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Genotypic data: concepts and meanings Solving biological problems that require math,2012.

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1 Genotypic data: concepts and meanings Solving biological problems that require math,2012

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3 ATTGCAATCCGTGG...ATCGAGCCA…TACGATTGCACGCCG… ATTGCAAGCCGTGG...ATCTAGCCA…TACGATTGCAAGCCG… ATTGCAATCCGTGG...ATCGAGCCA…TACGATTGCACGCCG…ATTGCAAGCCGTGG...ATCTAGCCA…TACGATTGCAAGCCG… SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms)

4 SNP array technology

5 Intensity of Allele G Intensity of Allele A

6 Some Genotypes are missing at all …

7 … but are imputed with different uncertainties

8 Two easy ways dealing with uncertain genotypes 1.Genotype Calling: Choose the most likely genotype and continue as if it is true (p 11 =10%, p 12 =20% p 22 =70% => G=2) 2.Mean genotype: Use the weighted average genotype (p 11 =10%, p 12 =20% p 22 =70% => G=1.6)

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10 Call rate: Pour chaque échantillon, le ratio entre le nombre de genotypes "called" (au dessus du seuil de détection) sur le nombre total de SNPs. Call rate= nombre de SNPs étant soit AA, BB ou AB sur le nombre total de SNPs SNPs avec un call rate < 0.9 sont généralement supprimés de l'analyse

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12 MAF: minor allele frequency La fréquence allélique est une mesure de la fréquence relative d'un allèle à un locus précis dans une population. Habituellement, on l'exprime comme une proportion ou un pourcentage. f(AA), f(Aa) et f(aa) : fréquences des trois génotypes à un locus p =Fréquence de l'allèle A q =Fréquence de l'allèle a p+q = f(AA) + f(Aa) + f(aa) =1

13 Hardy–Weinberg equilibrium :HWE Une théorie qui postule qu'il y a un équilibre de la fréquence des allèles et des génotypes au cours des génération ( les fréquences restent constantes) Si équilibre : La loi de distribution génotypique est donc : p² + q² + 2 pq = 1 Quelques hypothèses pour que l'équilibre existe: La population est de taille infinie Espèces diploïde et reproduction sexuée La Panmixie (croisements aléatoires entre individus) généralisée recouvre : Équiprobabilité des gamètes : pangamie Rencontre des gamètes au hasard ou formation aléatoire des couple:Panmixie Absence de mutation sur les allèles considérés Absence de sélection d'individus Les générations ne se chevauchent pas

14 Deviation de l'équilibre? L'écart par rapport à la loi de Hardy- Weinberg est estimé grâce au Test du χ² de Pearson, en comparant: la structure des fréquences génotypiques obtenues à partir des données observées aux fréquences calculées selon la loi de Hardy-Weinberg. SNPs avec un pvalue de HWE < 1E-6 sont généralement supprimés de l'analyse car cela signifie qu'on rejette l'hypothèse "Dans la population, les fréquences génotypiques et alléliques sont constantes (en équilibre)"

15 Comptage des génotypes observés (O), déduction des fréquences alléliques pq = 1 pet Calcul des génotypes attendus (E) si HWE Test du χ² : χ² Test à n-1 degré de liberté (ddl), où n est le nombre de classes (allèles). Le seuil de signification à 5% du χ², pour 1 ddl, est à Si la valeur du χ² obtenue < à 3.84, l'hypothèse nulle est non rejetée donc la population étudiée suit la loi de Hardy- Weinberg

16 LD si la fréquence des gamètes porteurs des allèles de deux locus différents A et B est différente du produit des fréquences des allèles c'est-à-dire s'il y a association préférentielle entre deux allèles. Linkage Desequilibrium (LD): Déséquilibre de Liaison

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19 Linkage Disequilibrium Markers close together on chromosomes are often transmitted together, yielding a non-zero correlation between the alleles. Marker 123n LD D

20 Coefficient de correlation où Deux vecteurs

21 Correction de tests multiples De nombreux tests sont effectués Contrôle la probabilité davoir un faux positif par chance Bonferroni correction (diminue le seuil de significativité d1 test pour que lensemble des tests ait un seuil < à alpha ): – seuil alpha pour 1 test: 0.05 –Seuil alpha pour plusieurs tests (n): alpha/n Augmente la probabilité davoir des faux négatifs

22 Analyse en composantes principales (ACP) LACP consiste à transformer des variables liées entre elles (dites "corrélées" en statistique) en nouvelles variables indépendantes les unes des autres (donc "non corrélées"): "composantes principales", ou axes. Permet de réduire l'information en un nombre de composantes plus limité que le nombre initial de variables. Approche géométrique (représentation des variables dans un nouvel espace géométrique selon des directions d'inertie maximale) Approche statistique (recherche d'axes indépendants expliquant au mieux la variabilité - la variance - des données).

23 Population stratification: PCA (ACP)

24 Analysis of Genotypes only Principle Component Analysis reveals SNP-vectors explaining largest variation in the data

25 Example: 2PCs for 3d-data Raw data points: {a, …, z}

26 Example: 2PCs for 3d-data Normalized data points: zero mean (& unit std)!

27 Example: 2PCs for 3d-data Identification of axes with the most variance Most variance is along PCA1 The direction of most variance perpendicular to PCA1 defines PCA2

28 Ethnic groups cluster according to geographic distances PC1 PC2

29 PCA of POPRES cohort


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