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Utilisation du rituximab en association aux échanges plasmatiques dans le PTT autoimmun chez les patients en réponse non optimale au traitement standard.

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Présentation au sujet: "Utilisation du rituximab en association aux échanges plasmatiques dans le PTT autoimmun chez les patients en réponse non optimale au traitement standard."— Transcription de la présentation:

1 Utilisation du rituximab en association aux échanges plasmatiques dans le PTT autoimmun chez les patients en réponse non optimale au traitement standard Étude PTTRITUX2 PROMOTEUR Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP) DEPARTEMENT DE LA RECHERCHE CLINIQUE ET DU DEVELOPPEMENT (DRCD) Schéma adapté à la déplétion lymphocytaire B

2 RATIONNEL De 2006 à 2008, étude pilote prospective de phase 2 ouverte non randomisée Évaluation de l'intérêt, la faisabilité et la tolérance du rituximab Chez les patients atteints de PTT acquis idiopathique avec réponse non optimale au traitement standard (absence de réponse au traitement à J5 ou une réévolutivité sous traitement après une réponse initiale). Nous avons pu montrer les points suivants:

3 1.Bonne tolérance, pas deffet secondaire majeur, 2. Réduction de la durée de traitement particulièrement chez les répondeurs lents, 3. Prévention des rechutes précoces sur une période de un à deux ans, 4. Remontée plus importante de l'activité d'ADAMTS13 à 3, 6 et 9 mois, 5. Malgré des EP quotidiens, déplétion rapide et profonde en lymphocytes B circulants pour une période de 6 mois, avec remontée progressive à 9 puis 12 mois. RITUXIMAB

4 1.Absence de réponse à J5 du traitement standard, 2. Aggravation après une réponse initiale, 3.PTT grave demblée avec souffrance dorgane, 4. Persistance d'un déficit sévère acquis en ADAMTS13 en rémission. Ces indications sont celles retenues par lAFSSAPS dans le cadre dun protocole thérapeutique temporaire dutilisation du produit. INDICATIONS PROPOSÉES DU RITUXIMAB

5 Évaluer un schéma d'administration plus simple que dans l'étude initiale. Cette stratégie thérapeutique devrait permettre une diminution de la mortalité, mais aussi une diminution de la durée moyenne de séjour, en particulier en ce qui concerne les répondeurs lents. Suite du travail:

6 1.Objectif principal Montrer que le schéma d'administration du rituximab 375 mg/m2/jour à J1, J4 +/- J15 est comparable au schéma rituximab 375 mg/m2/jour à J1, J4, J8 et J15 2. Critère de jugement principal Étude du délai de normalisation du taux de plaquettes et de la fréquence des rechutes à 2 ans.

7 - Évaluer la cinétique de la déplétion et de la reconstitution en lymphocytes B (totaux, mémoires et naïfs), - Évaluer la cinétique de remontée de l'activité d'ADAMTS13, - Évaluer la tolérance du rituximab, - Évaluer la rapidité de la décroissance des EP au décours du rituximab, - Évaluer la circulation des anticorps anti-CD Objectifs secondaires

8 Étude Ouverte de phase II prospective, multicentrique, pilote Durée de létude. Durée dinclusion : 2 ans ; durée de participation: 2 ans ; durée totale de létude : 4 ans et 2 mois. Nombre de centres participant: 18 hôpitaux Nombre de patients: 1 à 2 patients par an par hôpital ainsi avec 18 hôpitaux incluant sur une période de 2 ans possibilité de 20 patients analysables

9 - PTT : - Anémie (hémoglobine < 12 g/dL) hémolytique mécanique (schizocytes) - Thrombopénie < plaquettes/mm 3 - Insuffisance rénale absente ou modérée (Créatininémie < 150 µmol/L) - Age 18 ans - Activité dADAMTS13 et recherche danticorps anti-ADAMTS13 non requis pour inclusion Critères dinclusion -Réponse non optimale au traitement standard : absence de réponse à J5 (après 4 jours de traitement pleins) ou la survenue d'un épisode de réévolutivité dans les 15 premiers de traitement standard. Les patients présentant une ré-évolutivité au delà de J15 pourront être traités selon le protocole mais ne seront pas inclus.

10 -Tableau clinique évocateur de SHU (plaquettes /mm3 et créatininémie 150 µmol/L) -Pathologie associée au PTT : VIH, pathologie maligne, chimiothérapie ou greffe -Infection évolutive -Traitement immunosuppresseur (hors corticoïdes) durant les 2 mois ayant précédé linclusion dans létude, ou traitement par rituximab réalisé il y a moins dun an quelle quen soit lindication - Grossesse en cours ou souhaitée Critères de non-inclusion

11 Jx+15

12 Conduite du traitement par échanges plasmatiques Après normalisation du taux de plaquettes ( /mm 3 ) pendant 48h Décroissance des EP: 3 EP pendant une semaine puis arrêt

13 Conduite à tenir en cas dévolutivité sévère sous traitement Traitement laissé à lappréciation du clinicien: Perfusions de vincristine et/ou de cyclophosphamide en fonction de la gravité du tableau Échanges plasmatiques biquotidiens Splénectomie Définie comme la survenue de souffrances dorgane en rapport avec le PTT, après inclusion

14 Examens spécifiques à létude: Activité dADAMTS13 + anticorps anti-ADAMTS13 (ELISA), Phénotypage lymphocytaire B : -étude des lymphocytes B totaux, -lymphocytes B mémoires CD19 + /CD27 + -lymphocytes B naïfs CD19 + /IgD + /CD5 + et CD5 - Électrophorèse des protides sériques Dosage du rituximab A linclusion PRÉLÈVEMENTS SANGUINS

15 Sous traitement Examens spécifiques à létude : Activité dADAMTS13 + anticorps anti-ADAMTS13 tous les 3 mois pendant 12 mois puis à 18 et 24 mois. Phénotypage lymphocytaire B (lymphocytes B totaux, mémoires CD19 + /CD27 + et naïfs CD19 + /IgD + /CD5 + et CD5 - ) avant Rituximab à J4, J14, à la sortie, puis tous les 3 mois jusquà 12 mois puis à 18 et 24 mois Électrophorèse des protides sériques à la sortie puis tous les 3 mois durant 12 mois Dosage du rituximab avant la perfusion de Rituximab, à la sortie puis tous les 3 mois durant 12 mois (Laboratoire dImmuno-Pharmacologie-Toxicologie Pr Paintaud, Tours). Génotypage FCGR3A à prélever une seule fois quelque soit le moment de létude (Laboratoire dImmuno-Pharmaco-Génétique des Anticorps thérapeutiques (IPGA), Pr Watier, Tours). PRÉLÈVEMENTS SANGUINS

16 Suivi après linclusion Après la sortie, les patients seront suivis en consultation une fois par mois pendant 6 mois puis à 9, 12, 18 et 24 mois et 12 mois des perfusions de rituximab Examen clinique complété par des examens complémentaires standards et des examens spécifiques à létude

17 Gestion des prélèvements - Laboratoires de routine. - Tubes destinés pour électrophorèses des protides sériques :laboratoires de biochimie - Tubes destinés aux phénotypages lymphocytaires: laboratoires dhématologie - La détermination de lactivité ADAMTS13: laboratoire dHématologie de lHôpital Béclère. Via les laboratoires dhémostase de chaque centre pour centrifuger les tubes et daliquoter le plasma. Les aliquots de plasma sont adressés au laboratoire de référence par lintermédiaire des centres de tri. - Le dosage de Rituximab, la recherche danticorps anti-Rituximab et le génotypage FCGR3A seront centralisés à Saint-Antoine Lacheminement (groupé) des tubes sera assuré par un transporteur (Financement EFS), puis techniqués par les laboratoires dImmuno-Pharmacologie-Toxicologie du Pr Paintaud (Tours) et dImmuno-Pharmaco-Génétique des Anticorps thérapeutiques (IPGA), Pr Watier, (Tours).

18 Cette étude permettra de proposer un schéma thérapeutique adapté à la déplétion lymphocytaire B Elle permettra détudier la repopulation lymphocytaire B Et détudier la pharmacocinétique du rituximab chez ces patients Conclusion


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