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AINS et IPPAINS et IPP Drs: Ch. LAOUANI KECHRID – F. BEN REJEB - A.BEN ANAYA – S. EL AJMI STML SOUSSE - Laboratoires SAIPH 31 Août 2007.

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1 AINS et IPPAINS et IPP Drs: Ch. LAOUANI KECHRID – F. BEN REJEB - A.BEN ANAYA – S. EL AJMI STML SOUSSE - Laboratoires SAIPH 31 Août 2007

2 Inflammation DR C. LAOUANI KECHRID

3 Défense de lorganisme : une phase locale et une réponse générale. Reconnaissance par : Certaines cellules :monocytes/macrophages… et/ou par : Certaines protéines : Ac, protéines du système dactivation plasmatique (facteur de Hageman du système contact, C3 …) dune substance identifiée comme étrangère. Mise en jeu séquentielle directe ou indirecte de tout un ensemble de cellules et de médiateurs dont lordre dintervention nest pas toujours clair. Inflammation

4 Inflammationaigue Inflammation aigue Traumatisme, infection, agents physiques, agents endogènes … Phase vasculaire : Vasoconstriction reflexe locale, immédiate et de courte durée puis vasodilatation locale des petits et des moyens vaisseaux (après quelques secondes, maximum dans une minute) Modification du courant sanguin local Fibrino-formation, hématies en rouleaux, margination des leucocytes, adhésion puis diapédèse Augmentation locale de la perméabilité vasculaire, œdème

5 Phase cellulaire : afflux extravasculaire interstitiel des leucocytes PNN/leucocytes en premier, phagocytose et libération denzymes hydrolytiques, lysosomiales et cytoplasmiques Cellules mononuclées, macrophages: nettoyage du site inflammatoire Phase de résolution.

6 Inflammation chronique Facteur déclenchant non éliminé ou inflammation autoentretenue : Composantes cellulaire et vasculaire co-existantes ( 2 phases) Altération durable de la structure du vaisseaux, parfois vascularite nécrosante, leucocytoclasie … Cellules mononuclées macrophages plutôt que PNN PNN, PN Eosinophiles, lymphocytes, plasmocytes interviennent secondairement Remodelage précoce du tissu conjonctif tissu détruit fibro-inflammatoire riche en collagène (phagocytes et fibroblastes) / réparation

7 Cellules de linflammation Cellules sanguines circulantes PNN Monocytes P N Eosinophiles P N Basophiles Plaquettes Lymphocytes Plasmocytes

8 Cellules résidentes tissulaires Macrophages, histiocytes, histiomacrophages Mastocytes Cellules endothéliales Fibroblastes Hépatocytes PRI Cellules du SNC Fièvre

9 Médiateurs de linflammation Système dactivation plasmatique Système de contact (Hageman, Kininogène, prékallicreine) Coagulation, fibrinoformation, fibrinolyse Complément Médiateurs cellulaires Provenant dun acide aminé précurseur : histamine et sérotonine Médiateurs lipidiques : eicosanoïdes et PAF (plateled activating factor)

10 Radicaux libres oxygénés et monoxyde dazote Cytokines (IL 1 à 18, TNF -, INF - -, facteurs de croissance (TGF) et cytokines chimiotactiques) Neuromédiateurs et inflammation neurogène Molécules dadhésion (ICAM, VCAM…) Enzymes de destruction tissulaire

11 De linflammation aux AINS Depuis lantiquité: décoctions, extraits de plantes et de saules La majorité contenait en fait des dérivés salicylés 1763 : Ed stone démontra que les extraits décorce de saule (salix alba) sont aussi efficaces pour le traitement des fièvres paroxystiques que ceux de lécorce de quinquina

12 Principe actif : salicine ou salicoside (glucoside) (Leroux1827) Depuis 1860 : on lui a substitué progressivement lacide salicylique obtenu par hydrolyse et oxydation de la salicyline ou entièrement synthétisé : Hoffmann a produit lacide acétylsalicylique (commercialisé depuis 1899 sous le non daspirine) (Dreser) 1949 : phénylbutazone

13 En 1950: résultats spectaculaires obtenus sous corticostéroïdes dans diverses affections inflammatoires dont le RAA Mécanisme daction : Modulent la biosynthèse des prostanoïdes en inhibant la phospholipase Diminuent le nombres des leucocytes circulants dans les tissus enflammés et TNF et IL1 Empêchent lactivité du complément Exercent un effet sur le transport ionique et un effet antioxydant Réduisent la sécrétion denzymes protéolytiques… Nombreux effets indésirables

14 Recherche dautres agents anti inflammatoires non stéroïdiens ? Développent des AINS déjà connus - Action anti PG de laspirine (Vane 1971) - Découverte des COX2 (1986) - 30/09/2004 : Vioxx retiré du marché

15 Dérivés de la pyrazolone Acétates, propionates, anthranilates et plus récemment les oxicames Cytostatiques (cyclophosphasmide, chlorambucil, azathioprine, méthotréxate) Autres immunosuppresseurs ( ciclosporine) Molécules dont les modes daction ne sont pas clairement définis (chrysothérapie, superoxyde dismutase, antipaludéens, pénicillamine, lévamisole) AINS spécifique de la goutte (colchicine) Nouvelles molécules : anti TNF, INF, anti – interleukines 1 et 6 …

16 ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS (AINS): MÉCANISMES DACTION Dr Fatma BEN REJEB

17 Hétérogénéité chimique Mode daction commun INHIBITION DE LA CYCLO- OXYGENASE (COX): COX1: constitutive et ubiquitaire COX2: inductible dans les monocytes macrophages, polynucléaires, cellules synoviales et chondrocytes. DIMINUTION DE LA PRODUCTION TISSULAIRE DES PROSTAGLANDINES (PG) ET THROMBOXANES (TX)

18 Toutes les propriétés thérapeutiques (notamment anti inflammatoire). La plupart des effets indésirables.

19 Phospholipides membranaires Phospholipase A2 Acide arachidonique Inhibition par AINS Lipo-oxygénase PG et TX Leucotriènes A4,B4,C4,D4 et E4 Cascade de lacide arachidonique et niveau daction des AINS Cyclo- oxygènase

20 Acide arachidonique Oxygénation (Cyclo-oxygénase) PG G2 PG H2 Enzymes spécifiques PG (D 2,E 2, F 2alpha,I 2) TX (A 2, B 2) Réduction (Peroxydase )

21 Stimuli inflammatoiresStimuli physiologiques Activation du métabolisme de lacide arachidonique Isoforme inductible Voie COX1 Voie COX2 Isoforme tissulaire constitutif ubiquitaire non inductible TX A2, PG I2, PG E2 PG I2, PG E2 Régulation, homéostasie Inflammation (adaptation)

22 Rôle des PG et intérêt de la découverte des deux isoformes COX1 et COX2 de la cyclo-oxygénase PG (homéostasie); si stimuli pro- inflammatoires, hypersécrétion générant la réaction inflammatoire Physiologiquement (COX1): Régulation de lagrégation plaquettaire (TX A2) Propriétés protectrices du mucus de la muqueuse gastrique (PG I2,E2 et F2 alpha) Action vasodilatatrice assure le maintien du flux sanguin rénal si hypo volémie (PGE2) Motricité bronchique et utérine, perméabilité du canal artériel chez le fœtus, déclenchement du travail obstétrical

23 En cas de stimulation pro-inflammatoire (traumatisme, cytokines…) (COX2) PG E2 et I2 Vasodilatation et action sur les FML et les cellules endothéliales (rougeur + œdème) + sensibilisation des nocicepteurs à la bradykinine et lhistamine (douleur) + fièvre (co-action avec les cytokines IL1 et IL6)

24 Action des anti-inflammatoires non stéroïdiens Anti COX1: Effets indésirables Anti COX2: Effets bénéfiques Asthme et bronchospasme(LT

25 Doù lintérêt des AINS anti COX2 sélectifs Même efficacité Moins deffets secondaires que les AINS classiques non sélectifs

26 Types dinhibition des cyclo- oxygénases 1-Les inhibiteurs compétitifs réversibles: compétition réversible AINS-acide arachidonique = molécules acides se fixent sur la même zone hydrophobe que lacide arachidonique dans le système enzymatique La plupart des AINS

27 2-Les inhibiteurs qui inactivent irréversiblement lenzyme au cours du temps (Aspirine:probablement par acétylation de lune des sous-unités de lenzyme; indométacine, acide méclofénamique) 3-Les inhibiteurs compétitifs réversibles, dont laction est liée au captage des radicaux libres(peroxydes activateurs de la réaction); effet de l acide salicylique du fait de son type phénolique

28 IN VITRO / Sites supplémentaires: -Effets antagonistes de lindométacine par le diflunisal(dérivé salicylique) -Effets de potentialisation de laction inhibitrice de lindométacine par le kétoprofène

29 Inhibition de la lipo- oxygénase - Voie de synthèse des leucotriènes - Laspirine et lacide salicylique sont des inhibiteurs puissants de la 12 lipo- oxygénase - Le diflunisal et le bénoxaprofène (dérivé propionique retiré du marché) sont des inhibiteurs de la 5 lipo- oxygénase

30 Inhibition des réactions cellulaires de nature défensive ou immunologique Inhibition de la migration des leucocytes et des macrophages (effet démontré pour l aspirine, phénylbutazone, indométacine ou acide méfénamique à concentrations thérapeutiques) + ralentissement de la migration des neutrophiles et des monocytes au site inflammatoire. En découpant la phosphorilation oxydative (synthèse de lATP) En altérant la membrane des monocytes

31 En empêchant la synthèse du leucotriène (LTB4, facteur chimiotactique migration des leucocytes) (diflunisal) Inhibition de la production danions superoxydes (O2) et de peroxydes (molécules très réactives et cytotoxiques) = intermédiaires engagés dans les voies métaboliques de lAA + AINS captent et désactivent ces radicaux libres (salicylates)

32 Stabilisation des membranes lysosomiales et inhibition de la libération denzymes hydroliques destructives (terminus des réactions défensives cellulaires) Aspirine, phénylbutazone, indométacine Action directe et indirecte

33 Action centrale: inhibition de la myéloperoxydase ACTION CENTRALE MEDULLAIRE INHIBITRICE DES CELLULES SOUCHES HEMATOPOETIQUES PRECURSEURS DES CELLULES IMPLIQUEES DANS L INFLAMMATION

34 Autres effets secondaires indépendants de linhibition de la cyclo-oxygénase Immuno-allergiques: Néphropathie interstitielle/glomérulaire sans syndrome néphrotique ( début de traitement) Effets cutanéo-muqueux souvent bénins, exceptionnellement : syndrome des Stevens- Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe, vascularite, purpura. Élévation enzymatique hépatique précoce/hépatite surtout choléstatique Cytopénies périphériques ou centrales Fièvre allergique, bronchospasme…

35 Toxiques: Effets neurosensoriels et psychiques Elévation enzymatique hépatique tardive surtout cytolytique Aplasie médullaire et anémie aplastique

36 récapitulons Mode daction principal des AINS: INHIBITION DES CYCLO-OXYGENASES 1 ET 2 Plusieurs autres modes sont moins bien connus Plusieurs schéma de linflammation qui ne cessent dêtre actualisés Laction dépend du type chronique ou aigu de linflammation, du terrain, de la molécule utilisée, du moment de lintervention du traitement

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38 Syndicat des médecins de Libre Pratique EPU : AINS et IPP Sousse, 31 Août 2007 Las Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) A. BEN ANAYA

39 Que doit-on savoir sur les AINS ? Que doit-on savoir sur les AINS ? Les règles dutilisations rationnelles et Les règles dutilisations rationnelles et Sécurisantes des AINS ? Sécurisantes des AINS ? Las Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS)

40 Introduction Médicaments symptomatiques à action rapide effets anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique Médicaments symptomatiques à action rapide effets anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique Lune des classes thérapeutiques les plus prescrites Lune des classes thérapeutiques les plus prescrites Acides faibles liposolubles liés aux protéines Acides faibles liposolubles liés aux protéines Mode daction inhibition des cyclo-oxygénases et donc synthèse des prostaglandines. Mode daction inhibition des cyclo-oxygénases et donc synthèse des prostaglandines. Effets indésirables +++ (digestifs à évoquer systématiquement avec le patient) Effets indésirables +++ (digestifs à évoquer systématiquement avec le patient)

41 Mode daction des AINS Les AINS appelés « classiques » inhibent la Cox1 et la Cox2 (constitutive et inductible) Les AINS appelés « classiques » inhibent la Cox1 et la Cox2 (constitutive et inductible) Les Coxibs (2000) inhibiteurs sélectifs de la Cox2 (inductible par un stimulus inflammatoire Les Coxibs (2000) inhibiteurs sélectifs de la Cox2 (inductible par un stimulus inflammatoire

42 Action des AINS et des coxibs sur le métabolisme de lacide arachidonique Phospholipides membranaire AINS coxib - phospholipidase A2 Acide arachidonique Cox 2 inductible Prostanoides physiologiques. Prostanoides physiologiques. Muqueuse gastrique. Plaquette. Rein. SNC. Appareil reproducteur Prostanoides inflammatoires Cox 1 constitutive --

43 Principales Classes D AINS Nom de spécialité (Liste non exhaustive) Dérivés pyrazolés Butazolidine Dérivés indoliques Indocid, Arthrocine ArylcarboxiliquesProfénid, Brufen, Cébutid, Naprosyne, Apranax, Voltarène Nifluril, Surgam OxicamsFeldène, cycladol Tilcotil, Mobic CoxibsCélébrex, Celoxx

44 Principales Classes DAINS Nom de spécialité (Liste non exhaustive) Groupe 1 Butazolidine Groupe 2 Indocid, Arthrocine, Feldène Cycladol, Tilcotil, Mobic, Lodine Groupe 3 Profénid, Brufen, Cébutid, Naprosyne, Apranax, Voltarène, Nifluril, Surgam Groupe 4 Aspirine, Dolobis, Toprec, Nalgésic, Ponstyl Les Coxibs Célébrex, Celoxx

45 Les Salicylés Acide acétylsalicylique : (+ dun siècle) anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique Acide acétylsalicylique : (+ dun siècle) anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique Effet anti-inflammatoire à dose élevée (3 à 5 g/j) Effet anti-inflammatoire à dose élevée (3 à 5 g/j) Effet antiagrégant plaquettaire (100 à 500 mg/j) Effet antiagrégant plaquettaire (100 à 500 mg/j) Effet uricosurique (4 à 5 g/j), effet inverse à faible dose Effet uricosurique (4 à 5 g/j), effet inverse à faible dose Prescription réduite en rhumatologie (maladie de still, ostéome ostéoïde) Prescription réduite en rhumatologie (maladie de still, ostéome ostéoïde) Effets indésirables fréquents (malgré formes tamponnées) Effets indésirables fréquents (malgré formes tamponnées)

46 Les Pyrazolés La Phénylbutazone (Butazolidine), dernière molécule disponible La Phénylbutazone (Butazolidine), dernière molécule disponible Cp de 100 mg, posologie utilisée: 200 à 600mg Cp de 100 mg, posologie utilisée: 200 à 600mg Risque dagranulocytose voire daplasie médullaire à limiter sa prescription Risque dagranulocytose voire daplasie médullaire à limiter sa prescription Utilisée pour certaines SPA ou Gouttes réfractaires Utilisée pour certaines SPA ou Gouttes réfractaires Surveillance hématologique ++ ( hémogramme et numération plaquettaire) toutes les 2 à 4 semaines Surveillance hématologique ++ ( hémogramme et numération plaquettaire) toutes les 2 à 4 semaines

47 Les indoliques Lindométacine (Indocid) est lun des AINS de référence Lindométacine (Indocid) est lun des AINS de référence Le Sulindac (arthrocine) est actif grâce à son métabolite sulfuré Le Sulindac (arthrocine) est actif grâce à son métabolite sulfuré Cette classe se distingue par la fréquence deffets ind. neurosensoriels (céphalées, vertiges, étourdissements) Cette classe se distingue par la fréquence deffets ind. neurosensoriels (céphalées, vertiges, étourdissements)

48 Les arylcarboxiliques Regroupent plusieurs molécules dont les propioniques Regroupent plusieurs molécules dont les propioniques Le Ketoprofène (Profénid ), diffuse rapidement à travers la barrière Hemato-encephalique Le Ketoprofène (Profénid ), diffuse rapidement à travers la barrière Hemato-encephalique effet antalgique important, périphérique et central effet antalgique important, périphérique et central

49 Les oxicams demi-vie plasmatique longue demi-vie plasmatique longue Souvent prescrits en une prise par jour Souvent prescrits en une prise par jour Regroupent les Regroupent les - piroxicam (Feldène ® ) - ténoxicam (Tilcotil ® ) - méloxicam (Mobic ® )

50 Les Coxibs anti-Cox2 spécifiques, efficacité comparable à celle des molécules de référence (ibuprofène, diclofenac, naproxène) anti-Cox2 spécifiques, efficacité comparable à celle des molécules de référence (ibuprofène, diclofenac, naproxène) meilleur profil de tolérance digestive meilleur profil de tolérance digestive Célébrex ®, Celoxx ® deux représentants sur le marché tunisien Célébrex ®, Celoxx ® deux représentants sur le marché tunisien Posologie recommandée : 200 à 400mg/j Posologie recommandée : 200 à 400mg/j

51 Principales interactions médicamenteuses Résultent notamment de la forte liaison des AINS aux protéines plasmatiques Résultent notamment de la forte liaison des AINS aux protéines plasmatiques AVK et antiagrégants plaquettaires: risque hémorragique AVK et antiagrégants plaquettaires: risque hémorragique Sulfamides hypoglycémiants: risque hypoglycémie sévère Sulfamides hypoglycémiants: risque hypoglycémie sévère Lithium et phénytoïnes: risque de surdosage Lithium et phénytoïnes: risque de surdosage Diurétiques et IEC: risque dinsuffisance rénale Diurétiques et IEC: risque dinsuffisance rénale

52 Les interactions pharmacocinétiques AINSMédicaments daction modifiée Conséquence PyrazolésAnticoagulants oraux Sulfamides, phynotoine Inhibition du métabolisme du 2 ème medt Diminution de la clairance Nombreux AINS Digoxine, Lithium Aminoglucosides Methotrexate Diminution de lexcrétion rénale du 2 ème medt (risque de toxicité) AspirineSintrom, Diamox Dépakine Potentialisation de lanti- coagulant Diminution de la sécrétion tubulaire rénale Dérivés de laspirine Dihydan, Dépakine Diamox Compétition sur les sites de fixation protéiques

53 Les interactions pharmacodynamiques MEDTAINSEFFET Bêta– bloqueurs IEC Diurétiques TousRéduction de leffet anti –HTA Réduction de la natriurèse AnticoagulantsTousRisque de saignement digestif SulphonyluréesSalicylésAugmentation de leffet hypoglycémiant AlcoolTousRisque de saignement gastro intestinal CiclosporineTousPotentialisation de la nephrotoxicité

54 Principaux effets indésirables des AINS

55 Complications Digestives Complications gastro-duodénales Complications gastro-duodénales Complications digestives intestinales Complications digestives intestinales Facteurs de risque : - Sujet âgé, Atcd dulcère ou dhémorragie digestive - Sujet âgé, Atcd dulcère ou dhémorragie digestive - AINS utilisés à posologie élevée, association 2 AINS - AINS utilisés à posologie élevée, association 2 AINS - Co-prescription daspirine, dAVK, danti agrégants plaquettaire - Co-prescription daspirine, dAVK, danti agrégants plaquettaire Autres (- importants): - corticoïdes, sexe féminin, affection inflamm. (PR) - corticoïdes, sexe féminin, affection inflamm. (PR) - Tabac et Alcool - Tabac et Alcool

56 Effet antidiurétique et antinatriurétique (par opposition au système Rénine –Angiotensine) Insuffisance rénale fonctionnelle : Insuffisance rénale fonctionnelle : Attention à la co-prescription d IEC-diurétiques !!! Néphrite interstitielle aigue immunoallergique (rare) Néphrite interstitielle aigue immunoallergique (rare) Néphrite interstitielle aigue associée à un syndrome néphrotique par lésions glomérulaires (PBR ++) Néphrite interstitielle aigue associée à un syndrome néphrotique par lésions glomérulaires (PBR ++) Lhyperkaliémie par hyperaldostéronisme secondaire (Indométacine) Lhyperkaliémie par hyperaldostéronisme secondaire (Indométacine) Complications rénales

57 Complications allergiques Manifestations allergiques cutanées : éruptions urticariennes dermatoses bulleuses graves (syndrome de Stevens-Johnson, synd. de Leyll) Manifestations allergiques cutanées : éruptions urticariennes dermatoses bulleuses graves (syndrome de Stevens-Johnson, synd. de Leyll) Vascularites médicamenteuses : rare mais décrite Vascularites médicamenteuses : rare mais décrite Survenue de bronchospasme (AINS contre-indiquées chez les patients aux ATCD dasthme et daffections allergiques) Survenue de bronchospasme (AINS contre-indiquées chez les patients aux ATCD dasthme et daffections allergiques) Survenue exceptionnelle dœdème de Quinck ou de choc anaphylactique Survenue exceptionnelle dœdème de Quinck ou de choc anaphylactique

58 Complications hépatiques Hépatites immunoallergique et/ou toxiques (<1%): hépatites cholestatiques, cytolytiques ou mixtes Hépatites immunoallergique et/ou toxiques (<1%): hépatites cholestatiques, cytolytiques ou mixtes Cytolyse modérée (10 à 30% cas) sans évolution vers une hépatite médicamenteuse Cytolyse modérée (10 à 30% cas) sans évolution vers une hépatite médicamenteuse Surveillance biologique +++ Surveillance biologique +++

59 Complications neurosensorielles et hématologiques Céphalée, vertiges, étourdissement, sensation de tête vide (indométacine): 10% en moyenne Céphalée, vertiges, étourdissement, sensation de tête vide (indométacine): 10% en moyenne Complications hématologiques : Complications hématologiques : - Agranulocytose voire aplasie médullaire (pyrazolés) - Trouble de la crasse sanguine par inhibition de la cox1 - Survenue exceptionnelle dhématomes spontanés - Survenue exceptionnelle dhématomes spontanés

60 AINS et Grossesse Certains AINS sont potentiellement tératogènes (célécoxib?) Certains AINS sont potentiellement tératogènes (célécoxib?) AINS contre indiqués au cours du 3 ème trimestre (fermeture du canal artériel, retard daccouchement) AINS contre indiqués au cours du 3 ème trimestre (fermeture du canal artériel, retard daccouchement) Perte defficacité des dispositifs intra-utérins avec la prise des AINS (controversé) Perte defficacité des dispositifs intra-utérins avec la prise des AINS (controversé) AINS peuvent être responsable dune diminution de la fertilité ( de la ponte ovulaire et des capacités de nidation) AINS peuvent être responsable dune diminution de la fertilité ( de la ponte ovulaire et des capacités de nidation)

61 Contre-indications Allergie connue au médicament ou molécules apparentées Allergie connue au médicament ou molécules apparentées Antécédent récent ou ulcère gastroduodénal évolutif Antécédent récent ou ulcère gastroduodénal évolutif Asthme à laspirine et/ou allergie croisée aux autres AINS Asthme à laspirine et/ou allergie croisée aux autres AINS IR, IH, IC (formes sévères) IR, IH, IC (formes sévères) Grossesse (3 ème trimestre) et allaitement Grossesse (3 ème trimestre) et allaitement Maladies hémorragiques constitutionnelle ou acquise Maladies hémorragiques constitutionnelle ou acquise

62 Indications Tous les états inflammatoires aigus ou chroniques Tous les états inflammatoires aigus ou chroniques EN Rhumatologie Traitements de courte durée Traitements de courte durée - Arthrose (poussée congestive) - Pathologies microcristallines - Pathologies Abarticulaires - pathologies rachidiennes et radiculaires - Traumatologie et pathologie sportive Traitements AINS prolongés Traitements AINS prolongés - Rhumatismes inflammatoires chroniques

63 Modes dutilisation Voie dadministration Voie dadministration - voie locale (pommades; gels) - voie orale - voie IM : traitement de 2 à 3 jours orale - voie intraveineuse ! (kétoprofène) Dose Dose - Doses recommandées et testées Cliniquement - AINS utilisés à faible dose: propriétés antalgiques, en vente libre, exposent souvent à lautomédication (ibuprofène, nalgésic, etc.)

64 Règles dutilisations (sujets âgés +++) Bien fondé de la prescription (bénéfices / risques) Bien fondé de la prescription (bénéfices / risques) Rechercher des facteurs de risques digestifs Rechercher des facteurs de risques digestifs Se méfier de laspirine à faibles doses Se méfier de laspirine à faibles doses Évaluer la comorbidité (HTA, diabète, IC ) Évaluer la comorbidité (HTA, diabète, IC ) Respecter les contre-indications ( ATCD allergiques) Respecter les contre-indications ( ATCD allergiques) Associer systématiquement un traitement gastro protecteur Associer systématiquement un traitement gastro protecteur

65 Éviter les anti acides (risquent de masquer des signes fonctionnels dappel) Éviter les anti acides (risquent de masquer des signes fonctionnels dappel) Ne jamais associer deux AINS Ne jamais associer deux AINS Avoir lindication dune fibroscopie haute facile Avoir lindication dune fibroscopie haute facile Se méfier de la co-prescription des IEC Se méfier de la co-prescription des IEC Se méfier dun déséquilibre dun traitement associé (AVK) Se méfier dun déséquilibre dun traitement associé (AVK)

66 Critères de choix dun AINS En fonction de la nature chimique ? En fonction de la nature chimique ? - Ne constitue pas un critère de choix - En cas dinefficacité ou dallergie, recourir à un autre AINS En fonction de la pathologie ? En fonction de la pathologie ? - Pas de sélectivité de choix de lAINS / pathologie (Phénylbutazone pour certaines SPA ou gouttes sévères) En fonction de lefficacité ? En fonction de lefficacité ? - Pas dhiérarchie defficacité des AINS - Efficacité en fonction de la susceptibilité individuelle

67 En fonction de la tolérance ? En fonction de la tolérance ? seuls les Coxibs ont montré un meilleur profil de tolérance digestive En fonction de la galénique ? En fonction de la galénique ? En fonction du mode de présentation du produit (per os, IM, suppositoire ) En fonction de la demi-vie ? En fonction de la demi-vie ? AINS à demi–vie longue offrent la possibilité dune prise unique, (effets indésirables sont plus à craindre)

68 Conclusion - Lutilisation des AINS repose essentiellement sur lopinion du prescripteur et lévaluation du rapport efficacité / tolérance - Elle doit être « encadrée » par les références médicales opposables (RMO) qui devraient constituer une sorte de feuille de route lors de toute prescription des AINS

69 Références médicales opposables concernant les AINS Ne pas prescrire un AINS à des doses > aux doses recommandées Ne pas prescrire un AINS à des doses > aux doses recommandées Ne pas poursuivre un ttt par AINS au delà de 2 semaines et sans une réévaluation clinique Ne pas poursuivre un ttt des AINS lors des remissions complètes et en dehors des accès inflammatoires douloureux Ne pas associer un AINS à laspirine prise à dose >500mg ou à un autre AINS

70 Ne pas prescrire un AINS au delà de 6 ème mois de la grossesse Ne pas prescrire un AINS au delà de 6 ème mois de la grossesse Éviter en pratique courante (en dehors de certains cas: PR, lupus,néoplasies..) dassocier les AINS à la corticothérapie (>10mg/j) Éviter de prescrire un AINS (sujet âgé) à un patient recevant conjointement un IEC-diurétique Déconseillé de prescrire un AINS à un patient sous AVK, héparine ou Anti-agrégants plaquettaires

71 Les AINS

72 MERCI

73 Apport des inhibiteurs de la secretion acide dans le traitement et la prévention de la toxicité digestive des AINS Pr AJMI Salem CHU SAHLOUL

74 INTRODUCTION sujets 40 ans traités par AINS = 25 %. 30 millions de personnes dans le monde consomment des AINS chaque jour 500 millions de prescriptions quotidiennes 10-20% des sujets 65 ans sont sous AINS

75 75+ years Age The rate of NSAID prescription in the UK increases with age Hawkey et al 2000 Prescriptions/100 patients/month Practice

76 Many elderly patients take NSAIDs for osteoarthritis NSAID prescriptions for osteoarthritis % Hawkey et al years Age

77 Hospitalization due to NSAID-associated complications is a particular problem in the elderly Pérez-Gutthann et al 1997

78 Fréquence des complications 20% des malades sous AINS développent des lésions gastroduodénales 1 à2% / an Prise dAINS: risque × 3à 5 Gabriel SE Annal Intern Med 1991 Henry D BMJ 1996

79 Bénéfices/ risque des AINS Dyspepsie: 30 à 40 % des patients 2 fois plus que chez des sujets contrôles. Les lésions asymptomatiques : 20 à 80 % Le risque dulcère : × 4 le risque de décès (complication ulcéreuse ) × 4 MERLE V; Gastroenterol ClinBiol 2004

80 High prevalence of peptic ulceration during NSAID treatment Cheatum et al Patients with peptic ulcers % Fenoprofen Diclofenac Naproxen Sulindac Ibuprofen Indomethacin Piroxicam Flurbiprofen Etodolac Ketoprofen Aspirin >1 NSAID Other NSAIDs

81 Arthritis patients taking NSAIDs suffer worse gastrointestinal symptoms than the general population IndigestionConstipation Worst score* Abdominal pain RefluxDiarrhoea Wiklund 1999 Best score* * Assessed using the Gastrointestinal Symptom Rating Scale Arthritis (patients taking NSAIDs) Reference population

82 les facteurs de risque de complications gastro-duodénales sous AINS lâge les antécédents ulcéreux compliqués ou non la consommation excessive dalcool la spécialité AINS utilisée la posologie lassociation avec les corticoïdes ou laspirine, ou les anticoagulants (pour les hémorragies ulcéreuses).

83

84 Conséquences digestives des traitements par AINS 1 Oesophage Ulcérations toxiques Aggravations des lésions par RGO ? Estomac-duodénum Dyspepsie Oedèmes Purpura, pétéchies, pertes de substance : érosions, ulcérations, ulcères (perte de substance creusante > 3 mm) Complications : perforation, hémorragie digestive

85 Ulcère duodénal oesophagite

86

87 Conséquences digestives des traitements par AINS 2 Intestin grêle : Perte de substance : érosions, ulcères Perforation, hémorragie digestive aiguë ou chronique Sténoses longues ou courtes (diaphragme) Diarrhée Entéropathie exsudative

88 Colon : Pertes de substance, ulcérations, sténose diaphragmatique Complications diverticulaires : perforations, fistules, hémorragies Rechutes colites inflammatoires Conséquences digestives des traitements par AINS 3

89 Effets indésirables hépatiques Tous les AINS peuvent être responsables de perturbations biologiques hépatiques cytolyse et/ou cholestase. Les hépatites avec manifestations cliniques sont rares. 3,1 à 23,4/ patients- an Rubenstein 2004 Le mécanisme peut être immunoallergique (souvent précoce), toxique (souvent plus tardive), ou souvent mixte.

90 Toxicité hépatique des AINS EtudesIncidence des cas par patient/ an Groupe contrôle par patients /an Traversa (2003)23,414,8 Lanza (1995)4,80 Garcia Rodriguez (1994) 3,10 Jick (1992)3,90

91 Inhibiteurs sélectifs de COX-2 Une moindre toxicité gastro-duodénale / AINS non sélectifs. Une meilleure tolérance digestive /AINS non sélectifs le taux dinterruption du traitement pour effets indésirables digestifs était 3 fois plus important sous diclofénac que sous célécoxib (16 vs 6 %, p < 0,001) Emery et al 2005

92 Rofecoxib carries a lower risk of peptic ulcer complications than non-selective NSAIDs months Duration of treatment Langman et al 1999 (meta-analysis) Cumulative incidence of upper gastrointestinal complications % Non-selective NSAIDs Rofecoxib

93 Rôle de dinfection par Helicobacter pylori Plusieurs études de prévalence, nont pas permis didentifier linfection par H. pylori, comme facteur de risque de mauvaise tolérance digestive des AINS

94 Etude multicentrique française(abstract) Gastroenterology 2001 À S2: diarrhées (induites par les antibiotiques).chez les patients éradiqués À S6 et S12: même tolérance pour les 2 groupes

95 Controls Eradication treatment H. pylori eradication in high-risk NSAID users does not alter treatment outcome Hawkey et al Months Patients % All endpointsPeptic ulcer endpointDyspepsia endpoint ns Controls Eradication treatment ns Controls Eradication treatment ns ns = not significant

96 Patients developing peptic ulcer by 8 weeks % Eradication of H. pylori before initiating NSAID therapy reduces the occurrence of NSAID-associated peptic ulcers Chan et al 1997 H. pylori-positive patients taking naproxen 750 mg od p=0.002 Successful H. pylori eradication, followed by naproxen 750 mg od

97 EN PRATIQUE Le dépistage et léradication systématique de HP ne semblent pas justifiés chez tous les malades sous AINS Seulement patients à haut risque

98 TRAITEMENT

99 Etude GASPAR Etude prospective patients traités par AINS associés ou non à un gastroprotecteur

100 GASPAR/RESULTATS 15%

101 GASPAR/Discussion Nécessité de bien évaluer les facteurs de risque Risque immédiat et persistant pendant toute la durée du traitement et même aprés larrêt

102 IPP et DYSPEPSIE 1 Chez des patients ayant déja présenté ce symptome préalablement Présence de symptomes avant le début du traitement

103 Si symptômes dyspeptiques au cours dun traitement par AINS: FOGD non systématique (labsence de corrélation entre symptômes/ lésions muqueuses IPP à simple dose peut être proposé demblée IPP et DYSPEPSIE 2

104 Endoscopie :patients présentant des symptômes résistant aux traitements symptomatiques ou des symptômes pouvant faire craindre une complication IPP et DYSPEPSIE 3

105 IPP/ ulcères gastroduodénaux ttt curatif Arrêt si possible des AINS IPP pendant 4 semaines, avec trithérapie initiale déradication de 7 jours en cas dinfection à Helicobacter pylori (H. pylori). La cicatrisation des lésions ulcérées gastro- duodénales apparaît, par contre, significativement ralentie lorsque la poursuite des AINS est nécessaire

106 Risk of peptic ulcer in acute and chronic NSAID/aspirin users; non- treated vs. co-treated with PPIs or H2-blockers. A.Pillotto 2004

107 Omeprazole achieves higher healing rates of NSAID-associated gastric ulcer than ranitidine during continued NSAID treatment Walan et al weeks8 weeks Omeprazole 20 mg od Ranitidine 150 mg bid Patients healed %

108 Healing of gastric ulcer with omeprazole is not affected by concomitant NSAID therapy Walan et al 1989 Omeprazole 20 mg od Ranitidine 150 mg bid All patients NSAID users All patients NSAID users Patients healed after 4 weeks %

109 NSAID-associated gastric ulcer healing rates are higher with omeprazole than with ranitidine ASTRONAUT - Yeomans et al % 64% p<0.001 weeks Duration of treatment 048 Omeprazole 20 mg od Ranitidine 150 mg bid Patients healed* % *Patients on concomitant NSAID treatment

110 weeks Duration of treatment NSAID-associated duodenal ulcer healing rates are higher with omeprazole than with ranitidine ASTRONAUT - Yeomans et al Patients healed* % 92% 81% *Patients on concomitant NSAID treatment p=0.03 Omeprazole 20 mg od Ranitidine 150 mg bid

111 IPP/ ulcères gastroduodénaux ttt préventif 1 La survenue de lésions gastro-duodénales est en effet fortement influencée par lexistence de facteurs de risque Les érosions muqueuses et les ulcères peuvent être symptomatiques ou non, et il nest pas établi que les unes ou les autres soient des facteurs prédictifs de complications sévères

112 Les résultats détudes récentes portant sur des effectifs importants ont permis cependant de mieux préciser les traitements qui peuvent être proposés chez les sujets à risque Les meilleurs résultats obtenus par une inhibition plus importante de la sécrétion acide ont naturellement conduit à utiliser les IPP dans la prévention des lésions induites par les AINS. IPP/ ulcères gastroduodénaux ttt préventif 2

113 IPP/ ulcères gastroduodénaux ttt préventif 3 Loméprazole 20 mg, le lansoprazole 15 mg et le pantoprazole 20 mg, qui ont lAMM en France pour la prévention des ulcères gastro- duodénaux induits par les AINS: traitements les plus efficaces et les mieux tolérés, dans cette indication, chez les malades à risque.

114 Omeprazole prevents NSAID- associated gastroduodenal damage Bianchi Porro et al 1998 ns, not significant Omeprazole 20 mg od Placebo Gastric ulcer Duodenal ulcer Ulcer frequenc y at 3 weeks % p<0.01 ns

115 Omeprazole is superior to misoprostol and placebo in the prophylaxis ofAcid-NSAID Disease Patients % Omeprazole 20 mg od 61% 48% 27% p=0.001 p< ** * Misoprostol 200 g bid Placebo * ** NSAID-associated gastroduodenal injury or symptoms OMNIUM - Hawkey et al 1998 weeks Duration of treatment

116 ASTRONAUT - Yeomans et al 1998 Omeprazole is superior to ranitidine in the prophylaxis ofAcid-NSAID Disease NSAID-associated gastroduodenal injury or symptoms 10 p=0.004 (log-rank test) % 59 % * * Patients in remission % Omeprazole 20 mg od Ranitidine 150 mg bid

117

118 CONCLUSION

119 les facteurs de risque de complications gastro-duodénales sous AINS lâge les antécédents ulcéreux compliqués ou non la consommation excessive dalcool la spécialité AINS utilisée la posologie lassociation avec les corticoïdes ou laspirine, ou les anticoagulants (pour les hémorragies ulcéreuses).

120 CONCLUSION 2 IPP sont nécessaires en cas de facteur de risque Sujet symptomatique avant la prescription dAINS S'ils peuvent réduire les risques de complications, il ne mettent pas totalement les patients à l'abri de complications gastro- duodénale graves, et la surveillance doit être maintenue.

121 IPP AINS


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