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PEXIVAS Echanges plasmatiques et corticoïdes dans les vascularites associées aux ANCA : une étude internationale, randomisée, contrôlée Promoteur Cambridge.

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1 PEXIVAS Echanges plasmatiques et corticoïdes dans les vascularites associées aux ANCA : une étude internationale, randomisée, contrôlée Promoteur Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust Organisme délégué en France Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP) Monitoring URC/CIC Cochin-Necker Hôpitaux Universitaires Paris Centre Cochin Broca Necker Site Tarnier - Paris CP : Séverine Aït el Ghaz-Poignant ARC : Leyya Mansoor-Diallo Investigateur coordonnateur Dr Xavier Puéchal Hôpital Cochin Pôle de Médecine Interne 27, rue du Faubourg Saint-Jacques Paris Responsable scientifique Pr Loïc Guillevin Hôpital Cochin Pôle de Médecine Interne 27, rue du Faubourg Saint-Jacques Paris

2 Chez des malades ayant une créatininémie à linclusion > 500 micromoles/l, les échanges plasmatiques améliorent significativement la survie rénale (à court terme), mais pas leur survie globale (MEPEX) La dose efficace des corticoïdes est peu étudiée Lévolution défavorable des vascularites sévères est souvent liée à linefficacité et/ou aux complications des traitements corticoïdes et immunosuppresseurs Rationnel : PEXIVAS

3 Les EP sont-ils utiles en traitement dinduction, en plus des CS et IS, chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA (GPA et MPA) : en cas dinsuffisance rénale modérée ? en cas dhémorragie alvéolaire ? Faut-il nécessairement une forte dose de corticothérapie ? 1. Inconnues : PEXIVAS pexivas_version du 11/03/2014

4 Dans une population de patients GPA ou MPA sévères Les EP améliorent la survie et diminuent le risque dévolution vers linsuffisance rénale terminale Une dose réduite de corticoïdes naggrave pas le risque dinsuffisance rénale terminale ou de décès et réduit les effets secondaires 2. Hypothèses: PEXIVAS pexivas_version du 11/03/2014

5 Démontrer lefficacité des EP en adjonction aux CS et aux IS Démontrer la non-infériorité dune dose réduite de CS à diminuer le nombre de décès et dévolution vers linsuffisance rénale terminale. Objectif Principal 3. Objectifs et Critères de jugement Critère composite comprenant toutes les causes de mortalité et/ou insuffisance rénale terminale Critère de Jugement Principal pexivas_version du 11/03/2014

6 Comparer les effets des corticoïdes dans les différents groupes (+/- EP et/ou dose standard CS/dose réduite CS) Objectifs Secondaires 4. Objectifs secondaires et Critères de jugement Rémission prolongée Toute cause de mortalité Insuffisance rénale terminale Critères de Jugement Secondaires Effets indésirables graves Infections sérieuses Echelle de qualité de vie SF-36 EuroQoL EQ5D Index Score pexivas_version du 11/03/2014

7 Etude de phase III, prospective, internationale, multicentrique, comparative, contrôlée, randomisée, en ouvert, réalisée en groupes parallèles, dans les vascularites sévères associées aux ANCA. Nombre de patients : 500 au total dont 60 en France 1ère inclusion: 08/06/2010 Nombre de patients inclus: 379 au 01/04/2014 Durée de létude : 7 ans - inclusion : 5 ans - suivi par patient : 2 à 7 ans (selon la date dinclusion) Centres participants : 78 centres actifs dans le monde ; 18 pays 5. Méthodologie 17 mois dinclusion 2 à 3 ans de suivi/patient 1ère inclusion Début en France Fin des inclusions Fin de létude Juin 2010Mai 2015Mai 2017Avril 2014 En France pexivas_version du 11/03/2014

8 Recrutement au : 379 inclus pexivas_version du 11/03/2014

9 6. Méthodologie Randomisation: Ratio 1:1 dans chaque groupe GPA ou MPA, HIA ou IRale Traitement conventionnel Cyclophosphamide ou Rituximab Echanges plasmatiques PAS déchanges plasmatiques Dose standard CS Dose réduite CS Dose standard CS Dose réduite CS Randomisation pexivas_version du 11/03/2014

10 1. Diagnostic ou rechute - dune granulomatose avec polyangéite (de Wegener) - ou dune polyangéite microscopique 2. Avec présence dANCA anti-PR3 ou anti-MPO en ELISA (au moins une fois au cours de lévolution de la vascularite) 3. Et avec une vascularite sévère définie par au moins : 7. Critères dinclusion une atteinte rénale, et/ou une hémorragie alvéolaire liée à la vascularite pexivas_version du 11/03/2014

11 1. Diagnostic ou rechute - dune granulomatose avec polyangéite (de Wegener) - ou dune polyangéite microscopique 2. Avec présence dANCA anti-PR3 ou anti-MPO en ELISA (au moins une fois au cours de lévolution de la vascularite) 3. Et avec une vascularite sévère définie par au moins : 7. Critères dinclusion une atteinte rénale définie par : une biopsie rénale (retrouvant une glomérulonéphrite nécrosante) ou des anomalies du sédiment urinaire (hématurie et protéinurie) et un débit de filtration glomérulaire < 50 ml/min/1,73m² pexivas_version du 11/03/2014

12 une hémorragie alvéolaire liée à la vascularite définie par : un aspect compatible (infiltrats pulmonaires diffus) sur la radiographie ou le scanner thoraciques et labsence dautre cause dinfiltrats pulmonaires (par exemple un œdème aigu pulmonaire ou une infection pulmonaire) et au moins un des critères suivants : mise en évidence dune hémorragie alvéolaire à la fibroscopie bronchique ou un lavage broncho-alvéolaire hémorragique présence dhémoptysies anémie inexpliquée ( 1 g/dl) augmentation de la capacité de diffusion du Dioxyde de Carbone 4. Signature du consentement éclairé par le patient ou son représentant légal. 8. Critères dinclusion pexivas_version du 11/03/2014

13 1. Diagnostic dune vascularite autre quune granulomatose avec polyangéite ou quune polyangéite microscopique 2. Présence danticorps anti-membrane basale glomérulaire ou dépôts glomérulaires linéaires dimmunoglobulines sur la biopsie rénale 3. Dialyse > 21 jours immédiatement avant la randomisation ou transplantation rénale antérieure 4. Age < 18 ans 9. Critères de non inclusion pexivas_version du 11/03/2014

14 5. Femme enceinte 6. Traitement antérieur par > 1 dose de Cyclophosphamide en IV et/ou >14 jours de Cyclophosphamide oral et/ou >14 jours de Prednisone/Prednisolone (> 30 mg/j) et/ou >1 dose de Rituximab dans les 28 jours immédiatement avant la randomisation 7. Présence dune comorbidité ou dune contre-indication à lutilisation du Cyclophosphamide/Rituximab, des corticoïdes ou des EP ou qui requiert absolument lutilisation des EP 8. EP effectués au cours des 3 mois précédant la randomisation. 10. Critères de non inclusion pexivas_version du 11/03/2014

15 Connexion au e-CRF sur le site internet : https://www.trials.bham.ac.uk/PEXIVAS 11. Procédures de Randomisation Attention: Lidentifiant et le mot de passe sont personnels et confidentiels. Conditions dobtention : Signature du formulaire de délégation de fonctions CV daté et signé Certificat de Bonnes Pratiques Cliniques pexivas_version du 11/03/2014

16 1) Inclusion nouveau patient 12. Procédures de Randomisation pexivas_version du 11/03/2014

17 Modalités de sorties détude prématurée Critères retenus pour interrompre les EP: - abord veineux difficile, - intolérance aux produits de substitution, - infection évolutive, sepsis, - mauvaise tolérance hémodynamique des échanges plasmatiques, collapsus. Décision de linvestigateur Retrait du consentement Patient perdu de vue Devenir de ces patients, Q et prélèvements ? 13. Fin détude (Mai 2017) Les patients sortiront de létude, après 2 à 3 ans de suivi, selon la date dinclusion pexivas_version du 11/03/2014

18 14. Traitements Vascularites associées aux ANCA Traitement conventionnel Cyclophosphamide ou Rituximab Echanges plasmatiques PAS déchanges plasmatiques Dose standard CT Dose réduite CT Dose standard CT Dose réduite CT Randomisation pexivas_version du 11/03/2014

19 1. Traitements Immunosuppresseurs (IS) Induction de la rémission Cyclophosphamide (CYC) Pendant au moins 13 sem et au plus 26 sem Per Os (2mg/kg/jr) ou En IV (15mg/kg/dose) Modifications de la posologie: Leucopénie, selon lâge et la fonction rénale Adjonction MESNA selon pratiques locales Patients Groupe + EP: Pas de EP dans les 24h suivant une injection de CYC Si EP et CYC oral ou IV le même jour: EP puis CYC Si CYC oral attendre au moins 12h par rapport à la dernière prise CYC pour effectuer EP pexivas_version du 11/03/2014

20 1. Traitements Immunosuppresseurs Induction de la rémission Rituximab (RTX) En IV : 4 bolus, de 375mg/m 2, à une semaine dintervalle 1 er bolus au cours des 14 ers jours à partir de linclusion Ensuite 1 bolus tous les 7 jours Dernier bolus à J42 maximum par rapport au 1 er bolus Prophylaxie selon le RCP du produit Patients Groupe + EP: Pas de EP dans les 48h suivant une injection de RTX Traitements fournis par lhôpital prise en charge habituelle de la pathologie pexivas_version du 11/03/2014

21 2. Traitements Immunosuppresseurs Maintien de la rémission Azathioprine (AZA) Per Os (2mg/kg/jr) Patients CYC en traitement dinduction et en rémission Immédiatement après la dernière prise de CYC per os ou 7 jours après le dernier bolus de CYC Intolérances AZA: maintien AZA à une dose plus faible ou Traitement de substitution: Méthotrexate ou Mycophenolate Mofetil Modifications de la posologie: diminution à 1,5mg/kg/jr pour les patients > 60 ans et 1mg/kg/jr pour les patients > 75 ans Surveillance Hémogramme et Bilan hépatique pexivas_version du 11/03/2014

22 3. Echanges plasmatiques (EP) Randomisation: 50 % des patients EP en adjonction aux CS et IS 7 EP de 60 ml/kg dans les 14 jours suivant la randomisation (Calendrier flexible) EP par centrifugation ou filtration selon les pratiques locales Aphérèse par double filtration : NON autorisée EP par Voie veineuse ou centrale Solution de substitution: Albumine sérique humaine (3 ou 5 %) +/- colloïdes volume minimum de la solution de substitution = 3000ml Anti-coagulation : par héparinisation ou citrate selon les pratiques locales Les patients avec saignement actif du plasma supplémentaire pour remplacer les facteurs de coagulation conformément aux usages locaux Fréquence des EP peut être diminuée en cas de complications selon appréciation du médecin pexivas_version du 11/03/2014

23 Introduction CS per os Randomisation - 50 % des patients dose standard CS - 50 % des patients dose réduite de CS (± 50 % de la dose standard au cours des 6 premiers mois) Si contre-indication: poursuite en IV Prednisone ou Prednisolone Dosage en fonction du poids du patient avec 3 catégories de poids Possiblité dalterner les doses 1j/2 si la différence < 5mg CT non fournis prise en charge habituelle de la pathologie 4. Corticostéroïdes pexivas_version du 11/03/2014

24 5. Prélèvements Visite 1: INCLUSION VISITES DE SUIVI ADNARNSERUMPLASMA Visite 2: Semaine 2 Visite 3: Semaine 12 Visite 4: Semaine 52 SERUMPLASMAARNSERUMPLASMA Documents pour la biothèque disponibles dans le classeur patient « Inclusion/Prélèvements » pexivas_version du 11/03/2014

25 Pour chaque patient : 1 tube PAXgene DNAthèque (visite dinclusion) 3 tubes PAXgene RNAthèque (visite dinclusion, V3-S12 et V4-S52) 24 cryotubes (de 2 ml) Plasmathèque et Sérothèque (visite dinclusion, V2-S2, V3-S12 et V4-S52, 3 aliquots par visite) ÉTIQUETTES Boîtes de stockage 6. Kits de Prélèvements pexivas_version du 11/03/2014

26 ADN et ARN SERUM et PLASMA Tubes PAXgene à -80C Aliquots à -80°C Conservation dans le centre Lenvoi des prélèvements se fera de façon différée (1 fois par an selon le nombre dinclusion) Centralisation des prélèvements au Centre de Référence des Maladies Rares Hôpital Cochin - Pavillon St Jacques 27, rue du Faubourg St Jacques Paris 7. Conservation des échantillons pexivas_version du 11/03/2014

27 8. Procédures denregistrement et notification des EIG pexivas_version du 11/03/2014 A déclarer dans les 24h par linvestigateur EIG 1/ Compléter le formulaire EIG dans le-CRF 2/ Faxer au Ou envoyer par mail 3/ Faxer au CP DRCD ou à lURC au

28 Modalités : -Réception CV et Certificat de Bonnes Pratiques Cliniques (GCP) pour lInvestigateur principal et tous ses collaborateurs accès à le-CRF -Signature de la convention hospitalière avec surcoût Pour obtenir le GCP : Programmation possible des mises en place : HOPITAL COCHINPARISMédecine InterneDr PUECHAL HOPITAL HAUT L'EVEQUEPESSAC Médecine InternePr VIALLARD HOPITAL CHU GRENOBLEGRENOBLENéphrologieDr CARRON HOPITAL CHU ANGERSANGERS Médecine InterneDr LAVIGNE CHU NANCYNANCYMédecine internePr KAMINSKY HOPITAL Ste BLANDINE METZMédecine InterneDr MAURIER HOPITAL CHG VALENCIENNESMédecine InternePr VANHILLE HEGPPARISNéphrologieDr KARRAS HOPITAL BICHATPARISNéphrologiePr DAUGAS HOPITAL CHU DUPUYTRENLIMOGES NéphrologiePr ESSIG PEXIVAS : ouverture des centres en France

29 pexivas_version du 11/03/2014 BACK UP

30 Schémas de décroissance des corticoïdes


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