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Jeudi 6 mars 10. Cytokines et régulation des réponses immunitaires 11. Immunité anti-infectieuse et vaccins (12. Tolérance et rupture de tolérance) 13.

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1 Jeudi 6 mars 10. Cytokines et régulation des réponses immunitaires 11. Immunité anti-infectieuse et vaccins (12. Tolérance et rupture de tolérance) 13. Les hypersensibilités

2 Infections virales

3 Particules virales libres Interaction avec un récepteur cellulaire Infection cellulaire Eventuelle phase de latence Expression de protéines virales par la cellule infectée Synthèse de nouveaux virions et infection de nouvelles cellules

4 Intervention précoce : neutralisation des particules virales libres par des anticorps neutralisants

5 Anticorps neutralisants La neutralisation virale est la perte du pouvoir infectieux du virion après liaison avec un anticorps neutralisant. Elle est le résultat de linteraction entre le virus, lanticorps et la cellule-hôte

6 Moyens par lesquels des anticorps peuvent être neutralisants Blocage de laccès de la protéine virale dattachement au récepteur cellulaire (encombrement ou modification conformationnelle allostérique) Inhibition de la fusion de lenveloppe virale avec la membrane cellulaire Inhibition de la décapsidation Perte du RNA génomique par modification conformationnelle du virus après liaison à lanticorps (fièvre aphteuse) …

7 Tous les anticorps ne sont pas égaux dans leur capacité neutralisante Généralement, meilleure est laffinité de lanticorps pour son épitope viral, plus grand sera le pouvoir neutralisant Lhypermutation somatique et la maturation daffinité augmentent donc le pouvoir neutralisant des anticorps Les IgM sont rarement neutralisantes

8 Le pouvoir neutralisant dun anticorps est difficile à étudier! Pas toujours de bonnes corrélation entre les observations in vitro et in vivo Des anticorps neutralisants in vitro nassurent parfois aucune protection in vivo Et vice versa…

9 Comment un anticorps qui nest pas neutralisant peut-il avoir un effet antiviral? Activation du complément (IgM) –Complète, jusquau MAC (virus enveloppés) –Incomplète et accrochage de fragments de compléments (p. ex. C3b) sur le complexe immun avec acquisition dun effet neutralisant (encombrement plus important) Opsonisation

10 Lymphocytes T cytotoxiques Rôle essentiel pour éliminer les cellules infectées par le virus Reconnaissance de peptides viraux présentés par des molécules MHC I Aide des T CD4 de type Th1 requise

11 Immunité naturelle Interférons et –Sécrétion induite dans plusieurs types cellulaires par le RNA viral double brin –Inhibe la synthèse de protéines en favorisant la dégradation des mRNA (L-RNAse) et en inactivant un facteur dinitiation de la translation (PKR) Voie alterne du complément –Pour virus enveloppés Cellules Natural Killer –Notamment via la perte des molécules MHC I par les cellules infectées par certains virus

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13 Comment tous ces acteurs (anticorps, lymphocytes T cytotoxiques, immunité naturelle) se mettent-ils en place? Ça dépend du caractère primaire, secondaire ou chronique de linfection!

14 Lors dune infection primaire Pas le temps pour produire des anticorps neutralisants Première ligne de défense (généralement insuffisante) –IgM et complément –Immunité naturelle Seconde ligne de défense –Lymphocytes T cytotoxiques

15 Cinétique de la réponse cytotoxique antivirale En cas de primoinfection, les réponses cytotoxiques deviennent détectables après 3-4 jours mais ne culminent quaprès 10 jours

16 Lors dune exposition secondaire ou chez un individu immunisé Les anticorps neutralisants peuvent empêcher toute infection Si nécessaire, seconde ligne de défense beaucoup plus rapidement mise en place –Réponse mémoire des lymphocytes T CD8 cytotoxiques

17 Lors dune infection chronique (virus latents type Herpès, HIV, HPV) Rôle essentiel des lymphocytes T CD8+ dans létablissement dune « cohabitation pacifique » avec le virus.

18 Mécanismes déchappement des virus Antagonisme des effets des interférons- et - –Virus de lhépatite C : protéine qui inhibe la PKR Antagonisme de la présentation des peptides viraux par le CMH –Herpès simplex : inhibition des transporteurs de peptides (protéines TAP)

19 Transport des peptides vers le réticulum endoplasmique Transporters associated with antigen processing

20 Antagonisme de la présentation des peptides viraux par le CMH Inhibition des transporteurs de peptides (protéines TAP) (Herpès simplex) inhibition de lexpression des molécules CMH de classe I (CMV et nombreux autres) Inhibition de lexpression des molécules CMH de classe II (CMV, rougeole, VIH)

21 La parade à la perte dexpression des molécules CMH I par les cellules infectées : Les cellules natural killer (NK)

22 Les récepteurs KIR (Killer Inhibitory Receptors)

23 Mécanismes déchappement des virus Variation antigénique (influenza, rhinovirus, VIH)

24 Un exemple : le virus influenza

25 Influenza Le récepteur viral : la glycoprotéine HA (hémagglutinine) qui se lie à des molécules dacide sialique des glycoprotéines et glycolipides des cellules de lhôte Lors dune réponse secondaire : rôle protecteur (neutralisant) danticorps dirigés contre HA

26 Mais variations antigéniques majeures dinfluenza! Deux types de variations –Antigenic drift (dérive antigénique) Accumulation progressive de mutations ponctuelles avec modification lente des déterminants de lHA –Les anticorps neutralisants gardent une certaine compétence –Antigenic shift (changement antigénique) Modification totale et subite des déterminants –Perte de compétence totale et subite des ac neutralisants

27 Drift et shift

28 Mécanismes déchappement des virus Cycles de répétition latent de certains virus (p. ex. EBV) –Les protéines dont les peptides sont reconnus par les CTL ne sont plus exprimées –La cellule infectée nest donc plus repérée par le système immunitaire

29 Infections bactériennes Bien distinguer les bactéries purement extracellulaires (les plus fréquentes) des bactéries qui peuvent « se cacher » à lintérieur des cellules

30 Infections par des bactéries extracellulaires Rôle fondamental des anticorps et des phagocytes (polynucléaires neutrophiles et macrophages) Pas de rôle direct des lymphocytes T mais participent à la réponse inflammatoire locale (avec les macrophages notamment)

31 Anticorps « Exclusion immune » à la « porte dentrée » –Les anticorps agglutinent ou immobilisent les bactéries au niveau épithélial : élimination plus facile par les cils et le mucus –Blocage des adhésines bactériennes (p. ex certaines souches dE Coli entérotoxigènes; vibrio cholerae,…) –Rôle majeur des IgA

32 Anticorps Activation de la voie classique et lyse par le MAC –Surtout pour bactéries Gram- Opsonisation –Surtout pour bactéries Gram+ (Staphylocoque, streptocoque, pneumocoque) –Propriété directe des IgG –Propriété indirecte des IgM via C3b

33 Complément Soit voie classique soit voie alterne Soit lyse de la bactérie par le MAC (Gram-) soit opsonisation via le C3b Production danaphylatoxines –Dégranulation des basophiles –recrutement de lymphocytes T, de macrophages, de polynucléaires

34 Importance de la neutralisation de certaines toxines bactériennes par les anticorps Toxine tétanique Toxine diphérique

35 Anticorps et bactéries extracellulaires p.ex. diphtérie, tétanos

36 Anticorps et bactéries extracellulaires Essentiellement bactéries Gram-

37 Anticorps et bactéries extracellulaires Lopsonisation est ESSENTIELLE pour la phagocytose des bactéries qui possèdent des capsules polysaccharidiques (Pneumocoque, hemophilus influenzae, méningocoque )

38 Bactéries intracellulaires Exemple : mycobactéries (tuberculose), salmonella, listeria, brucella Peu defficacité des anticorps Importance de limmunité à médiation cellulaire Les systèmes microbicides du macrophage ne sont capables de tuer les bactéries que sil y a eu exposition à linterféron-

39 Mycobacterium tuberculosis

40 Les souris IFN- KO meurent après inoculation de BCG (bacille tuberculeux atténué)

41 Une forte réponse de type Th1 est indispensable pour contrôler une tuberculose

42 Helminthiases Infection chronique par certains helminthes (microfilaire, bilharziose à S. Mansoni,…) : développement dune réponse de type Th2 avec mobilisation des IgE et des éosinophiles (qui jouent le rôle de cellules K et exercent un phénomène dADCC contre le parasite) Accroissement important des IgE et des éosinophiles dans les infestations chroniques par des vers

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44 Immunité contre les ectoparasites Mal connue Rôle central du polynucléaire basophile?

45 Vaccination Vaccination = immunisation active Ne pas confondre immunisation active et immunisation passive (transfert danticorps dun individu à un autre)

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48 Vaccins Assurer le développement dune mémoire immunitaire durable Mémoire –Plus grande fréquence de cellules répondeuses –Réponse intrinsèquement plus efficace B : sécrétion danticorps de forte affinité T : différenciation plus rapide en lymphocytes T cytotoxiques (mémoire Th1+mémoire CD8 cytotoxique)

49 Plusieurs types de vaccins Microorganisme entier –Tué –Vivant atténué Macromolécule (protéine ou polysaccharide) –Purifiée –Synthétique

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52 Les vaccins vivants atténués sont généralement plus efficaces que les vaccins tués (surtout pour stimuler une réponse de type Th1)

53 …mais ils peuvent être dangereux (récupération dun phénotype virulent, immunodépression de lhôte)

54 Les vaccins particulaires Généralement mieux tolérés que les vaccins constitués par des microorganismes entiers (vivants ou tués) Une macromolécule donnée, antigénique pour les lymphocytes B ne fournira pas nécessairement de bons peptides antigéniques pour les lymphocytes T –Pas daide adéquate de la réponse humorale –Pas de réponse à médiation cellulaire

55 Vaccins polysaccharidiques Certains polysaccharides ont une telle affinité pour le BCR quils peuvent activer le lymphocyte B en labsence daide des lymphocytes T : on parle dantigènes thymo-indépendants –Indépendance totale : T-indépendants de type I –Besoin dune certaine aide non spécifique : T- indépendants de type II

56 Réponse humorale contre antigènes thymo-indépendants Immunopoïèse absente ou de mauvaise qualité IgM mais peu dautres sous-classes Pas de maturation daffinité Pas de mémoire

57 Lors dune infection Lantigène polysaccharidique est en étroite connexion avec des protéines de lagent infectieux, des lymphocytes T CD4+ seront donc stimulés simultanément et à proximité des lymphocytes B activés par le polysaccharide Cette activation simultanée des CD4 permet une certaine immunopoïèse

58 Vaccin purement polysaccharidique Pas daide des lymphocytes T CD4 IgM mais pas dautres sous-classes Pas de mémoire –Intérêt à conjuguer le polysaccharide avec une protéine pour recruter une aide indirecte des lymphocytes T CD4

59 Les vaccins polysaccharidiques : application pratique du rôle des lymphocytes T CD4 dans limmunopoïèse

60 Vaccins recombinants Plus sûr que la purification Moins deffets secondaires Plus facile à produire Pas plus efficaces que les vaccins particulaires purifiés Réponses Th1 difficiles à induire Parfois problèmes dépitopes conformationnels pour réponses humorales

61 Vaccins multivalents

62 Comment favoriser le développement dune bonne réponse à médiation cellulaire?

63 Favoriser la présentation de lantigène par les cellules dendritiques (ou des macrophages activés) et créer localement un climat cytokinique de type Th1

64 Effet de certains adjuvants Adjuvant : préparation qui administrée en même temps quun antigène, accroît la réponse immunitaire à ce dernier

65 Adjuvants Deux types de propriétés –Physicochimiques : augmentent la dispersion de lantigène et retardent sa dégradation Sels minéraux (hydroxyde dalumine), substances tensio-actives (huileuses) –Immunostimulantes Produits de parois microbiennes qui vont stimuler les récepteurs de limmunité naturelle sur les cellules présentatrices dantigènes

66 Adjuvant de Freund –Incomplet (IFA) : agent émulsionnant –Complet (CFA) : agent émulsionnant +glycolipides extraits de Mycobacterium tuberculosis

67 Pour faire une bonne réponse à médiation cellulaire avec lymphocytes T cytotoxiques Il faut des lymphocytes T CD4 de type Th1 Mais il faut aussi initier la réponse des lymphocytes T cytotoxiques en leur présentant leur antigène sur des molécules CMH I

68 La présentation des antigènes vaccinaux par des molécules CMH I est très difficile avec des vaccins tués ou particulaires

69 Trois solutions possibles Vecteurs viraux recombinants Liposomes, ISCOMS Vaccins DNA Induire le cross-priming?

70 Vecteurs viraux recombinants

71 Liposomes, ISCOMs

72 Liposomes, Iscoms

73 Une perspective très prometteuse: les vaccins DNA Induction très efficace des réponses Th1 et Th2 Réponse plus durable Pas de problèmes conformationnels Administration plus facile

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