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Antibioprophylaxie et lobésité Dr. Maya Hites Clinique des maladies infectieuses Hôpital Erasme BAPCOC- Atelier antibioprophylaxie en chirurgie 16 janvier,

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1 Antibioprophylaxie et lobésité Dr. Maya Hites Clinique des maladies infectieuses Hôpital Erasme BAPCOC- Atelier antibioprophylaxie en chirurgie 16 janvier, 2014

2 Introduction Obésité: index de masse corporelle (IMC) 30 kg/m 2 Déclarée « épidémie mondiale » en 2007 International Obesity Taskforce (www.iaso.org) BelgiqueFranceAllemagne Hommes obèses10.7%16.1%20.5% Femmes obèses10.2%17.6%21.1%

3 Introduction Le nombre de patients obèses, opérés sont en augmentation aussi: – Chirurgie bariatrique aux USA: 1 – Autres chirurgies: +++ Buchwald and al. Obes Surg. 2009; 19:

4 Introduction Lobésité est un facteur de risque pour les complications infectieuses post-opératoires. 1-6 Causes possibles: Dose inadéquate de lantibiotique utilisé pour prophylaxie Augmentation du temps opératoire ou de lacte technique Diminution de loxygénation au niveau sous-cutané Augmentation du trauma tissulaire pendant lintervention < rétraction tissulaire < tissu adipeux Réponse inflammatoire plus importante < excès tissu adipeux Plus de portage nasal du Staphylocoque aureus Altération de limmunité due à lobésité < leptine 1.Choban et al. Am Surg. 1995; 61: Canturk et al. Obes Res. 2003; 11: Barie PS et al. Surg Clin North Am. 2005; 85: Dindo et al. Lancet. 2003; 361: Bamgbade and al. World J Surg. 2007; 31: Olsen MA et al. J Bone Joint Surg Am. 2008; 90:

5 Introduction Doses standards: basées sur des études pharmacologiques (PK/PD) faites chez des patients non obèses

6 Introduction: La pharmacocinétique? Concentration sérique Temps après injection Cmax (pic) Cmin (vallée) AUC Injection Cest létude de la concentration sérique du médicament au cours du temps

7 Introduction: La pharmacodynamique? Cest leffet du médicament en fonction de sa concentration

8 Concentration sérique Temps après injection Cmax (pic) Cmin (vallée) CMI T> CMI Injection Introduction: paramètres PK/PD Glycopeptides: AUC/CMI > 400 -lactames: antibiotiques temps-dépendants (> CMI pendant % intervalle de temps) Aminoglycosides: Cmax/CMI > 10 Fluoroquinolones: AUC/CMI

9 Caractéristiques pharmacocinétiques des antibiotiques Antibiotiques hydrophiles β -lactames – Pénicillins – Céphalosporines – Carbapenems Glycopeptides Aminoglycosides Antibiotiques lipophiles Macrolides Fluoroquinolones Rifampicine Linézolide Tétracyclines Petit VD Elimination surtout rénale Concentration intra- cellulaire faible Grand VD Elimination surtout hépatique Concentration intra-cellulaire importante

10 Absorption: ? – Entérique: Diminuée par vidange gastrique retardée Cmax diminué – Intra-musculaire: Diminuée car injections dans le tissu adipeux? Les changements PK possibles dus à lobésité

11 Volume de distribution augmenté: – de tissu adipeux – de masse maigre (20-40% de lexcès en poids) Liaison protéique diminuée/augmentée: – protéines circulantes: α1-acide glycoprotéine – cholestérol – triglycérides – acides gras libres Ces composants sériques déplacent ou empêchent les antibiotiques de se lier aux protéines sériques de la fraction libre de lantibiotique Les changements PK possibles dus à lobésité

12 Métabolisme hépatique: ? – volume hépatique < infiltrats graisseux risque de stéatose, hépatite, fibrose Augmentation clearance rénale: – Non proportionnelle à laugmentation en poids – Du à: débit cardiaque volume sanguin total perfusion sanguine régionale – Mais, dysfonction rénale (HTA, diabète) Les changements PK possibles dus à lobésité

13 Classification de lobésité par lOMS

14 WHO classification of obesity Limitations de lIMC: ne distingue pas entre le tissu adipeux et la masse maigre! ne tiens pas compte du sexe ou la race!

15 Lean body weight (LBW): not validated in extremely obese Lean body weight (LBW): not validated in extremely obese (weight devoid of adipose tissue)patients Ideal body weight (IBW): all patients with the same height Ideal body weight (IBW): all patients with the same height (weight a person should be receive the same dose! for lowest mortality) Total body weight (TBW): risk of overdosing in morbidly (actual body weight)obese patients (Fat >>Lean) Total body weight (TBW): risk of overdosing in morbidly (actual body weight)obese patients (Fat >>Lean) Adjusted body weight (AjBW): IBW + (factor x (TBW – IBW)) Adjusted body weight (AjBW): IBW + (factor x (TBW – IBW))

16 VD: poids total est le meilleur descripteur du taille CL: mieux décrit par le masse maigre Aucun descripteur de taille seul décrit linfluence de la taille du corps sur le VD et la CL!

17 Plan β -lactames: – Absorption – Paramètres PK – Liaison protéique – Concentrations sériques et tissulaires – Descripteurs de taille – Efficacité clinique Glycopeptides: Vancomycine Clindamycine Fluoroquinolones Métronidazole Conclusions

18 Que nous montrent les études?

19 β -lactames: Absorption Absorption après administration PO des AB: pas détude Céfazoline SC vs. IM vs. IV Forse et al. Surgery (4):

20 β -lactames: paramètres PK 1.Mann et al. Drug Intelligence Clin Phar. 1986; 20: Chiba et al. AAC. 1989; 33(8): Toma et al. Anesth Analg. 2011; 113: Barbour et al. Int J Antimic ag. 2009; 34:

21 van Krallingen et al.: – 20 patients obèses – Liaison protéique de la céfazoline: saturable, avec médian de 79% (IQR: 74-82) = idem que patients non-obèses (groupe contrôle historique) β -lactames: Liaison protéique van Kralingen et al. Eur J Clin Pharmacol. 2011; 67:

22 β -lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires Concentration sérique de Céfotiam Chiba et al. AAC. 1989; 33(8): )

23 β -lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires Céfazoline sérique Céfazoline tissulaire Edmiston et al. Surgery. 2004; 136:

24 β -lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires Céfoxitin tissulaire Céfoxitin sérique Toma et al. Anesth Analg. 2011; 113: Patients Obèses: 2g IV céfoxitin Patients non-obèses: 1g IV céfoxitin

25 β -lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires Mann et al. Drug Intelligence and Clinical Pharmacy. 1986; 20: Céfamandole: Etude PK chez 11 patients morbidement obèses

26 β -lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires Céfuroxime sérique et tissulaire Barbour et al. Int J Antimicrob Ag. 2009; 34: muscle sérique t. adipeux

27 β -lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires Céfazoline (césarienne): 2g IV Pevzner et al. Obstetrics and Gynecology. 2011; 117(4): Sérique Tissu adipeux Myometre et sérique

28 Ho et al.: Etude PK de céfazoline chez patients obèses: – Pour patients avec IMC > 50 kg/m 2 : Probabilité datteindre 8 μg/ml (breakpoint clinique pour BGN) > 90% si 2g IV ou 3g IV Pas de mesure de la fraction libre (calculée) β -lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires 2g IV permet datteindre des concentrations sériques adéquates pdt 3.4 H pour toute IMC Ho et al. Surgical infections. 2012; 13 (1):

29 Observed cefazolin concentrations (median ± IQR) in morbidly obese [black symbols and line, n=7 for plot (a), n=8 for plots (b) and (c)] and non-obese (grey symbols and line, n=7) patients. Brill M J E et al. J. Antimicrob. Chemother. 2013;jac.dkt444 © The Author Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. All rights reserved. For Permissions, please β -lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires

30 Probability of target attainment (PTA) at four different MIC values 120, 180 and 240 min after a 2 g cefazolin iv dose in 5000 morbidly obese and 5000 non-obese Monte Carlo-simulated patients. Brill M J E et al. J. Antimicrob. Chemother. 2013;jac.dkt444 © The Author Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. All rights reserved. For Permissions, please β -lactames: Concentrations sériques et/ou tissulaires

31 β -lactames: Descripteurs de taille Chiba et al. AAC. 1989; 33(8): ) Céfotiam

32 β -lactames: Descripteurs de taille van Kralingen et al. Eur J Clin Pharmacol. 2011; 67: Céfazoline

33 β -lactames: Descripteurs de taille Pevzner et al. Obstet Gynec (4): Céfazoline pour césarienne

34 MAIS…. – Ho et al:. Etude PK sur céfazoline 1 – Stitely et al.: Etude PK sur céfazoline 2 (césarienne) β -lactames: Descripteurs de taille Pas de corrélation entre concentrations sériques ou tissulaires et les descripteurs de taille 1.Ho et al. Surgical infections. 2012; 13 (1): Stitely et al.Surg Infect. 2013; 14(5):

35 β-lactames: Efficacité clinique 2 études randomisées, contrôlées: – Céfazoline vs. Placebo (chir. bariatrique) 1 – Ampicillin-sulbactam vs. Placebo (mastéctomie) 2 1.Pories et al Golluoglu et al Infections du site opératoire Infections urinaires et respiratoires post-opératoires Infections du site opératoire

36 β-lactames: Efficacité clinique 2g Céfazoline vs. 1g Céfazoline (contrôle historique) Forse et al. Surgery. 1989: 106(4): Taux dinfection post-opératoire P=0.03 Concentrations sériques

37 Etude rétrospective: Incidence des infections post-opératoires chez patients obèses (N= 55): groupe A (1g IV) vs groupe B (2g IV) Céfazoline β-lactames: Efficacité clinique Mehta et al. Annals of Pharmacotherapy : Pas de différence entre 2 groupes!

38 Etude PK de 2g Céfazoline pour césarienne, en fct° de lIMC: – 2/25 patients avec des infections post- opératoires – 2 patients avec IMC > 30 kg/m 2 – Les 2 patients: concentrations tissulaires inferieures à 4 ug/g (breakpoint clinique pour BGN) à la fermeture. β-lactames: Efficacité clinique Pevzner et al. Obstet Gynec (4):

39 Stitely et al. – Etude randomisée, double aveugle: 2g IV vs. 4g IV chez patients obèses (> 35 kg/m 2 ) nécessitant une césarienne: 100% des concentrations sériques et tissulaires > 4 μg/g (breakpoint clinique des BGN) Concentrations sériques et tissulaires >> si 4 g IV au lieu de 2g IV β-lactames: Efficacité clinique Stitely et al.Surg Infect. 2013; 14(5):

40 Céfazoline 3g pour patients qui pèsent > 120kg Avis des experts

41 β-lactames: Aztréonam PK chez 10 patients aux Soins intensifs après 2g bolus – 1 patient obèse: AUC plus bas que les 9 autres VD augmenté CL augmentée => Patient obèse = Seul patient qui na pas atteint des concentrations sériques adéquates Boccazzi et al. JAC, 1989; 23:

42 Glycopeptides: Vancomycine Volume de distribution Augmenté chez patients obèses Mieux corrélé avec poids total que poids idéal Poids total pour dose de charge Moffett Clinical Pediatrics 2011; 50 (3): Blouin 1982 Grande molécule hydrophile qui distribue bien dans composant hydrique du corps. Clearance surtout par filtration glomérulaire.

43 Glycopeptides: Vancomycine Clearance rénale de la vancomycine chez des sujets obèses – 2.5 x plus importante que chez patients non obèses – Bonne corrélation entre poids total et la clearance de la vancomycine chez les patients sévèrement obèses avec fonction rénale normale Grace and al. J Antimicrob Chemother 2012; 67: Blouin 1982

44 Dose? – > mg/kg car si 400 est très faible 1-3 Temps avant la chirurgie: – Non-obèses: 120 minutes – Obèses: > 120 minutes car: Maximum 1g Vanco/ H Si patient pèse 140 kg 3500 mg Vanco à administrer comme dose de prophylaxie Glycopeptides: Dose de Vancomycine 1.Croes et al. Ann Pharmacother. 2011; 45: Reynolds et al. Am J Health Syst Pharm. 2012; 69: Aubron et al. Ann Pharmacother. 45:

45 Autres antibiotiques

46 Métronidazole Effet de lIMC sur lefficacité de 2g Métronidazole à 0h et 48h sur vaginite bactérienne: Cohort de 738 femmes enceintes Mastrobattista et al. Am J Perinatol. 2008; 25: Efficacité identique pour toutes les IMC différentes QUID du Métronidazole pour prophylaxie chirurgicale?

47 Fluoroquinolones Moxifloxacine: PK de moxifloxacin chez 12 patients morbidement obèses vs. contrôle historique – Concentrations sériques: comparables – Concentrations dans le tissu SC adipeux: bcp plus bas chez les patients morbidement obèses Kees et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66:

48 Fluoroquinolones Levofloxacine: Cas clinique – H de 179 kg a reçu 750 mg x 2/jour vs. 750 mg/ jour AUC x 2 dune population non obèse Est-ce que dose administrée de levofloxacine doit être différente? Luque et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66:

49 Fluoroquinolones Ciprofloxacine: – 400 mg IV: 17 obèses vs. 11 non obèses 1 Poids corporel ajusté avec un coefficient de 0.45 permet de normaliser la VD, et ensuite calculer les doses à administrer – 800 mg IV x 2/ jour: 2,3 efficacité clinique et microbiologique, chez patients morbidement obèses 1.Allard et al. Clin Pharmacol Therapeut. 1993; 54: Caldwell et al. Ann Pharmacother 1994; 28: Utrup TR et al. Ann Pharmacother 2010; 44:

50 – 2.85 mg/kg (poids total) IV: 12 obèses vs. 12 non obèses: 4 AUC bcp plus importante chez individu obèse Concentrations tissulaires: idem Fluoroquinolones 1. Hollenstein et al. Int J Obes Relat Metab Disord 2001; 25:

51 Clindamycine Peu dinformation Des doses jusquà 1200 mg/6h ont déjà été administrées (pour traiter des infections) Efficacité moindre pour traiter une cellulite chez patient morbidement obèse si dose de < 10 mg/kg/24H en 3 doses Halilovic et al. J Infect. 2012; 65:

52 Conclusions Peu détudes PK des antibiotiques sont effectuées chez les patients obèses Peu détudes PK des antibiotiques étudient la fraction libre des antibiotiques La PK des antibiotiques semble être altérée chez les patients obèses: – Concentrations sériques/ tissulaires plus basses – VD augmenté – CL augmentée

53 Puisque: – les CMI des bactéries ont tendance à augmenter avec le temps, et – les concentrations sériques et tissulaires des antibiotiques semblent être plus basses chez patients obèses pour une même dose administrée Doses plus importantes sont probablement nécessaires chez patients obèses Conclusions

54 Quelques recommandations: – Céphalosporines: Céfazoline <120 kg: 2g >120kg: 3g – Aztréonam: augmentation de la dose, mais par combien? – Vancomycine: dose basée sur le poids total mg/kg – Ciprofloxacine: 2.85 mg/kg? (basé sur poids total) – Clindamycine: > 600 mg?

55 Merci pour votre attention!

56 Autres antibiotiques Base for adjustmentAntibiotics No ajustementMoxifloxacine Linezolid (but lower serum concentrations, high MIC!!) Tigecycline AjBW = IBW x (TBW- IBW) Ciprofloxacine TBWDaptomycin No informationAzithromycine Clindamycine Doxycycline Sulfamides Metronidazole

57 Autres β-lactames: Piperacillin-tazobactam (TZP) 2 cas cliniques: – 167 kg, BMI 50 kg/m 2 ; TZP 3.375g q4h – 220 kg, BMI 55 kg/m² Newman Ann Pharmacother 2007; 41, Deman J Antimicrob Chemother 2012

58 Autres β-lactames: Piperacillin-tazobactam (TZP) 14 patients > 120kg Cheatham. Int J Antimicrob Agents 2012) ObèseNon obèse VD (L)33,4 ± ± 5.1 CL TZP (L/h)13.7 ± ± 3.01 Doses plus importantes: 6.75g q8h infusées sur 4h?

59 Autres β -lactames: Ertapenem 1g atteint des concentrations sériques plus basses chez sujets obèses que non obèses: BMI: BMI: BMI: > 40

60 Introduction PK des antibiotiques pourra être altérée chez les patients obèses: – Δ Absorption – Δ Volume de distribution (VD) – Δ Métabolisme – Δ Clearance (CL)


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