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SFCP 2012 REVIEW AND META-ANALYSIS Chemotherapy Before Liver Resection of Colorectal Metastases Friend or Foe? Reza KIANMANESH Pole DUNE (Dig Uro Néphro.

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1 SFCP 2012 REVIEW AND META-ANALYSIS Chemotherapy Before Liver Resection of Colorectal Metastases Friend or Foe? Reza KIANMANESH Pole DUNE (Dig Uro Néphro Endoc) Service de chirurgie générale, digestive et endocrinienne, CHU Robert Debré, UFR de Médecine de Reims Reza KIANMANESH Pole DUNE (Dig Uro Néphro Endoc) Service de chirurgie générale, digestive et endocrinienne, CHU Robert Debré, UFR de Médecine de Reims

2 SFCP 2012 Facilement résécablesNon-résécables Résection POSSIBLE (borderline) hépatectomie G, D ou moins < 4 segments 40% foie résiduel résection étendue 5 segments > 25% < 40% foie résiduel < 4 métastases Marge R0 Maladie extra-hépatique = 0 non résécables 7 segments < 25% foie résiduel < 2 seg contigus Résécabilité des MH CCR Pawlik TM, et al. J Gastrointest Surg. 2007;11: Classe I Classe II Classe III

3 SFCP 2012 Capital hépatique insuffisant <5% Nombre de métastases 14% Taille des métastases 60% Taux de résection (%) Principales causes de non résécabilité Localisation des métastases 36% Pozzo C, Basso M, Cassano A et al.Neoadjuvant treatment of unresectable liver ddisease with irinotecan and 5-fluorouracil plus folinic acid in colorectal cancer patients. Ann Oncol. 2004;15: N = 40 pts initialement non résécables Le taux de résection après chimiothérapie dinduction dépend de la cause initiale de non résécabilité MH: principales causes de non-résécabilité EP Ligature Bio CT

4 SFCP Folprecht Lancet 2009; 2. Bokemeyer JCO 2009; 3. Van Cutsem NEJM 2009; 4. Saltz WCGIC 2007; 5. Hurwitz NEJM 2004, *Garufi JCO 2008, *Flcon JCO 2008 Taux de réponse % Folfox/Folfiri+Erbitux Kras wt (1) Folfox + Erbitux Kras wt (2) Folfiri + Erbitux Kras wt (3) CELIM liver metastases Folfox + Erbitux Kras ITT (2) Folfiri (3) Folfox/xelox + bévacizumab (4) Folfox/Xelox (4) % 57,3% 47% 46% 45% 39% 38% Folfiri + Erbitux Kras ITT (3) Folfiri+Erbitux Kras wt (1) CRYSTAL liver metastases 77% IFL + bevacizumab ITT (5) Evolution des taux de réponse « CCRm » Folfoxiri* Folfoxiri+ (Erbitux ou Bévacizumab)* 66% 75-85%

5 SFCP 2012 Métastases hépatiques CCR 85% non demblée résécables 15% résécables demblée 10-20% devenues résécables CHIRURGIE Chimiothérapie downsizingChimiothérapie néoadjuvante Chimiothérapie adjuvanteChimiothérapie 2ème - 3ème ligne 70-80% NON RESECABLES

6 SFCP 2012 MH CCR DEMBLÉE RÉSÉCABLES CLASSE I

7 SFCP 2012 EORTC 40983: MHCCR demblée résécables Nordlinger B, et al. Lancet 2008 RandoRando Chirurgie FOLFOX4 Chirurgie 6 cycles (3 mois) 6 cycles (3 mois) N=364 malades < 5 MH résécables N=364 malades < 5 MH résécables Critère de jugement principal : survie sans récidive à 3 ans Critère de jugement principal : survie sans récidive à 3 ans

8 SFCP 2012 Résultats (EORTC 40983): CT (Folfox4) périop améliore la SSR p=0.041 CT Peri-op 28.1% 36.2% + 8.1% à 3 ans (année) Chirurgie seule Nordlinger B, et al. Lancet 2008 CT périopératoire standard (3 mois avant et 3 mois après chirurgie) pour les malades ayant MH résécables (n limité à 4) CT périopératoire standard (3 mois avant et 3 mois après chirurgie) pour les malades ayant MH résécables (n limité à 4) survie sans récidive

9 SFCP 2012

10

11 MH CCR DEMBLÉE RÉSÉCABLES FOLFOX 4 périopératoire semble apporter plus de bénéfices chez les malades ayant des MH demblée résécables qui présentent*: –ACE élevé (>5ng/mL, surtout > 30ng/mL) –Malades PS=0 et BMI <30 –Indépendamment du nombre (unique versus 2-4) des MH Altérnatives au FOLFOX 4: –Xelox* –Xelox + Bévacizumab** –Place de biothérapie ? (nv essais EORTC) *Gruenberger, BMC Cancer 2008 **Gruenberger, J Clin Oncol 2008 *Sorbye, Ann Surg 2012

12 SFCP 2012 MH CCR NON-RÉSÉCABLES CLASSE II ET III

13 SFCP 2012 Consensus dexperts internationaux (ICACT 2009) Adam R, et al Ann Oncol 2010 Y-a-til un potentiel de résécabilité ? OUI – classe II, III NON – classe III Statut KRAS SauvageMuté Erbitux + CT Bevacizumab + CT Statut KRAS SauvageMuté Erbitux ou bevacizumab + CT Bevacizumab + CT MH multiples ou bilobaires Place de FOLFOXIRI +/- Th ciblées ? Protocole METHEP2 (bio ou triCT plus biothérapies)

14 SFCP 2012 MH CCR Classe II, III Répondeurs Proposer la Chirurgie

15 SFCP 2012 Stratégies Multimodales - Multidisciplinaires: CT, Chirurgie, RFA…

16 SFCP 2012 *Kianmanesh, JACS 2003, *Karoui BJS 2010 Exemple de Chimiothérapie de DOWNSIZING Classe III CHIRURGIE EN PLUSIEURS TEMPS*

17 SFCP 2012 Après CT downsizing: Downsizing of MHCCR Classe II, III 6 cures de FolFox - Erbitux Exérèse en un temps + RF

18 SFCP 2012 Figueras et al Dis Colon Rectum 2007 Daniel et al. HPB, 2007 Charnsangavej C, et al. Ann Surg Oncol Nordlinger et al. Ann Oncol 2009 Liver surgery for CRLM: new goals

19 SFCP 2012 Outcome of SURGERY: risky upon CT (type, duration) 30% 35-40% 40-45% Zorzi et al. BJS 2007 Etat du parenchyme %age foie restant/foie total Foie de chimio = Foie pathologique

20 SFCP 2012 Objective: We conducted a systematic review of the published literature to critically assess benefits and risks of the use of preoperative chemotherapy in patients presenting with colorectal liver metastases.

21 SFCP – 15% 45 – 66% mo

22 SFCP 2012 CR:0,5-60% PR:20-72% SD:7-49% CR:0,5-60% PR:20-72% SD:7-49% 17-37mo 1-37%

23 SFCP 2012 SV % PD: (37% 5FU) PD: 5-26% PD: (37% 5FU) PD: 5-26%

24 SFCP % 6-98% 5-51%

25 SFCP % 0-5% %

26 SFCP 2012 Stéato-hépatite (irinotecan) Stéatose + lésions inflammatoires (CASH) Risque plus élevé si surcharge pondérale Durée et nombre des cures Fernandez FG et al. J Am Coll Surg 2005, 200: Yellow Liver SOS (Oxaliplatine) *Rubbia-Brandt L. Ann Oncol 2004, 15: **Nakano H, Jaeck D. et al. Ann Surg 2008,247: Dilatation et obstruction sinusoïdale (SOS), 78% des malades traitées*, fibrose perisinusale, Maladie VO, ± péliose, HNR et stéatose (5FU)** Blue Liver

27 SFCP 2012 Ann Surg 2008,247:118-24

28 SFCP 2010 Chimiothérapie préopératoire (oxali ou irino) augmente le risque de lhépatectomie majeure Ann Surg 2006; 243:1-7

29 SFCP 2012 Conclusion: -Downsizing CT allows resection in 1/3 of patients with initially unresectable CRLM -Routine neoadjuvant CT is not recommended for resectable CRLM due to its toxicity without clear efficacy on survival -For Borderline CRLM neoadjuvant CT may identify good responders with favorable tumor biology and thus a better outcome

30 SFCP 2012 MH classe I (demblée résécables) : –A priori bon pronostic: CT périopératoire FOLFOX 4, exérèse R0, surveillance –Bénéfice FOLFOX 4 périopératoire, surtout si ACE élevé, PS 0, BMI < 30 MH multiples ou bilobaires, classe II et III : –CT périopératoire FOLFOX 4, FOLFIRINOX ou FOLFOX, FOLFIRI+BIOTHERAPIE –Si > 6 cycles, se poser la question de toxicité –Anticiper une exérèse chirurgicale dès 2-3 cures (un temps, deux temps, embolisation, RFA) Faire CT première (2-3 mois) puis réévaluer pour la chirurgie Opérer avant Hépatotoxicité si type II (borderline) Biopsie du foie non tumoral, selon durée et type CT, SCORES, AST, GGT –Ne pas opérer les malades en progression –EP et CT possible à priori sans risque sur la régénération (MSKCC, 2010) –EP DAUTANT PLUS FACILE QUE LE GESTE EST LOURD Conclusions: prise en charge MH CCR reste MULTIDISCIPLINAIRE

31 Merci

32 SFCP 2012 The more prolonged the Chemo… The higher the Number of lines… The lower the Survival after liver resection… 1-6 cycles > 6 cycles 1 line 2 lines 3 lines Quand proposer la chirurgie après CT ? AVANT TOXICITE HEPATIQUE (AST, GGT, Bili) DÉLAIS darrêt CT: 4-6 semaines AVANT TOXICITE HEPATIQUE (AST, GGT, Bili) DÉLAIS darrêt CT: 4-6 semaines

33 SFCP 2012 Amélioration des lésions de SOS post-oxaliplatine par Bevacizumab (bev) Ribero D et al. Cancer 2007;110; J Surg Oncol Effect of bevacizumab added preoperatively to oxaliplatin on liver injury and complications after resection of colorectal liver metastases. van der Pool AE, Marsman HA, Verheij J, Ten Kate FJ, Eggermont AM, Ijzermans JN, Verhoef C. Bevacizumab added to oxaliplatin-based CTx may protect against moderate sinusoidal dilatation without significantly influencing morbidity.

34 SFCP 2012

35 CONCLUSIONS An increasing number of patients with CLM currently receive oxaliplatin-based chemotherapy, including adjuvant treatment after stage III colon cancer, induction therapy to convert extensive metastases to resectability, or perioperative treatment in patients with resectable metastases. RNH may occur in one of five patients, with an increased risk of postoperative morbidity after hepatectomy. Elevated serum GGT and bilirubin are useful markers to detect RNH that does not contraindicate hepatic resection.


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