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AAEIP, AUF, Université Paris-Sud 30 janvier 2013 Anticorps monoclonaux à usage thérapeutique et immuno-surveillance des cancers Jean-Luc Teillaud Equipe.

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1 AAEIP, AUF, Université Paris-Sud 30 janvier 2013 Anticorps monoclonaux à usage thérapeutique et immuno-surveillance des cancers Jean-Luc Teillaud Equipe 14 « Biotechnologie des Anticorps », Centre de Recherche des Cordeliers/INSERM U.872

2 AAEIP, AUF, Université Paris-Sud 30 janvier 2013 Les AcM utilisés en oncologie et dans le traitement des maladies auto-immunes/inflammatoires (FDA+EMEA+ Chine) Parmi les 27 AcM qui sont sur le marché et qui ont généré des revenus de près de quarante cinq milliards dEuros en 2012: -10 AcM sont utilisés pour le traitement de maladies inflammatoires/auto-immunes (anti-TNFalpha (4), anti-BLyS (1), anti- CD20 (1), anti-intégrine 4 (1), anti-IL-6-R (1), anti-IL12/23 (1), anti-IL- 1beta (1) -16 AcM sont utilisés en oncologie* (anti-CD20 (4), anti-HER2/neu (2), anti-EGFR (3), anti-CD52 (1), anti-CD147 (1), anti-VEGF (1), anti- Epcam (2, incluant un Ac bispécifique anti-Epcam x anti-CD3), anti- CTLA-4 (1), anti-CCR4 (1) * Le gemtuzumab (anti-CD33), un AcM couplé à lozogamycine a été retiré du marché en * Janvier 2013

3 AAEIP, AUF, Université Paris-Sud 30 janvier 2013 Le nom générique des AcM à usage thérapeutique Nom Type Ex. danticorps xxmOmab Mouse muromonab (souris)britumomab xxXImab Chimeric rituximab (chimérique)cetuximab XXZUmab Humanized trastuzumab (humanisé) alemtuzumab XxmUmab Fully Human panitumumab (humain) adalimumab

4 AAEIP, AUF, Université Paris-Sud 30 janvier 2013 Modes daction des AcM à usage thérapeutique en oncologie : du ciblage des cellules tumorales …

5 AAEIP, AUF, Université Paris-Sud 30 janvier 2013

6 AAEIP, AUF, Université Paris-Sud 30 janvier 2013 … à la modulation de limmuno-surveillance des tumeurs

7 AAEIP, AUF, Université Paris-Sud 30 janvier 2013 La survie à long terme des patients cancéreux dépend du contrôle des tumeurs par limmunité adaptative (immuno-surveillance) (Pagès et al., New Engl J Med, 2005; Galon et al., Science, 2006; Dieu-Nosjean et al., J. Clin. Oncol., 2008)

8 AAEIP, AUF, Université Paris-Sud 30 janvier 2013 Modes daction des AcM à usage thérapeutique en oncologie: du ciblage des cellules tumorales … à la modulation de limmuno-surveillance des tumeurs (I) Induction dune immuno-modulation par blocage de molécules membranaires impliquées dans la co-stimulation ou son contrôle (CD4, CTLA-4, PD1, PD-L1): Le cas de lipilimumab, un anticorps anti-CTLA-4 (Cytotoxic T- Lymphocyte associated Antigen 4)

9 AAEIP, AUF, Université Paris-Sud 30 janvier 2013 Cytotoxicité Phagocytose Cellule NK Macrophage Cellules tumorales IFN-γ Cellule Dendritique immature Ag présentation Cellule dendritique mature Cellules T CD4 + et CD8 + mémoire T CD4 + Cellule B ? T CD8 + Inhibition de lactivation IFN-α/β IFN-γ Cellules tumorales Cytotoxicité Th1 Signaux de danger (HMGB-1…) Phagocytose des débris PD-L1 PD1 CTLA-4 B7.1 (CD80) B7.2 (CD86) CD28 Activation

10 AAEIP, AUF, Université Paris-Sud 30 janvier 2013 Utilisation de lipilimumab pour le traitement du mélanome métastatique: ciblage de CTLA-4 CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4) (P. Golstein, CIML, Marseille) (J. Immunol., 1991, 147, 1037) Molécule induite à la surface des lymphocytes T CD4 + activés, inhibant leur activité. CTLA4 est un puissant inhibiteur de la réponse T anti-tumorale

11 AAEIP, AUF, Université Paris-Sud 30 janvier 2013 Utilisation de lipilimumab pour le traitement du mélanome métastatique : ciblage de CTLA-4 Ipilimumab (MDX-010) : AcM (IgG1 humaine) anti-CTLA-4: fixation au domaine extracellulaire de CTLA4 Mode daction : bloque linteraction de CTLA-4 avec les molécules CD80 et CD86 présentes sur les cellules dendritiques, permettant ainsi leur interaction avec la molécule CD28 exprimée sur les lymphocytes T CD4 + et participant à lactivation de la réponse anti-tumorale de ceux-ci. => Inhiber linhibition de la réponse immunitaire anti-tumorale!

12 AAEIP, AUF, Université Paris-Sud 30 janvier 2013 Utilisation de lipilimumab pour le traitement du mélanome métastatique: ciblage de CTLA4 Indications : Traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) chez les patient adultes ayant reçu un traitement en situation métastatique.

13 AAEIP, AUF, Université Paris-Sud 30 janvier 2013 Utilisation de lipilimumab pour le traitement du mélanome métastatique : un progrès thérapeutique mineur (HAS) I Lipilimumab ± peptide vaccinal (gp100) améliore la survie globale de patients ayant un mélanome métastatique (préalablement traité) Evénements indésirables: liés à une activité accrue et excessive de limmunité des patients (dermatite, hépatite, hypophysite, diarrhée/colite) Arrêt du traitement chez 10% des patients

14 AAEIP, AUF, Université Paris-Sud 30 janvier 2013 Modes daction des AcM à usage thérapeutique en oncologie: du ciblage des cellules tumorales … à la modulation de limmuno-surveillance des tumeurs (II) Induction dune réponse immune adaptative cellulaire à long- terme? Le cas des anticorps anti-HER2/neu et anti-CD20

15 AAEIP, AUF, Université Paris-Sud 30 janvier 2013 ADCC / Phagocytose Cellule NK Macrophage Cellules tumorales IFN-γ Cellule dendritique Immature Présentation Ag Cellule dendritique mature Cellules T CD4 + et CD8 + mémoire RFcγ Cellule T CD4 + IL-2 Cellule B ? T CD8 + Activation IFN-α/β IFN-γ Cellules tumorales Cytotoxicité Th1 Signaux de danger (HMGB-1…) Capture des complexes immuns RFcγ

16 AAEIP, AUF, Université Paris-Sud 30 janvier 2013 Induction dune réponse immune adaptative cellulaire à long-terme : le cas des AcM anti-HER2/neu et anti-CD20 Cancer Cell, 2010, 68: The Therapeutic Effect of Anti-HER2/neu Antibody Depends on Both Innate and Adaptive Immunity SaeGwang Park, Zhujun Jiang, Eric D. Mortenson, Liufu Deng, Olga Radkevich-Brown, Xuanming Yang, Husain Sattar, Yang Wang, Nicholas K. Brown, Mark Greene, Yang Liu, Jie Tang, Shengdian Wang and Yang-Xin Fu BLOOD, 2010, 116: Long-lasting antitumor protection by anti-CD20 antibody through cellular immune response Riad Abès, Emmanuelle Gélizé, Wolf Herman Fridman, and Jean-Luc Teillaud

17 AAEIP, AUF, Université Paris-Sud 30 janvier 2013 Induction dune réponse immune adaptative cellulaire à long terme : le cas des AcM anti-HER2/neu HER2/neu (ErbB2) : molécule de la famille ErbB, formant des hétérodimères avec les autres membres (ErbB3…), impliqués dans la prolifération cellulaire, et dont la surexpression dans 20-30% des cancers du sein est associée avec une survie réduite Trastuzumab : AcM (IgG1 humanisée) anti-HER2/neu : fixation au domaine extracellulaire juxta-membranaire de HER2/neu Indications : 1. Cancer du sein métastatique HER2 ++ (en association avec la chimiothérapie ou en monothérapie chez les patients en échec à la chimio- ou lhormonothérapie). 2. Adénocarcinome métastatique de lestomac HER2 ++ (en association avec la chimiothérapie) Modes daction : 1. Inhibition partielle de la croissance des cellules tumorales (réduction de la cycline E). 2. Inhibition de la réparation de lADN. => chimio- sensibilisation. 3. Cytotoxicité cellulaire dépendante danticorps (ADCC) via les récepteurs pour la région Fc (RFc )

18 AAEIP, AUF, Université Paris-Sud 30 janvier 2013 Induction dune réponse immune adaptative cellulaire à long-terme : le cas des AcM anti-HER2/neu Après traitement, une infiltration intra-tumorale accrue de leucocytes est observée chez les patients montrant une rémission partielle ou complète Limmunité adaptative est essentielle pour observer leffet anti-tumoral du trastuzumab* * Rag KO = pas de cellules B et T

19 AAEIP, AUF, Université Paris-Sud 30 janvier 2013 Induction dune réponse immune adaptative cellulaire à long-terme : le cas des AcM anti-CD20 CD20 : molécule à 4 domaines transmembranaires exprimé sur les lymphocytes B (pré-B, matures) (non exprimée sur les plasmocytes et les lymphocytes pro-B) Rituximab : AcM (IgG1 chimérique) anti-CD20: fixation à une boucle extracellulaire juxta-membranaire de CD20 2de gébération: GA101, ofatumumab, ublituximab…) Indications : 1. Lymphome Non Hodgkinien (LNH) CD20 + (Lymphome Folliculaire, LF, Grade III ou IV), LNH agressif diffus à grandes cellules, et Leucémie Lymphoïde Chronique B (LLC-B), en association avec la chimiothérapie ou en monothérapie chez les patients LF en échec à la chimio. 2. Polyarthrite Rhumatoïde (PR) en association avec le MTX. Effets indésirables : 4% étude PRIMA (n=1009 patients). Les plus fréquents: infection (bronchite); neutropénie; tumeur secondaire (carcinome baso-cellulaire)

20 AAEIP, AUF, Université Paris-Sud 30 janvier 2013 Induction dune réponse immune adaptative cellulaire à long-terme : le cas des AcM anti-CD20* Modes daction : 1. Induction de lapoptose des cellules tumorales. 2. Activation de la voie classique du complément (C1q). 3. Cytotoxicité cellulaire dépendante danticorps (ADCC) et phagocytose via les récepteurs pour la région Fc (RFc ) (réponse clinique dépendante du polymorphisme du RFc IIIa). Les RFc sont exprimés sur les cellules présentatrices dantigènes (CPA) (cellules dendritiques, macrophages, lymphocytes B) qui permettent le recrutement et lactivation des lymphocytes T Le traitement par anti-CD20 peut-il induire une réponse immune adaptative cellulaire à long terme? *

21 AAEIP, AUF, Université Paris-Sud 30 janvier 2013 Survie à long terme de souris porteuses de tumeurs CD20 + traitées par AcM anti-CD20 et ré-injectées avec des cellules tumorales sans traitement additionnel Souris non traitées Souris traitées (anti-CD20) Souris non traitées Souris traitées (anti-CD20) % Survie globale Temps (jours) P < 0,0001 n=14/17 n=0/8 Ré-injection cellules tumorales J70 Ré-injection cellules tumorales J70 P < 0, n=5/7 n=0/7 Injection des cellules tumorales J0 Injection des cellules tumorales J0 n=0/7 Cellules wt CD20 - AcM anti- CD20 AcM anti- CD20 Thérapie initiale Réinjection cellules tumorales

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