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1 La stratégie actuelle du traitement du diabète de type 2. A partir dun cas clinique Pr Denis Raccah Hôpital Sainte Marguerite CHU Marseille.

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1 1 La stratégie actuelle du traitement du diabète de type 2. A partir dun cas clinique Pr Denis Raccah Hôpital Sainte Marguerite CHU Marseille

2 Etape 1 Homme de 51 ans ATCD de diabète de type 2 chez sa mère et son frère 87 kg pour 1,78 m soit IMC= 27,4 kg/m² Tour de taille= 103 cm Examen clinique sans anomalie FDR : HTA traitée par IEC : PA= 130/75 mmHg Tabagisme sevré il y a 1 ans EAL : LDL= 1,25 g/l – HDL= 0,39 g/l – Triglycérides= 2,15 g/l Fonction rénale et bilan hépatique sans anomalie GAJ mesurée à 1,41 g/l et 1,67 g/l à une semaine dintervalle Quelle prise en charge thérapeutique proposer ?

3 Recommandations HAS novembre 2006 : Prise en charge précoce et stricte de lhyperglycémie et des FDR associés au diabète Mesures hygiéno-diététiques, exercice physique, perte de poids Recherche de la normalisation glycémique Pression artérielle : contrôle strict < 130/80 mmHg Lipides : cibles pour le LDL cholestérol graduées selon un niveau de risque CV croissant Arrêt du tabac La prévention et le traitement de la micro- angiopathie et de la macro-angiopathie diabétiques reposent sur :

4 E/1000PA Infarctus du Myocarde Complications microvasculaires HbA1c Etude UKPDS Equilibre glycémique et survenue des complications dans le diabète de type 2

5 UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359: Glucose Interventional Trial Intensive Conventional Intensive 2,729 Intensive with sulfonylurea/insulin 1,138 (411 overweight) Conventional with diet 342 (all overweight) Intensive with metformin P Trial end 1997 P 5,102 Newly-diagnosed type 2 diabetes 744 Diet failure FPG >15 mmol/l 149 Diet satisfactory FPG <6 mmol/l Dietary Run-in 4209 Randomisation Mean age 54 years (IQR 48–60)

6 Dashed lines indicate patients followed for 10 years Solid lines indicate all patients assigned to regimen UKPDS 33 Diabète de diagnostic récent Adapted from: Lancet 1998;352:837–53 Années après randomisation Median HbA 1c (%) Stratégie Intensive, HbA 1c médiane 7.0% Startégie Conventionnelle, HbA 1c médiane 7.9%

7 Chaque réduction de 1% de lHBA 1C Réduction du risque* 1% * p < 0,0001 Complications microvasculaires - 37% Artériopathie des memb. inf. - 43% Infarctus du myocarde - 14% Mortalité liée au diabète - 21% Impact du contrôle du diabète sur les complications : diabète de diagnostic récent Stratton UKPDS 35, BMJ 2000: 321:

8 Sulfamides hypoglycémiants / insuline vs traitement conventionnel R.Holman and al NEJM 2008; 359 : Moyenne (95%CI) Hémoglobine glyquée % Présentation des résultats dUKPDS UKPDS : évolution de lHbA1c au cours de la phase de suivi

9 R.Holman and al NEJM 2008; 359 : Complications micro-vasculaires (Photocoagulation, hémorragie de la vitrée, insuffisance rénale) Infarctus du Myocarde fatal + non fatalMortalité toutes causes UKPDS : évolution des complications durant la phase de suivi - 15% - 13% - 24%

10 Objectifs glycémiques chez le diabétique de type 2 Il faut être exigeant demblée ! Objectif dHbA1c < 6,5% Notion de mémoire glycémique

11 Etape 2 Après 6 mois de mesures hygiéno-diététiques respectées : - IMC= 27 kg/m², Tour de taille= 97 cm - GAJ= 1,24 g/l et HbA1c= 6,9 % - Fonction rénale et bilan hépatique sans anomalie Quel est votre attitude thérapeutique?

12 Traitement du diabète de type 2 : une attitude consensuelle Prescription de METFORMINE en première intention en dehors des situation de contre-indications ou dintolérance Recommandations internationales (EASD-ADA) : dès le diagnostic en association aux mesures hygiéno-diététiques Recommandations HAS 2006 : dès que lHbA1c dépasse 6% malgré les mesures hygiéno-diététiques

13 Etape 3 Vous le revoyez 2 ans plus tard : - Metformine 1000 mg 2 cp/j depuis 6 mois - IMC= 27,8 kg/m², Tour de taille= 100 cm - HbA1c= 7,4% Quelle attitude thérapeutique?

14 HbA1c > 6,5% sous metformine Différents choix possibles en association à la metformine Glitazones Inhibiteur DPP4 Sulfamides/glinides Analogues GLP-1 Conduite à tenir en cas déchec de la monothérapie orale Action hypoglycémiante rapide EI : hypoglycémies, prise de poids Intérêt en situation dinsulinorésistance au 1 er plan EI: prise de poids, rétention hydrosodée, fractures Coût + Intérêt en cas dobésité au 1 er plan Injections SC EI : nausées et vomissements, pancréatite (rare), à préciser à long terme Coût +++ Simplicité dutilisation Neutralité pondérale Excellent profil de tolérance (à préciser à long terme) Coût ++

15 Régulation de lhoméostasie du glucose par les incrétines (GLP-1 et GIP) effets sur la fonction des cellules des îlots de Langherans Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. GLP-1 et GIP activés Libération des incrétines par le TD Contrôle du glucose plus stable Tube digestif Ingestion daliment Pancréas Beta cells Alpha cells captation et stockage de Glucose dans le muscle et le tissu adipeux Insuline Glucose dépendante par les cellules β (GLP-1 et GIP) Glucagon Glucose dépendante par les cellules (GLP-1) libération de Glucose dans le sang par le foie

16 Le GLP-1 est très rapidement dégradé par la DPP4 Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44: GLP-1 (9-36) inactif (>80% du pool) GLP-1 T ½ = 1 à 2 min GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4 = dipeptidyl-peptidase–4 GLP-1 (7-36) actif S° intestinale De GLP-1 Repas DPP- 4

17 2 approches thérapeutiques : Inhibition de la DPP4 ou analogues lents du GLP-1 DPP-4 inhibiteur Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44: GLP-1 (9-36) inactif (>80% du pool) GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4 = dipeptidyl-peptidase–4 Repas DPP- 4 sécrétion intestinale De GLP-1 GLP-1 t ½ = 1 à 2 min GLP-1 (7-36) actif GLP-1 (7-36) actif GLP-1 (9-36) inactif (>80% du pool)

18 Schéma de létude: Association initiale de sitagliptine plus metformine Semaine–2Jour 1 Période de sélection Si sous ADO, arrêter le traitement Période sous placébo en simple- aveugle Période de régime et exercice physique Eligible si HbA 1c 7.5%–11% Semaine 54 Patients DT2 non traité ou en monothérapie ou faible doses dassociation dADO R Metformin 500 mg bid Metformin 1,000 mg bid Sitagliptin 100 mg qd Semaine week extension study 3 Phase de 24 semaine 1 avec une continuité sur 30 semaines 2 Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bid Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid 6–12 semaines Glycemic rescue criteria Semaine24 FPG criteria to week 24 HbA 1c >8% to week 54 HbA 1c >7.5% to week 104 bid=twice a day; FPG=fasting plasma glucose; OHA=oral antihyperglycemic agent; qd=once a day; R=randomization; T2DM=type 2 diabetes mellitus. 1. Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30(8):1979– Williams-Herman D, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(3):569– Data on file, MSD.

19 Lassociation initiale de la sitagliptine plus metformine permet une réduction substantielle de l HbA 1c a Least squares mean change from baseline with adjustment for placebo. b Within-group mean change from baseline. qd=once a day; bid=twice a day. Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30:1979– –2.9 b Metformine 1000 mg 2* / jour Sitagliptine 100 mg / jour Sitagliptine 50 mg + metformine 500 mg 2* / jour Metformine 500 mg 2 * / jour Sitagliptine 50 mg + metformine 1000 mg 2 * / jour Variation dHbA 1c initial (%) –3.5 –3.0 –2.5 –2.0 –1.5 –1.0 – n= –0.8 a –1.0 a –1.3 a –1.6 a –2.1 a Résultats à 24 semaines contrôlés contre placebo HbA 1c moyen initial = 8.8% Cohorte en ouvert Réductions moyennes par rapport aux valeurs initiales HbA 1c moyen initial = 11.2% Population tous patients traités Réduction de lHbA 1c à la semaine 24 pour le groupe placebo (n=165) = 0.17%

20 20 Document scientifique établi avec laide des laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, réservé à lusage exclusif de lorateur et présenté sous sa responsabilité Sitagliptine versus glimépiride, en association à la metformine: étude de non infériorité sur HbA1c à 30 semaines Inclusion 1035 patients sous metformine. HbA1C 6.5 and 9.0% baseline 7,47% Sitagliptine 100 mg Glimepiride titrée à 6 mg A S30, différence entre traitement 0.07% (-0.03%, 0.16%). La limite supérieure des deux côtés IC 95% a été inférieure à la marge de pré-spécifié de non-infériorité de 0,4%, indiquant la non-infériorité de la sitagliptine au glimépiride dans la réduction de HbA1c lorsqu'il est utilisé en combinaison avec la metformine. Goldstein Bary J. poster EASD 2010 Analyse per protocole Etude randomisée Double aveugle (n=443) (n= 436)

21 21 Document scientifique établi avec laide des laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, réservé à lusage exclusif de lorateur et présenté sous sa responsabilité Sitagliptine versus glimépiride, en association à la metformine: effet sur poids et hypoglycémies à 30 semaines glimépiridesitagliptine Variation de poids entre S0 et S30 22% 7% p<0,001 Pourcentage Hypoglycémies entre S0 et S30 CSR - Etude Goldstein Bary J. poster EASD 2010 n=516 n=518 p<0, ,2 kg - 0,8 kg

22 22 Document scientifique établi avec laide des laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, réservé à lusage exclusif de lorateur et présenté sous sa responsabilité Sitagliptine, après échec de metformine + sulfamide, effet sur HbA1c à 24 semaines Hermansen K et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:733–745 Cohorte entière (N=217) Strate 1 : sita + glimepiride 4 à 8 mg/j (n=102) Strate 2 : sita + glimepiride 4 à 8 mg/j et metformine 1500 à 3000 mg/j (n=115) MMC: Méthode des Moindres Carrés a p<.001 vs placebo Résultats ajustés placebo variation de lHbA1c par rapport à La valeur de référence, % MMC – 0.7 a – 0.6 a – 0.9 a –1.0 –0.9 –0.8 –0.7 –0.6 –0.5 –0.4 –0.3 –0.2 – HbA 1c de référence 8.3% 8.4% 8.3% [-0,90;-0,57] [-0,82;-0,32]] [-1,10;-0,68]]

23 Conclusion La prise en charge précoce du patient diabétique de type 2 1) Metformine 2) Associée précocément aux Inhibiteurs de la DPP-4 (Sitagliptine Januvia) car même efficacité à ce stade que les sulfamides hypoglycémiants mais sans risque dhypoglycémies +++ et moindre prise de poids Réévaluation régulière de loption thérapeutique choisie sur la base de : 1) des bénéfices escomptés (HbA1c, poids…) 2) la réponse thérapeutique obtenue 3) du profil de tolérance observé (hypoglycémies, effets digestifs)

24 Back up slides

25 Diabète de type 2 : des mécanismes physiopathologiques multiples et évolutifs Altération des sécrétions endocrines Production de glucose Entrée du glucose dans les cellules Acides gras Inflammation Diminution de laction de linsuline Insuline (anomalies quantitatives et qualitatives) HYPERGLYCEMIE + Glucagon

26 Diabète de type 2 : Insulinorésistance + anomalie de linsulinosécrétion Insulinorésistance Insulinosécrétion Glycémie Temps Pas de diabète Pré- diabète Diabète de type 2

27 Temps (min) Non Diabétiques 600 Insuline (µU/mL) Glucagon (pg/mL) Glucose (mg/dL) Repas glucidique Repas DiabétiquesType 2 Physiopathologie du diabète de type 2 : anomalies de la fonction pancréatique en réponse au glucose n = 14 ; moyenne (SEM) Adapté de Mϋller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:

28 Sites daction des antidiabétiques Foie Muscle Metformine Sulfonylurées et repaglinide Glucose Insuline Pancréas Acarbose Glitazones Intestin Glitazones

29 Sites daction des antidiabétiques Foie Muscle Metformine Sulfonylurées et repaglinide Glucose Insuline Pancréas Acarbose Glitazones Intestin Incrétines ?

30 Régulation de lhoméostasie du glucose par les incrétines (GLP-1 et GIP) effets sur la fonction des cellules des îlots de Langherans Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. GLP-1 et GIP activés Libération des incrétines par le TD Contrôle du glucose plus stable Tube digestif Ingestion daliment Pancréas Beta cells Alpha cells captation et stockage de Glucose dans le muscle et le tissu adipeux Insuline Glucose dépendante par les cellules β (GLP-1 et GIP) Glucagon Glucose dépendante par les cellules (GLP-1) libération de Glucose dans le sang par le foie

31 Le GLP-1 est très rapidement dégradé par la DPP4 Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44: GLP-1 (9-36) inactif (>80% du pool) GLP-1 T ½ = 1 à 2 min GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4 = dipeptidyl-peptidase–4 GLP-1 (7-36) actif S° intestinale De GLP-1 Repas DPP- 4

32 2 approches thérapeutiques : Inhibition de la DPP4 ou analogues lents du GLP-1 DPP-4 inhibiteur Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44: GLP-1 (9-36) inactif (>80% du pool) GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4 = dipeptidyl-peptidase–4 Repas DPP- 4 sécrétion intestinale De GLP-1 GLP-1 t ½ = 1 à 2 min GLP-1 (7-36) actif GLP-1 (7-36) actif GLP-1 (9-36) inactif (>80% du pool)

33 Diabète de type 2 : stratégie thérapeutique Améliorer laction de linsulineAméliorer laction de linsuline –Améliorer l'équilibre alimentaire, réduire le surpoids –activité physique –Comprimés : biguanides, glitazones Corriger le manque dinsulineCorriger le manque dinsuline –Comprimés : sulfamides hypoglycémiants / glinides –Insuline Diminuer labsorption digestive des glucidesDiminuer labsorption digestive des glucides –Eviter les sucres rapides –Comprimés : inhibiteurs des -glucosidases Améliorer la balance insuline/glucagon, et plus… –inhibiteurs de DPP4 –incrétino-mimétiques et analogues du GLP-1

34 Mise en place de mesures hygiénodiététiques adaptées dès le stade danomalies modérées de la glycémie

35 Conditions de prise en charge des dispositifs dautosurveillance glycémique (JO 12 janvier 2010)

36 Etape 4 Vous le revoyez 1 an plus tard : - Metformine 1000 mg 3 cp/j et glimépiride 4 mg/j depuis 4 mois - IMC= 28,0 kg/m², Tour de taille= 102 cm - HbA1c= 7,9% - Bilan de retentissement négatif Quelle attitude thérapeutique?

37 HbA1c > 6,5% sous 2 ADO Différents choix possibles en association Insuline basale Trithérapie orale Analogues GLP-1 Conduite à tenir en cas déchec de la bithérapie orale Impératif en cas de signes dinsulinopénie EI : prise de poids, hypoglycémies Metformine + SH + Glitazone Metformine + SH + Inhibiteur DPP4 Metformine + Glitazone + Inhibiteur DPP4

38 Echec de bithérapie orale : les bénéfices/risques attendus BénéficesRisques Glitazones Efficacité sur HbA1c (-1%) Bénéfices lipidiques +/- Efficacité +/- si déséquilibre important Prise de poids Oedèmes et insuffisance cardiaque, fractures Insuline Efficacité sur HbA1c +++ Importance de la titration Hypoglycémies Prise de poids Agonistes GLP1R Efficacité sur HbA1c comparable à linsuline Pas dadaptation de dose Amaigrissement EI digestifs +++ (nausées, vomissements), autres EI ? Réévaluer régulièrement son choix thérapeutique (efficacité/EI)

39 39 Comparaison face-à-face de linsulinothérapie et de la trithérapie orale J.Rosenstock : Diabetes Care 29:554–559, 2006

40 40 plus importante avec Glargine quand HbA1c > 8.5 % J.Rosenstock : Diabetes Care 29:554–559, 2006 Comparaison face-à-face de linsulinothérapie et de la trithérapie orale

41 Continuer Régime + activité physique Objectifs non atteints à 6 mois HbA1c > 6,5% Patients sousInsulinoSécréteur (SU-Glinide) (SU-Glinide) Patients Metformine sous Metformine Echec dune monothérapie InsulinoSécréteur Met + Met Met Met + Glitazones InsulinoSécréteur + Glitazones Prise en charge secondaire ou avec hyperglycémie plus marquée (en moyenne paliers 6 mois minimum) Hyperglycémie + marquée Résultat glycémique rapide Met Intolérance et CI à la Met Hyperglycémie franche Patient en Surpoids – Syndrome Métabolique. Effet retardé et long terme Aucun Risque hypoglycémique AcarboseAcarbose Les associations Met + Acarbose ou Su + Acarbose sont rares, issues des CI

42 Diabète de Type 2: Conduite à tenir en cas déchec de la bithérapie orale: Objectifs non atteints à 6 mois HbA1c > 7% Met + SU + Insulinothérapie Continuer Régime + activité physique Met + SU Trithérapie orale Met +SU + Glitazones Si HbA1c > 8 %

43 Les nouvelles molécules La voie des incrétines… 43

44 Les incrétines ont une influence bénéfique sur la glucorégulation à la fois par le biais de linsuline et par le biais du glucagon

45 * Le niveau de GLP-1 est diminué chez les diabétiques de type2 Le niveau de GLP-1 est diminué chez les diabétiques de type 2 * * * * * * Contrôle (n=33) Diabète de Type 2 (n=54) Temps (min) GLP-1 (pmol/L) *p<0.05, diabéte de type 2 vs contrôle Adapted from Toft-Nielsen M-B et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717–3723. REPAS

46 Que seront demain les stratégies en échec de bithérapie? 3 Options Diabète type 2 ETAPE 2 Metformine + SU 7% ETAPE 3 Ajouter Insuline basale efficacité importante prise de poids risque dhypoglycémie Ajouter analogues du GLP-1 efficacité modérée à importante perte pondérale Ajouter Glitazones efficacité modérée à importante Effets cardiovasculaires discutés pour la Rosi Prise de poids Contre-indication si IC Non mentionnées dans les recommandations

47 47 Comparaison exénatide / insuline glargine Glycémie (mmol/L). Heine RJ Ann Intern Med. 2005;143: Inclusion Semaine Inclusion Semaine 26 Exénatide 10 µg 2/j (n=41) Insuline Glargine 1/j titrée sur la GJ (n=37) Avant p.-déjeuner Avant déjeuner Avant diner 03h00 Avant p.-déjeuner Avant déjeuner Avant diner 03h00 La glargine fait très bien sur la GAJ Lexénatide fait très bien sur la GPP (du repas qui suit linjection ) HbA1c T0 = 8.25%

48 Laddition de Pioglitazone permet une amélioration moyenne de lHbA1c de 1.18% = % (-1.39; -0.97) P< DB2, 60 ans, 12 ans de Db, IMC 29, met + SU, HbA1c 7.5 à 9.0% TAS pioglitazone (30 puis 45) ou placebo

49 Que seront demain les stratégies en échec de bithérapie? 3 Options entre 7 et 8 – 8,5% 1 seule option: Insuline au dessus de 8 - 8,5 % Diabète type 2 ETAPE 2 Metformine + SU Entre 7% et 8-8,5% ETAPE 3 Ajouter Insuline basale efficacité importante prise de poids risque dhypoglycémie Ajouter analogues du GLP-1 efficacité modérée perte pondérale Pas dhypoglycémie Ajouter Glitazones efficacité modérée Effets cardiovasculaires discutés pour la Rosi Prise de poids Contre-indication si IC Non mentionnées dans les recommandations > 8-8,5%

50 UKPDS Le suivi 10 ans après

51 UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359: Therapy for Glycaemia (at 5 Years intensive) 0% 20% 40% 60% 80% 100% Intensive Proportion of patients Diet alone Oral monotherapy Combined oral Oral + insulin Basal insulin Basal + soluble 60%

52 UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359: Post-Trial Monitoring: Patients 880 Conventional 2,118 Sulfonylurea/Insulin 279 Metformin 1997 # in s urvivor cohort 2002 Clinic Questionnaire 2007 # with final year data 379 Conventional 1,010 Sulfonylurea/Insulin 136 Metformin P P Mortality 44% (1,852) Lost-to-follow-up 3.5% (146) Mean age 62±8 years

53 UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359: After median 8.5 years post-trial follow-up Aggregate Endpoint Any diabetes related endpoint RRR: 12%9% P: Microvascular disease RRR: 25%24% P: Myocardial infarction RRR: 16%15% P: All-cause mortality RRR: 6%13% P: RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank Legacy Effect of Earlier Glucose Control


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