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EFFETS INDESIRABLES ET TOXICITE DES ANTI-INFECTIEUX CHEZ LES ANIMAUX Dr. BELGUITH Jamel - A.H.U. PHARMACIE & TOXICOLOGIE - ENMV SIDI THABET Journée Scientifique.

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1 EFFETS INDESIRABLES ET TOXICITE DES ANTI-INFECTIEUX CHEZ LES ANIMAUX Dr. BELGUITH Jamel - A.H.U. PHARMACIE & TOXICOLOGIE - ENMV SIDI THABET Journée Scientifique AFRIMED – 12 Mai 2007

2 ANTI-INFECTIEUX - Première classe de médicaments vétérinaires - Traitement et prophylaxie des diverses infections bactériennes - Risques toxiques : effets indésirables chez les différentes espèces animales Usage prudent : éviter les effets toxiques sur lanimal traité

3 PLANINRODUCTION I- EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS II- TOXICITE DES MEDICAMENTS III- EFFETS INDESIRABLES ET TOXICITE DES ANTI- INFECTIEUX EN VETERINAIRE CONCLUSION

4 I- EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS DEFINITIONS « Toute réaction nuisible, non recherchée, se produisant fortuitement aux doses utilisées chez lhomme. » (O.M.S.) « Une réaction qui est nocive et non voulue, se produisant à des doses normalement utilisées chez lanimal pour la prévention, le diagnostic ou le traitement dune maladie ou la modification dune fonction physiologique.» (Article R du C.S.P.Fr.)

5 CLASSIFICATION 1- Effets indésirables prévisibles Liés aux propriétés pharmacologiques ou toxiques du principe actif ou de ses métabolites. Liés à la dose : dose action pharmacologique avec effets indésirables ou une réponse toxique Ajustement de la posologie ou remplacement du médicament DHS : chat +++ (ne pas dépasser 200 mg/animal)

6 2- Effets indésirables imprévisibles Indépendants des propriétés pharmacologiques Sans relation avec la dose Réactions d hypersensibilité : pénicillines chez les bovins Réactions idiosyncrasiques : sulfamides chez le chien

7 II- TOXICITE DES MEDICAMENTS 1-Toxicité aiguë Administration unique dune forte dose de médicament. Cas de surdosage 2- Toxicité chronique Administration répétée de doses thérapeutiques pendant une période relativement longue. Cas dune administration prolongée

8 Possibilité de toxicité : Lors dutilisation hors A.M.M. : Espèce non destinée Voie dadministration non recommandée Par le biais des excipients : propylène glycol (IV) Remarque

9 La toxicité et les effets indésirables des médicaments se manifestent sur : Organes de biotransformations et délimination : foie, rein Systèmes de division cellulaire rapides : sang, moelle osseuse SNC et périphérique Système cardio-vasculaire Organes de stockage : os, dents … Flore digestive

10 III- EFFETS INDESIRABLES OU TOXIQUES DES ANTI-INFECTIEUX EN VETERINAIRE Antibiotiques : composés dorigine naturelle Antibactériens de synthèse ANTI-INFECTIEUX

11 ANTIBIOTIQUES 1- LACTAMINES (Pénicillines, céphalosporines) Toxicité aiguë faible : mécanisme daction spécifique sur la paroi bactérienne ( peptidoglycanes) Troubles digestifs Lagomorphes - Pénicillines A (ampicilline, amoxicilline) : entérocolite dysentériforme – voie orale ou parentérale Troubles nerveux Équidés - Pénicilline G procaïne à fortes doses (IM ) : excitation, incoordination motrice et ataxie.

12 Hypersensibilité Bovins +++, équidés, carnivores France (systèmes de pharmacovigilance) 998 cas dhypersensibilité recensés chez les bovins : 53 cas mortels Réactions dhypersensibilité dominées par la pénicilline G sous forme de sel sodique surtout de sel de procaïne (IM). Ampicilline : 6 cas Amoxicilline : 1cas

13 2- AMINOSIDES Toxicité très élevée (action non spécifique) Néomycine, framycétine : emploi interdit par voie générale Blocage neuro-musculaire Perturbation de la libération de lacétylcholine Accidents observés : Surdosage thérapeutique Association avec des anesthésiques (phénobarbital, halothane, fluothane )

14 Néphrotoxicité Emploi prolongé par voie générale (>10 à 15 j) Tropisme important pour le cortex rénal Atteinte tubulaire parfois nécrose tubulaire (protéinurie, hématurie, cylindrurie) ATTENTION Insuffisants rénaux : adaptation de la dose Jeunes et vieux animaux : très sensibles Pour éviter néphrotoxicité avec gentamicine lors traitement (5 à 6 j), cc sanguines < 10 g/ml - indice thérapeutique de 3.

15 Ototoxicité Toxicité SNC : 8 ème paire des nerfs crâniens Branches vestibulaires : troubles de léquilibre (réversibles) Branches cochléaires : troubles de laudition (irréversibles) Chat +++ Toxicité potentielle : néomycine – gentamicine Jeunes bovins : néomycine 2,25 ou 4,5 mg/kg 2x/j (IM) 5 ème jours : néphrotoxicité 14 ème jours : ototoxicité

16 3- ANTIBIOTIQUES POLYPEPTIDIQUES Antibiotiques les plus dangereux – forte toxicité Toxicité : Voie générale +++, non par voies locales (absence de résorption par voie locale) Colistine (la moins toxique) : indice thérapeutique 2 Forte toxicité : mécanisme daction non spécifique sur les membranes biologiques

17 Blocage neuro-musculaire Blocage neuro-musculaire Comparable : aminosides Dyspnées mortelles par paralysie respiratoire Cas les plus bénins : léthargie Polymixines B Veaux : 5 mg/kg, (IM) 2 h après : léthargie, apathie 24 h après : ataxie Chiens : 8 mg/kg, (IV) dépression respiratoire, mort

18 NEPHROTOXICITE Lors demploi pendant quelques jours même à doses normales Toxicité : fixation à la surface des membranes cellulaires - Néphrite tubulaire albuminurique Méthane sulfonate de colistine (polymixine E) : risque plus faible

19 4- LES TETRACYCLINES Faible toxicité : indice thérapeutique > 20 Troubles digestifs Inconvénient : le plus grave et le plus fréquent Administration orale et parentérale Equidés - Soumis à un stress : entérocolite dysentériforme Ruminants - Administration orale de doses élevées Déséquilibre de la flore de rumen Arrêt transitoire de la rumination

20 Néphrotoxicité Potentiellement néphrotoxique Bovins BV septicémiques : fortes doses dOxytétracycline néphrotoxicité Solutions périmées doxytétracycline : épi-anhydro-tétracyclines néphrotoxiques ATTENTION Ne pas administrer des solutions périmées

21 Chélation du calcium Affinité pour le calcium Malformation dentaire et osseuse Tétracyclines naturelles : fixation sur os et dents en voie de minéralisation Dyscoloration dentaire (jaune-brunâtre) Malformation de lémail (aplasie) Forte fixation sur tissus osseux du fœtus : tératogénicité chez les chiots ATTENTION : Chienne gestante

22 Collapsus cardio-vasculaire Injection IV rapide : tremblement, polypnée, tachycardie, pédalage et mort Propylène glycol (excipient) : collapsus ATTENTION : Injection IV lente (> 5 min) Administration préalable de Ca (gluconate) IV

23 5- LES MACROLIDES Faible toxicité dans la plupart des espèces Exception : équidés et les lagomorphes Troubles digestifs Intolérance digestive grave mortelle Équidés Érythromycine, tylosine : voie orale et parentérale Lagomorphes Tylosine : voie orale

24 Cardiotoxicité Tilmicosine : voies injectables Blocage des canaux calciques Ovins, caprins, équins : sensibles dose thérapeutique bovine (10 mg/kg) 5 à 10 mg/kg IV mortelle 10 mg/kg S/C ou IM Signes dintoxication ATTENTION : Risque mortel chez lutilisateur s injectant accidentellement la tilmicosine (dose importante prévue pour un bovin)

25 6- LINCOSAMIDES Lincomycine - clindamycine : faible toxicité Exception : équidés et lagomorphes Entérocolite mortelle : Voies orale et parentérale

26 7- LES PHENECOLS Chloramphénicol Interdiction : Décision du Ministre de la Santé Publique 1990 Troubles hématologiques Dépression réversible de lérythropoïèse : doses élevées Aplasie médullaire irréversible indépendante de la dose Florfénicol Risque de dépression réversible de lérythropoïèse : doses élevées

27 8- LES ANTIBIOTIQUES ANTIFONGIQUES Griséofulvine Chat +++ Tératogénicité : premier 1/3 de gestation Idiosyncrasie : anémie

28 LES ANTIBACTERIENS DE SYNTHESE 1- LES SULFAMIDES ANTIBACTERIENS Faible toxicité Exception : utilisation prolongée ou doses élevées Néphrotoxicité Principal danger Sulfamides Faiblement solubles ou dérivés acétylés Beaucoup moins avec sulfamides retards méthoxylés Risque de précipitation dans les tubules rénaux : cristallurie, néphrite.

29 ATTENTION : Elevages industriels de volailles Accident fréquent : mauvaise ventilation, défaut dabreuvement Pour prévenir ces accidents : Abreuvement abondant des animaux traités Limiter le traitement à 7 jours maximum

30 Troubles sanguins Administration prolongée Modification de la formule sanguine : anémie aplasique, agranulocytose, thrombocytopénie (sulfaquinoxaline, volailles) Perturbation de la flore digestive En relation avec large spectre des sulfamides : Avitaminose K : troubles de la coagulation sanguine (Sulfaquinoxaline volailles)

31 Troubles nerveux Lors de surdosage et /ou injection IV rapide : Ataxie, faiblesse musculaire et collapsus Traitement prolongé : névrite périphérique (volailles) Idiosyncrasie Chien +++ Hypersensibilité Hépatite Myosite Polyarthrites aseptiques

32 7- LES QUINOLONES Faible toxicité : mécanisme daction spécifique sur lADN gyrase des bactéries Chondrotoxicité Après quelques jours de traitement à forte dose chez les chiots et le poulain : érosion du cartilage articulaire avec difficulté locomotrice.

33 Troubles nerveux Lors de surdosage Veau convulsions, troubles neuromusculaires : erreurs de dilution, des prèmélanges médicamenteux

34 ANTI-INFECTIEUXEFFETS Pénicillines Troubles digestifs : Lp - Pen A Hypersensibilité : BV - Pen G AminosidesNéphrotoxcitéOtotoxicité Blocage neuromusculaire Antibiotiques polypeptidiques Néphrotoxcité Blocage neuromusculaire Tétracyclines Troubles digestifs : CV, BV Néphrotoxcité Chélation Ca ++ Macrolides Troubles digestifs : érythromycine- tylosine, CV- Lp Lincosamides Troubles digestifs : CV-Lp Sulfamides antibactériens Nephrotoxicité Troubles sanguins : volailles Quinolones Chondrotoxicité : chiots, poulains Troubles nerveux : veaux

35 CONCLUSION Lusage des anti-infectieux nest pas toujours inoffensif et donne lieu parfois à des effets indésirables ou toxiques. Toutefois, le plus important est de limiter lapparition de ces effets défavorables, en considérant avant tout : La toxicité de la molécule médicamenteuse La différence de sensibilité entre les espèces animales Les antécédents rénaux, digestifs et allergiques du sujet La prise en compte des informations fournies par les centres de pharmacovigilance vétérinaire.


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