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Difficultés des traitements antiviraux Anti-VHB et anti-VHC Stanislas Pol, MD, PhD Unité dHépatologie & Inserm U-370 Hôpital Cochin, Paris, France.

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1 Difficultés des traitements antiviraux Anti-VHB et anti-VHC Stanislas Pol, MD, PhD Unité dHépatologie & Inserm U-370 Hôpital Cochin, Paris, France

2 Traitements anti-VHB Qui traiter Quel primoTt: marketting?

3 Qui traiter?

4 Charges virales élevées Charges virales faibles Charges virales intermédiaires Charges virales indétectables Immunotolérance Immunoélimination Portage inactif Guérison ? Copies/ml

5 Charges virales élevées Charges virales faibles Charges virales intermédiaires Charges virales indétectables Immunotolérance Immunoélimination Portage inactif Guérison ? Copies/ml

6 HBV CTL Fas perforine HBc/e Ag HLAI Hépatocyte infecté Hépatocyte Non infecté Immunoélimination: hépatite chronique ALT élevées inflammation fibrose/cirrhose Copies/ml

7 Immunoélimination: hépatite chronique ALT élevées inflammation fibrose/cirrhose Ag HBe: 35% virus sauvage Anti-HBe: 65% virus mutant Pré-C charge virale faible fibrose plus marquée Copies/ml

8 Immunoélimination: hépatite chronique ALT élevées inflammation fibrose/cirrhose Ag HBe: 35% virus sauvage Anti-HBe: 65% virus mutant Pré-C charge virale faible fibrose plus marquée Copies/ml Evaluation (biomarqueurs/PBH) Traitement si A>1 F>1

9 Charges virales élevées Charges virales faibles Charges virales intermédiaires Charges virales indétectables Immunotolérance Immunoélimination Portage inactif « Guérison » Arrêt de replication Copies/ml Rupture de tolérance

10 Charges virales élevées Charges virales faibles Charges virales intermédiaires Charges virales indétectables Immunotolérance Immunoélimination Portage inactif « Guérison » Rupture de tolérance Réactivation Arrêt de replication Copies/ml

11 Les patients ayant une multiplication virale évaluée de façon dynamique responsable dune maladie significative Qui traiter?

12 Comment traiter?

13 Activités antivirales ADV Semaines Peg IFN 2a (n=177) – 4.1 Semaines LAM (n= 181) LAM PegIFN – 4.2 ADN VHB moyen (log 10 c/mL) Réduction médiane ADN VHB log 10 copies/mL ADV (n= 117) Patient AgHBe négatif Marcellin et al. NEJM 2004; Hadziyannis et al. N Engl J Med 2003

14 Les 1 ère lignes de traitement évidentes Patients jeunes présentant –une fibrose modérée –une charge virale faible –ALT (activité) élevées –Génotype A IFN Peg Patients âgés ou cirrhotiques compensés et non compensés transplantés et hémodialysés réactivations sévères et fibroses cholestasiantes traitements pré-emptifs Analogues

15 Première ligne: PEG-IFN Diminution significative de lADN VHB (> 2 log) oui Peg-IFN pour 12 mos ADN VHB < cop/ml 6 mois après Suivi Les autres 1 ère lignes de traitement

16 Première ligne: analogues Analogues Nucléos(t)idiques > 52 semaines

17 Les autres 1 ère lignes de traitement Première ligne: analogues Analogues Nucléos(t)idiques > 52 semaines Quelle durée? Dépistage et prévention des résistances Discussion des combinaisons thérapeutiques

18 Diagnostiquer la résistance Échec au traitement = rebond confirmé 1 log de la charge virale par rapport au nadir Éliminer les causes non relatives au traitement –Observance –Variation pharmacocinétique Confirmer la résistance génotypique –Lidentification des mutations peut guider le choix du traitement futur

19 Nucléosidiques Lamivudine Entecavir Emtricitabine Clevudine Telbivudine Nucléotidiques Adefovir Tenofovir Sensibilit é des mutants aux analogues anti-VHB Zoulim Antivir Res 2004; Brunelle et al. Hepatology ; Locarnini et al. J Hepatol 2005 Résistant à ADV (n=22) (N236T) Résistant à la LAM (L180M + M204V) - +/ / /- - + (A181V) Analogues 22% 77%

20 Résistance à lAdéfovir ajout ou passage à une nouvelle molécule? ADN VHB sérique (Log 10 copies/mL) ALAT (IU/L) N236T ADV* 10 mg LAM* 100 mg * semaines Angus et al. Gastroenterology. 2003Villeneuve et al. J Hepatol ADN VHBALAT Patient AgHBe- compensé Patient AgHBe-, post-transplanté * * * * ADV 10mg : 1comprimé/jour ** LAM 100mg : 1 comprimé/jour

21 Deuxième ligne: analogues Diminution significative de lADN VHB (> 2 log) oui Peg-IFN pour 12 mos ADN VHB < cop/ml 6 mois après Suivi Les autres lignes de traitement Analogues Nucléos(t)idiques > 52 semaines Non ADN VHB > copies/ml 6 mois après Première ligne: PEG-IFN

22 Deuxième ligne: analogues Diminution significative de lADN VHB (> 2 log) oui Peg-IFN pour 12 mos ADN VHB < cop/ml 6 mois après Suivi Les autres lignes de traitement Analogues Nucléos(t)idiques > 52 semaines Non ADN VHB > copies/ml 6 mois après Première ligne: PEG-IFN Quelle durée? Dépistage et prévention des résistances Discussion des combinaisons thérapeutiques

23 Traitements anti-VHC Améliorer ladhésion Contrôler la résistance

24 Traitements anti-VHC Améliorer ladhésion

25 Interféron pégylé- 2b + ribavirine RVP selon le respect ( > ou < de 80%) des doses Mc Hutchinson et al. Gastroenterology 2002 RVP : 51% vs 34% (p=0,01) si génotypes 1 Bithérapie PegIFN /ribavirine Impact de ladhérence Interféron pégylé- 2a + ribavirine RVP selon la dose de ribavirine dans les 12 premières semaines Reddy et al. EASL 2005 p=0.01

26 Bithérapie PegIFNa/ribavirine Impact de ladhérence p < 0,011 Schiffman ML, Gastroenterology 2004Davis GL, Hepatology 2003 p < 0,011 Etre plus exigeant que la règle des 80% (95-100% dadhésion) Maintenir la posologie de ribavirine

27 Optimiser la prise en charge Gestion des effets indésirables Lobservance du traitement anti-VHC améliore la RVP Des efforts doivent être faits pour : –Maintenir des doses optimales de PegIFN et de RBV –Gérer les effets indésirables Paracétamol (+/- AINS) pour syndrôme pseudo-grippal EPO pour anémie sévère G-CSF pour neutropénies sévères Antidépresseurs antisérotoninergiques en cas de dépression Hormones thyroïdiennes de substitution en cas dhypothyroïdie Bétabloquants pour symptômes dhyperthyroïdie

28 TPO Hypersplenisme Immuno-médié Ribavirine Cirrhose Dénutrition Alcool Hémoglobinopathie Alcool Physiopathologie des cytopénies Effets synergiques Fibrose Interféron VHC

29 Bithérapie PegIFN /ribavirine Mécanismes de lanémie Reticulocytes/µl (median) Days De Franceschi et al. Hepatology 2000; 31: 997 RBV RBV + IFN Effets de lIFN sur la réticulocytose IFN impairs compensatory reticulocytosis to RBV-related hemolytic anaemia.

30 Management de lanémie : EPO Mean RBV dose change over time *P < 0.001, epoetin alfa vs placebo (week 8); P < 0.001, placebo (week 8 vs week 16); P = 0.004, epoetin alfa vs placebo (week 16). Epoetin alfa/epoetin alfa Placebo/epoetin alfa No. of patients EPO/EPO Placebo/EPO Mean change (mg/d) Week Start IFN/RBV IFN/RBV Double-blind PhaseOpen- label Phase * P L A C E B O C R O SS O V E R Afdhal et al. Gastroenterology 2004.

31 . Impact de lanémie QoL and Fatigue *P =.009, P <.001, P <.03, § P =.003; Epoetin alfa vs. Placebo. PhysicalMental Vitality * §

32 Lebray P et al. Antiviral Ther 2005 Optimiser la prise en charge Facteurs de croissance et SVR Negative HCV RNA at W12 SVR Controls GF EPO GCSF p = ns EOT Negative HCV RNA

33 Algorithme dutilisation de lérythropoïetine pour le traitement de lanémie liée à la RBV au cours du traitement de la co-infection Anémie liée à la ribavirine : Hémoglobine : < 11,5g/dL ou 0,4g/dL/semaine Débuter epoetin alfa ( U) ou beta ( U) sc/sem ou darbepoietin 150 g sc/sem pour maintien Hb> 11,5 g/dL Réduire doses EPO si Hb> 12 g/dL Suspendre si Hb> 13 g/dL Réintroduire EPO si Hb < 12 g/dL Augmenter la dose depoetin alfa ou beta ( U s/c/sem) ou darbepoietin (300 g sc/sem) si lhémoglobine naugmente pas de 1 g/dL après 4 sem* En labsence de réponse après 4 semaines arrêter lEPO* Adapter les doses depoetin alfa, beta ( ) ou darbepoietin (150 g sc/2 sem) de façon à maintenir Hb> 12 g/dL et doses de ribavirine Identifier les facteurs de risque: Femme, poids, cirrhose, AZT, Myélosuppression: renforcer Surveillance: NFS/sem. * Vérifier labsence de carence martiale, vitaminique et des autres causes danémie; ne pas hésiter à transfuser

34 Algorithme dutilisation du G-CSF pour le traitement de la neutropénie liée à linterféron au cours du traitement de la co-infection Neutropénie liée à lIFN : PNN >750/mm 3 Débuter G-CSF: filgrastim (Neupogen) 300 ou 480 g/ml ou lénograstime (granocyte) 13,4 ou 33,6 MUI Réduire doses si PNN>1000/mm3* Augmenter la dose pour maintenir PNN>750/mm3* Identifier les facteurs de risque: Femme, poids, cirrhose, AZT, Myélosuppression: renforcer Surveillance: NFS/sem. Surveillance simple sans adaptation Neutropénie liée à lIFN : PNN <750/mm 3 Monocytes> 175/ mm3 Monocytes<175/ mm3 PNN<500/mm3 Réduire doses PEG-INF* *Se méfier du jour de contrôle des PNN par rapport au jour dinjection du FCH pour éviter sur- ou sous-estimation

35 Valeur prédictive de la disparition de la virémie* à S4, S12, S24 sur la réponse soutenue 263 pts (génotype 1) traités par Peg-IFNα-2a + ribavirine 48s S4S12S24N (%)RVS (%) ARN/neg33 (13)30 (90) ARN/neg113 (43)79 (72) ARN/neg54 (20)24 (45) ARN/pos63 (24)1 (1). Ferenci P et al, J Hepatol 2005,43, * Seuil 50UI/ml

36 Optimiser la prise en charge Cinétiques virales précoces Ribavic HC W4W12 VPPVPN Carrat et al. JAMA 2004

37 HCV RNA Modulation des durées de traitement selon les profils de réponse à Peg-IFN + ribavirine Répondeurs rapides Répondeurs lents Durée de négativité Durée de négativité Seuil de détection Fin du Taitement Adapté de Bekkering F et al. Hepatology Buti M et al. Hepatology, Vol. 35, No.4, 2002.

38 Traitements anti-VHC Contrôler la « vraie » résistance

39 Algorithme de traitement des non répondeurs « Therapeutic insufficiency » Retreat HCV RNA w weeks Trt « Virological resistance » F3-4 F2F0-F1 clinical trial wait Antiviral Induction Prolongation Triple therapy others Antifibrotic agents Maintenance PEG trt others Neg.w4 Pos.w12 72 weeks trt Pos.w4 Neg w12

40 Les inhibiteurs spécifiques du VHC Inhibiteurs de protéase

41 Inhibiteurs de polymérase Les inhibiteurs spécifiques du VHC

42 (Schering-Plough Pharmaceuticals, AASLD 2005) SCH : Virological Efficacy

43 -3 -2, ,5 -0, Days After the Start of Treatment HCV RNA Levels Change Peg-Intron Alone (n=22) Peg-Intron+200 mg TID SCH (n=12) Peg-Intron mg TID SCH (n=10) SCH Combination with pegylated IFN in genotype 1 non responders (Zeuzem et al., AASLD 2005)

44 VX 950: Virological Efficacy (Vertex Pharmaceuticals, DDW 2005)

45 Combination PEG-IFN and VX Study Time (in Days) HCV RNA Change from Baseline (Log 10 IU/mL) VX PEG-IFN VX-950 Peg-IFN + placebo Baseline (Reesink et al., EASL 2006)

46 Génotype 2 or 3 Génotype 1 or 4 Ribavirine 800 mg* + PEG Interferon 180 g 2a ou 1,5 g 2b /sem 24 sem. Ribavirine mg + PEG Interferon180 g 2a ou 1,5 g 2b /sem 48 sem.** Traitement de lhépatite chronique C Recommandations thérapeutiques * Adaptation au poids pour Rebetol et Pegintron **48 sem. si > 2 log à S12et PCR – à S24

47 TeraViC-4 Study: EoT vs EoFU Virological Responses 48%*13%* n=165 n=161 Relapse Rate *P=0.005 EoTEoFU EoT 48 weeks72 weeks Sanchez-Tapias et al. Gastroenterology w. (n = 149) w. (n = 142) p < % SVR Genotype 1 Traitement de lhépatite chronique C Augmenter la durée de traitement

48 Accroître les doses de PEG-IFN? Traitement de lhépatite chronique C Améliorations thérapeutiques

49 Similar safety profile (Aes: 25 %) Non-responders to IFN + ribavirin (RBV) in G1-infected patients Diago et al., AASLD 2004, abstract 522 n = 15 n = 13n = 13 n = 7 n = 13 n = ARN- à S72 Low VL High VL (> UI/ml) n = 15 n = 13n = 13 n = 7n = 13 n = µg/ w.270 µg/ w.360 µg/ w. 180 µg/w.270 µg/ w.360 µg/ w. ARN- à S12 Early virological response SVR Traitement de lhépatite chronique C Augmenter les doses (induction de 12 sem)

50 Doubler la dose de PEG-INF chez NR IFN/ribavirine (essai RENEW) Gross et al. (A60), AASLD * ribavirine = mg/kg/j ( mg/j) ** arrêt des inclusions p = 0,03 Taux de réponse virologique (ITT) Arrêt du traitement pour effets indésirables 24 % 12 % 24 % 17 % Fin du traitement RVS 11 % 13 % ,5 µg/kg 3 µg/kg 963 ptsmulticentrique0,5 µg/kg/sem. PEG -2b+ ribavirine* (n = 137)** 48 semaines1,5 µg/kg/sem. PEG -2b+ ribavirine* (n = 352) 3,0 µg/kg/sem. PEG -2b+ ribavirine* (n = 352)

51 Étude ouverte non randomisée chez 326 patients 285 malades de génotypes 1 ou 4 (201 NR, 84 Rech. à IFN ± RBV) PEG-IFN -2b 3 g/kg/sem. + RBV mg/kg/j pendant 48 semaines Doubler la dose de PEG-INF chez NR et Rech. Doubler la dose de PEG-INF chez NR et Rech. à lIFN ± RBV (essai TARGET) White et al. (A 1157); AASLD Réponse virologique soutenue (S72) 14 % 29 % 18 % TousRechuteurNR % 17 % 13 % 20 % 43 % RechuteurNR Homme Femme % 15 % 25 % PEG + RBV IFN + RBV En fonction du sexe En fonction du traitement antérieur n = n =

52 Accroître les doses de Ribavirine? Traitement de lhépatite chronique C Améliorations thérapeutiques

53 Effet-dose de la ribavirine IFN-PEG 2b + ribavirine (+ Erythropoïétine) Shiffman et al. (A55), AASLD 2005 Étude prospective randomisée n = 146 ARN-VHC+, génotype 1 naïfs PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 13,3 mg/kg/j G1 PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 13,3 mg/kg/j + EPO PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 15,2 mg/kg/j + EPO G2 G Semaines

54 * * p < 0,05 versus G1 et G Effet-dose de la ribavirine IFN-PEG 2b + ribavirine (+ Erythropoïétine) Shiffman et al. (A55), AASLD 2005 RFT48 % 46 %55 % RVP27 % 24 %45 % Dim Max Hb Dose moyennes RBV Réduction de dose (%) 36 % 13 %27 % (1)(2)(3) % RVP 8 % Rechute

55 Malades F3-F4 non répondeurs retraités par PEG-IFNα-2a + RBV. Si ARN-VHC négatif par Amplicor ® à S20, les malades étaient traités 48 sem puis suivis à S72 Parmi les sérums Amplicor ® (seuil = 50 UI/ml) négatifs à S20, 279 (21,6 %) étaient positifs en TMA (Bayer Versant ® = seuil 10 UI/ml) RVS Échappement ou rechute TMA et réponse virologique soutenue (HALT C) % % S12S20S24S48 Amplicor - TMA+ Amplicor - TMA S20S24S48 Amplicor - TMA+ Morishima C et al., AASLD 2005, Abstract 58

56 184 irlandaises ( cohorte de 390 contaminées en 1977 par des Ig anti-D, non traitées 1 re biopsie en 1994, puis biopsies ultérieures avec un intervalle moyen de 3 ans (1 à 8 ans) Variation : au moins 2 grades dactivité ou 1 stade de fibrose Facteurs prédictifs indépendants dactivité et de fibrose histologique : ALAT initiales, lésions histologiques initiales (mais pas la consommation dalcool, de tabac, de paracétamol ou de phytothérapie) Ne pas traiter et surveiller Régression spontanée de la fibrose Levine et al. (A 586), AASLD ProgressionStableRégression Pourcentage Changement d activité (> 2 points) Changement de stade (> 1 point)

57 A2-A3 F3-F4 A0-A1 F0-F1 Biopsie /3 ans Biochimie et/ou elastométrie/an Traitements antiviraux Biopsie et/ou tests non invasifs A2 F2 ? ? Evaluation

58 Evaluation and follow-up of fibrosis progression Liver biopsy Fibrotest Fibroscan FIB-4


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