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Karine Briot Rhumatologie, Hôpital Cochin Paris OSTEOPOROSE ET CANCER DU SEIN MECANISMES ET TRAITEMENTS.

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1 Karine Briot Rhumatologie, Hôpital Cochin Paris OSTEOPOROSE ET CANCER DU SEIN MECANISMES ET TRAITEMENTS

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3 DENSITOMETRIE OSSEUSE

4 T -1 : ostéopénie T -2,5 : ostéoporose OMS, 1997 DIAGNOSTIC DE LOSTEOPOROSE

5 OSTEOPOROSE ET CANCER DU SEIN Surpoids Tamoxifène + Cancer Ovariectomie Chimiothérapie Anti-aromatases -

6 AUGMENTATION DU RISQUE DE FRACTURE APRES CANCER DU SEIN FracturesESF Vertèbres (cliniques) RadiusAutresTOTAL Patientes Patientes N = 5298 N = 5298 N (%) N (%) 310,6 % 741,4 % % 5149,7 % 72213,6 % Controles Controles N = N = N (%) N (%) 4500,6 % 7891,0 % 18672,3 % 61087,6 % ,5 % OR (IC 95 %) 0,9 (0,6-1,3) 1,3 (1,1-1,6) 1,3 (1,1-1,4) 1,3 (1,2-1,4) Chen Z et al, ASBMR 2003

7 Love et al, NEJM 1992 Pas deffet chez les femmes non ménopausées 24mo18mo 12mo 6mo3moBaseline % Change in Spinal BMD From Baseline Placebo Tamoxifen Powles et al, J Clin Oncol 1996 TAMOXIFENE : EFFET DENSITOMETRIQUE

8 ROLE DE LAROMATASE

9 Oz et al, J Ster Bioch Mol Biol BMD rachis (mg/cm 2 ) 3 semaines M2M3M4M7M12 Sauvages ArKO SOURIS ArKO

10 Oz et al, JBMR 2000 Histomorphométrie BV/TV % Tb. Th ( m) C. Th ( m) Biologie Ostéocalcine (ng/ml) DPD/creat SauvagesArko 0,0010,0010,0010,003 18,9 4, ,5 7, SOURIS ArKO

11 INHIBITEURS DE L AROMATASE Génération Stéroïdien Formestane Exemestane (Aromasin®) Non stéroïdien - Aminoglutethimide - Fadrozole - Rogletimide - Anastrozole (Arimidex®) - Letrozole (Femara®) - Vorozole

12 N Bouffées de chaleur (%) Saignements (%) Cancer de l endomètre (%) AVC (%) Accident Thrombo-embolique (%) Affections musculosquelettiques (%) ,75.40,22,02,846.6 AnastrozoleTamoxifène < 0, , Lancet 2004 < 0,0001 0,020,03 ATAC - EFFETS SECONDAIRES 5 ans <0.0001

13 AnastrozoleTamoxifène NAccidents musculosquelettiques (%) FracturesESFVertèbresRadius autres sites 340 (11 %) 37 (1.2%) 45 (1.5%) 72(2.3 %) 220(7.1%) 237 (7.7 %) 31 (1 %) 27(0.9%) 63 (2.0 %) < 0, (46.5 %) (37.1 %) < 0,0001 ATAC - TOLERANCE OSSEUSE 5 ans 142 (4.6%) Arthralgies 1100 (35.5%) 911 (29.4%) p0.0001

14 RR=1.03 P =0.79 INCIDENCE FRACTURAIRE ATAT Temps depuis la randomisation (années) % de fractures Anastrozole (A) Tamoxifen (T) RR=1.55 P <0.0001

15 MOIS Anastrozole Tamoxifene Contrôles ASCO 2006 % EFFET DE LANASTROZOLE SUR LE NTX

16 ASCO 2006 % ANS ATAC –DMO Données à 5 ans Rachis lombaire % ANS Fémur total

17 EFFETS OSSEUX DES TRAITEMENTS Coleman et al, Lancet 2007

18 Statut initial Statut à 5 ansAnastrozole (n=81) Tamoxifène (n=86) Os normalOs normal Ostéopénie Ostéoporotique Non évalué 12 (15%) 14 (17%) 0 6 (7%) 16 (19%) 3 (3%) 0 13 (15%) OstéopénieOs normal Ostéopénie Ostéoporotique Non évalué 1 (1%) 21 (26%) 4 (5%) 21 (26%) 4 (5%) 21 (24%) 1 (1%) 22 (26%) RISQUE DOSTEOPOROSE ASCO 2006

19 Qui ? fracture prévalente fracture prévalente ostéoporose densitométrique ostéoporose densitométrique ANTI-AROMATASE : PREVENTION DES EFFETS OSSEUX

20 EN PRATIQUE 1. PAS DE FRACTURE T > -1 rien T -2 bisphosphonate -1 > T > -2 ?, prise en compte des autres facteurs de risque (âge, IMC<19, antécédent parental de Fracture) 2. SI PAS DE TRAITEMENT: DXA 18 à 24 mois et traitement si perte osseuse supérieure à 0,03g/cm². 3. DANS TOUS LES CAS - Apports calciques dau moins 1 gramme - Supplémentation en vitamine D taux sériques de 25 OH vitD= 30 ng/ml

21 FACTEURS DE RISQUE VITAMINE D ± CALCIUM PREVENTION DES CHUTES RALOXIFENE BISPHOSPHONATES FORMATIONRESORPTION RANELATE DE STRONTIUM TERIPARATIDE TRAITEMENT DE LOSTEOPOROSE

22 LES BISPHOSPHONATES Alendronate Fosamax® Risedronate Actonel® Ibandronate Bonviva® Zoledronate Aclasta® Clodronate Clastoban® Pamidronate Aredia® Ibandronate Bondronat® Zoledronate Zometa®

23 ACIDE ZOLEDRONIQUE Femmes préménopausées Tamoxifène Tamoxifène + zoledronic acid (4 mg)* q 6 mo Anastrozole + zoledronic acid (4 mg)* q 6 mo Anastrozole 3 years DMO finale RANDOMISESRANDOMISESRANDOMISESRANDOMISES Gnant M, et al. J Clin Oncol Chirurgie Goséreline 3.6 mg/28 days Baseline DMO 6 mois DMO

24 P <.0001 Tam + Zol Tamoxifen Anastrozole Anastrozole + Zol T score rachis lombaire Mois VARIATIONS DE LA DMO LOMBAIRE

25 ASBMR From Eastell R et al., Sheffield, United Kingdom, abstract S300, updated SABRE (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate) 12-Month Analysis Percentage change in BMD Total hip Lumbar spine p = * p = * p < * p < * p = * p = * Estimated % change in BMD from baseline to 12 months Treatment:Anastrozole alone Anastrozole + placebo Anastrozole + risedronate Stratum:Lower riskModerate riskHigher risk ETUDE SABRE

26 LE DENOSUMAB Adapted from Boyle WJ et al. Nature. 2003;423: RANK RANKL OPG OS Y CFU-M Ostéoclastes multinucléés Y Y Y Denosumab Ostéoclaste mature Ostéoblaste Facteurs de croissance Hormones Cytokines Pre-fusion des ostéoclastes

27 EFFET DU DENOSUMAB Ellis GK et al, JCO 2008

28 Camacho et al, JCO 2008 RECHERCHE DUNE CAUSE DOSTEOPOROSE SECONDAIRE 76% des femmes avec cancer du sein ont des facteurs de risque de perte osseuse autre que le traitement antihormonal ou la chimiothérapie - carence en vitamine D (30ng/ml ou 75 nmol/l) - hypercalciurie idiopathique -hyperparathyroïdie à calcémie élevée ou normale

29 Khan KJ, et al. Breast Cancer Res Treat 2010 FORTE PREVALENCE DE LINSUFFISANCE EN VITAMINE D

30 DUREE DU TRAITEMENT ET SURVEILLANCE Si traitement: la durée du traitement est celle de lexposition DMO en fin de traitement sinon 18 à 24 mois après le début par IAs

31 ANTI-AROMATASES COMPLICATIONS ARTICULAIRES Le vrai problème % des patientes dans les études mais variables suivant les études

32 EssaiATACIESMA 17 inhibiteur de laromatase ANA TAM TAM TAM EXE TAM 0 TAM LET n Durée de lessai 5,7 ans2,4 ans2,6 ans Douleurs articulaires (%) 35,6 29,4 3,6 5,4 16,6 21,3 Valeur de p0,00010,010,001 PREVALENCE DES FRACTURES DANS LES ESSAIS EFFET DE CLASSE

33 CARACTERISTIQUES DES DOULEURS ARTICULAIRES La moitié : aggravation de douleurs persistantes Délai dapparition 15 jours à 12 mois Possibilité de disparition des symptômes à 6 mois pour 50% des cas, et à 18 mois pour 75% des cas. Disparition à larrêt du traitement En pratique : - Polyalgie ou « syndrome polyalgique » -Douleurs inflammatoires et raideur des mains: atteinte du tissu ténosynovial en IRM (Morales, JCO 2008) - Douleurs articulaires/périarticulaires mécaniques

34 ANTI-AROMATASES COMPLICATIONS ARTICULAIRES « Ménopausal arthritis » 58 % des femmes ménopausées depuis moins de 2 ans 28 % au delà Croft, J Rheumatol 1993 A larrêt de WHI 36 % des patientes (22 % placebo) Ockene et al, JAMA 2005

35 ANTI-AROMATASES COMPLICATIONS ARTICULAIRES Quel mécanisme ? Effet dE2 sur les fibres opioïdes du SNC (récepteurs hormonaux) Flores et al, Neuroscience 2003 Aromatase présente dans les cellules de la corne postérieure Evrard et al, J Comp Neurol 2000 EFFET NOCISEPTIF DES ESTROGENES

36 ANTI-AROMATASES COMPLICATIONS ARTICULAIRES Quel mécanisme ? ROLE DES IMMUNOMODULATEURS DES ESTROGENES Effet des estrogènes au cours de la PR, du lupus Souris ARKO pour le gène de laromatase développent un syndrome de Sjögren. Shim GJ, PNAS 2004.

37 Rassurer Antalgiques - AINS Changer danti-aromatase ? Patienter... ANTI-AROMATASES COMPLICATIONS ARTICULAIRES En pratique

38 INTERET DU SWITCH? Briot et al. Breast Cancer Research and Treatment 2010 (in press) AnastrozoleLetrozole Proportion of patients (%) 71.5% des femmes ont poursuivi leur traitement à 6 mois. 20% des femmes nont plus de douleurs musculosquelettiques

39 INTERET DU SWITCH? Briot et al. Breast Cancer Research and Treatment 2010 (in press)

40 CONCLUSION Les traitements des cancers du sein et de la prostate peuvent provoquer une ostéoporose secondaire. Lors de leur initiation la recherche de fracture prévalente, et la mesure de la densité osseuse sont utiles. L indication des bisphosphonates dépend de l évaluation du risque individuel.


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