le financement permanent promis par le ministre de la Santé, en 2008.

171 Ce qu'il faut faire (suite)
Commencer à fournir l'accès aux transplantations aux patients coinfectés vivant ici, au Canada. Commencer à explorer la possibilité d'utiliser le foie de donneurs infectés par le VIH pour sauver la vie de receveurs aussi infectés par le VIH vivant ici, au Canada. Accroître la recherche axée sur les derniers traitements contre le VHC chez les personnes coinfectées, ainsi que chez celles ayant vécu un échec du traitement. Une plus grande diffusion de l'information et de la façon d'avoir accès à des essais cliniques, associée à l'encouragement et au soutien de la recherche universitaire et de l'industrie de la part du gouvernement. Des essais cliniques sont nécessaires dans les centres ruraux.


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