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Dr. Abderrahim OUSSALAH CHU Brabois – Nancy CHU Mustapha – Alger.

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1 Dr. Abderrahim OUSSALAH CHU Brabois – Nancy CHU Mustapha – Alger

2 Maladie de Crohn inductionAMM (2000)AMM (2007)ATUn 3 e ligne (2006) Maladie de Crohn MaintienAMM (2003)AMM (2007)ATUn 3 e ligne (2006) RCH inductionAMM (2006)-- RCH maintienAMM (2006)-- AMM & ATU AMM : Autorisation de mise sur le marché ATUn: Autorisation Temporaire dUtilisation nominative Remicade®Humira®Cimzia®

3 Lichtenstein GR. Gastroenterology 2006 Mar;130: Fautrel B et al. Joint Bone Spine 2007 Dec;74: Saag KG et al. Arthritis Rheum 2008;59: Recommandations en 2008

4 Plan de lexposé Bilan pré-thérapeutique Dépistage de la tuberculose Choix de lanti-TNF de première ligne Rôle du couple (endoscopie-CRP) avant linstauration du traitement ? Conduite pratique du traitement par anti-TNF Que faire en cas dintolérance / perte de réponse ? Situations particulières

5 Plan de lexposé Bilan pré-thérapeutique : 4 parties Dépistage de la tuberculose Choix de lanti-TNF de première ligne Rôle du couple (endoscopie-CRP) avant linstauration du traitement ? Conduite pratique du traitement par anti-TNF Que faire en cas dintolérance / perte de réponse ? Situations particulières

6 PersonnelsFamiliaux 1. Cancer, hémopathie, lymphome1. Tuberculose 2. Tuberculose2. Cancer sein, ovaire 3. Sclérose en plaque, névrite optique3. Polypose colique 4. Infections sévères, chroniques, récidivantes 5. Insuffisance cardiaque 6. Vaccination récente avec un VVA 7. Grossesse, souhait de grossesse 8. Infections génitales herpétiques récidivantes Check-list systématique des antécédents

7 Test biologiqueMotif de sa réalisation HémogrammeLeucopénie, neutropénie Electrophorèse des protéinesPathologie lymphoproliferative Bilan hépatiqueToxicité hépatique Sérologies virales B, CRisque de réactivation virale Sérologie VIH si accord du patientInfections opportunistes Sérologie Herpes (HSV, VZV, CMV )Infections opportunistes Anticorps anti-nucléairesRisque de lupus induit Anticorps anti-DNA natifSi Ac. Anti-nucléaire Beta-HCGFemme, période dactivité génitale Biologie systématique

8 VACCINS Contrôle et mise à jour des vaccinations. Si absence dantécédents ROR* et sérologie négative : vaccination ROR*. Si vaccination fièvre jaune nécessaire : lenvisager 3 semaines avant anti-TNF. CONSULTATIONS Gynécologie : augmentation du risque de cancer du col utérin (HPV). Dermatologie : si présence de nævi. OPTIONNEL Recherche d'un foyer infectieux urinaire, sinusien ou dentaire. Vaccin, consultations … * ROR = Rougeole, Oreillons, Rubéole

9 Plan de lexposé Bilan pré-thérapeutique Dépistage de la tuberculose Choix de lanti-TNF de première ligne Rôle du couple (endoscopie-CRP) avant linstauration du traitement ? Conduite pratique du traitement par anti-TNF Que faire en cas dintolérance / perte de réponse ? Situations particulières

10 Dépistage de la tuberculose Tests optionnels Tests à base dINF-γ, IGRAs (T-cell interferon-gamma release assays) TDM thoracique / avis pneumologique spécialisé. Tests actuellement recommandés en Europe, USA Intradermoréaction à la tuberculine (Tuber test® 5UI), positivité 5 mm. Radiographie thoracique, recherche de calcifications > 1 cm.

11 Tuberculose sous anti-TNF Délai médian de survenue : 12 semaines après le début du traitement ; 98% des cas avant 6 mois [1]. Formes plus sévères ! Formes extra-pulmonaires > 50% ; Formes disséminées = 1/3 des cas [2]. 1. Keane J et al. N Engl J Med 2001;345:1098–104 ; 2. Lichtenstein GR et al. Gastroenterology. 2006;130: ;

12 Epidémiologie, pathogénie Modèle mathématique (Markov) [1] : Réactivation tuberculose latente = 20,8% / mois ; Réactivation infliximab 12 fois > etanercept (P < 0,001). Paradigme Pays « Faible » vs. « Forte » prévalence de BK : Pays à forte prévalence de tuberculose infection de novo ; Pays à faible prévalence de tuberculose réactivation dune tuberculose latente. Deux stratégies préventives [2] : Exclusion dune tuberculose patente ; Exclusion dune tuberculose latente. 1. Wallis RS. Arthritis Rheum 2008;58: Wolfe F et al. Arthritis Rheum 2004;50:372–9.

13 Pathogénie Blocage du tmTNF par la molécule anti-TNF +++ [*] * Wallis RS. Lancet Infect Dis 2008;8:

14 * Mow WS et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:309– Peu sensible : taux élevé de faux négatifs chez les patients avec une MICI sous corticoïdes ou immunosuppresseurs [*]. 2.Faible spécificité de lIDR chez les sujets vaccinés par le BCG (souches IDR communes avec le BCG) IDR = Mauvais outil diagnostique

15 Tests à base dINF-γ T-cell interferon-gamma release assays (IGRAs) Deux méthodes T-SPOT.TB quantification des lymphocytes T présensibilisés pour M. tuberculosis et libérant lINFγ (ELISpot) ; QuantiFERON Dosage de lINFγ dans le sang (ELISA). Avantage des IGRAs Antigènes utilisés, absents dans le BCG et la majorité des Mycobactéries environnementales ; Plus spécifiques du BK en comparaison à lIDR ! Lalvani A et al. Autoimmun Rev 2008;8:147-52

16 SensibilitéStatut vaccinal BCGSpécificité Quanti-FERON®76% (72-80%)-98% (96-99%) TSPOT.TB® (ELISpot)90% (86-93%)-93% (86-100%) IDR tuberculine77% (71-82%) Vaccinés BCG59% (46-73%) Non Vaccinés BCG97% (95-99%) Méta-analyse Pai M et al. Ann Intern Med 2008;149:177-84

17 Date de la dernière vaccination BCG Notion de contact avec patients atteints de tuberculose Pays dorigine, séjours prolongés dans zones dendémie ATCD de tuberculose latente ou active, prise de traitement anti-tuberculeux Date de la dernière vaccination BCG Notion de contact avec patients atteints de tuberculose Pays dorigine, séjours prolongés dans zones dendémie ATCD de tuberculose latente ou active, prise de traitement anti-tuberculeux IDR < 5 mm ET RP normale IDR < 5 mm ET RP normale IDR 5 mm OU Calcification > 1 cm IDR 5 mm OU Calcification > 1 cm OK Anti-TNF Rifinah® : 2 cp/j en une prise pendant 3M Rifinah® : 2 cp/j en une prise pendant 3M première injection danti-TNF après 3 semaines première injection danti-TNF après 3 semaines IDR à la tuberculine (Tubertest ® 5 UI) IDR à la tuberculine (Tubertest ® 5 UI) Radio pulmonaire Radio pulmonaire

18 Algorithme possible intégrant les tests basés sur lINFγ (IGRAs) Au moins 1 test positif Rifinah® : 2 cp/j qsp 3M Anti-TNF après 3S Aucun test positif OK anti-TNF Avant anti-TNF ELISpot (Sensibilité.) RP Quanti-FERON (Spécificité.)

19 Plan de lexposé Bilan pré-thérapeutique Dépistage de la tuberculose Choix de lanti-TNF de première ligne : MC luminale Rôle du couple (endoscopie-CRP) avant linstauration du traitement ? Conduite pratique du traitement par anti-TNF Que faire en cas dintolérance / perte de réponse ? Situations particulières

20 MC : Infliximab ou adalimumab ? Comparaison directe des 3 molécules impossible sur la base des ECR disponibles (comédication IS, exposition préalable aux anti-TNF, définition de la réponse clinique). Absence de différence ! Rémission clinique à 6 mois (CDAI < 150) : 20-30% pour les 3 anti-TNF [1]. Immunogénicité : Anticorps anti-infliximab : 7-10% [2] ; Anticorps anti-adalimumab : 3% [3] ; Anticorps anti-certolizumab : 7% [4]. 1. Peyrin-Biroulet L et al. Gut 2006;55 (Suppl):A131 ; 2. Hanauer SB et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2: ; 3. Sandborn WJ et al. Gut 2007;56: ; 4. Sandborn WJ et al. N Engl J Med 2007;357:

21 Aspects pratiques Infliximab : Nécessite une hospitalisation de jour. Surveillance régulière. Adalimumab : Utilisation ambulatoire Confort du patient. Observance ?

22 Que peut on retenir ? Anti-TNF de première ligne au cours de la MC luminale : Aptitude du patient à gérer son traitement ; Choix du patient.

23 Plan de lexposé Bilan pré-thérapeutique Dépistage de la tuberculose Choix de lanti-TNF de première ligne Rôle du couple (Endoscopie-CRP) avant linstauration du traitement ? Conduite pratique du traitement par anti-TNF Que faire en cas dintolérance / perte de réponse ? Situations particulières

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25 Rémission clinique sans corticoïdes à S26 Présence vs. Absence de lésions endoscopiques Colombel JF. UEGW Abstract.

26 Rémission clinique sans corticoïdes à S26 CRP baseline 8 mg/l versus < 8 mg/l. Colombel JF. UEGW Abstract. CRP < 8 mg/l (n=207)CRP > 8 mg/l (n=295)

27 Rémission clinique sans corticoïdes à S26 CRP 8 mg/l ET lésions endoscopiques présentes Colombel JF. UEGW Abstract.

28 En pratique … Avis dexperts ; Bilan endoscopique avant de débuter ou de changer de traitement par anti-TNF (pour perte de réponse).

29 Plan de lexposé Bilan pré-thérapeutique Dépistage de la tuberculose Choix de lanti-TNF de première ligne Rôle du couple (endoscopie-CRP) avant linstauration du traitement ? Conduite pratique du traitement par anti-TNF Que faire en cas dintolérance / perte de réponse ? Situations particulières

30 Infliximab Demi-vie = 8-12 jours. Voie veineuse. Schéma dinduction : S0, S2 et S6 ; Traitement dentretien : toutes les 8S. 5 mg/kg (arrondir par excès, ex. 280 mg 300 mg) ; Durée de la perfusion = 2 heures ; Surveillance post-perfusion = 1 heure ; Equipement durgence disponible dans la salle (réaction allergique sévère). * Lichtenstein GR et al. Gastroenterology. 2006;130:940-87

31 Adalimumab Demi-vie = jours. Voie sous-cutanée. Schéma dinduction : Deux schémas possibles : 160/80/40 mg OU 80/40 mg (toutes les 2S) ; Possibilité dassocier des corticoïdes en induction. Schéma dentretien : 40 mg/2S.

32 Certolizumab Demi-vie = 17 jours. Voie sous-cutanée. Schéma dinduction : 400 mg à S0, S2, S4 ; Schéma dentretien : 400 mg/4S.

33 Plan de lexposé Bilan pré-thérapeutique Dépistage de la tuberculose Choix de lanti-TNF de première ligne Rôle du couple (endoscopie-CRP) avant linstauration du traitement ? Conduite pratique du traitement par anti-TNF Que faire en cas dintolérance / perte de réponse ? Situations particulières

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35 Intolérance immédiate à linfliximab Délai : 1-2 heures après le début de la perfusion ; 5% des perfusions ; Céphalées, vertiges, nausées, rash, fièvre, sueurs, douleur thoracique, toux, dyspnée, prurit ; Mécanisme allergique peu probable [1] ; Présence danticorps anti-IFX 2-3 fois plus de risque de réaction dintolérance immédiate [2] ; Réaction modérée arrêter momentanément la perfusion dIFX et reprendre à un plus faible débit. 1. Lichtenstein GR et al. Gastroenterology. 2006;130: ; 2. Baert F et al. N Engl J Med Feb 13;348(7):601-8.

36 Délai : 3-14 jours après la perfusion dIFX ; Myalgies, arthralgies, fièvre, rash, prurit, dysphagie, urticaire, céphalées (maladie sérique) ; Régression spontanée ou après cure courte de corticoïdes ; Traitement épisodique +++ ; Méthylprednisolone 100 mg IV, 30 min avant la perfusion dIFX ; Si persistance des symptômes arrêt de lIFX ADA. Intolérance tardive à linfliximab * Lichtenstein GR et al. Gastroenterology. 2006;130:

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38 Activité de la MICI Temps IFX Raccourcissement de lintervalle à 6 S voire à 4S Faible taux résiduel dIFX (Trough level) St Clair EW et al. Arthritis Rheum 2002;46:

39 Activité de la MICI Temps IFX Optimisation de la dose 10 mg/kg Optimisation de la dose 10 mg/kg Faible réponse clinique après la précédente perfusion Rutgeerts P et al. Gastroenterology. 2004;126:

40 * Sandborn WJ. et al. Ann Intern Med. 2007;146: Adalimumab efficace dans la MC après perte de réponse ou intolérance à linfliximab – GAIN. P = 0,001 P < 0,001

41 Oussalah A et al. Aliment Pharmacol Ther Nov 25. [Epub ahead of print] 58,8% 82,3%

42 Plan de lexposé Bilan pré-thérapeutique Dépistage de la tuberculose Choix de lanti-TNF de première ligne Rôle du couple (endoscopie-CRP) avant linstauration du traitement ? Conduite pratique du traitement par anti-TNF Que faire en cas dintolérance / perte de réponse ? Situations particulières

43 Vaccination Recommandations de la SFR 2005 Vaccins interditsVaccin AutorisésVaccins recommandés Tous les vaccins vivants atténués Vaccins inactivés - BCGHépatite A, BGrippe ROR*Pentacoque**Pneumocoque VaricelleMéningocoque Fièvre jauneFièvre typhoïde Polio par voie buccalePolio par voie injectable * ROR : Rougeole, Oreillons, Rubéole ; ** Pentacoque : Diphtérie, tétanos, coqueluche, poliomyélite, Haemophilus influenza b.

44 Grossesse & anti-TNF Meilleure expérience avec linfliximab ; Données rassurantes pour linfliximab [1,2] et ladalimumab [3] ; Une seule publication pour le certolizumab [4]. 1. Katz JA et al. Am J Gastroenterol 2004;99:2385–92 ; 2. Mahadevan U et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:733-8 ; 3. Vesga L et al. Gut. 2005;54:890 ; 4. Oussalah A et al. Gut In Press.

45 O'Donnell S et al. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:

46 Anti-TNF dans laide à la procréation !!! Treatment with Adalimumab (Humira) and Intravenous Immunoglobulin Improves Pregnancy Rates in Women Undergoing IVF [1] ; Treatment with tumor necrosis factor inhibitors and intravenous immunoglobulin improves live birth rates in women with recurrent spontaneous abortion [2]. 1. Winger EE et al. Am J Reprod Immunol Dec 3. [Epub ahead of print] 2. Winger EE et al. Am J Reprod Immunol. 2008;60:8-16.

47 Grossesse : en pratique SI linfliximab est nécessaire pour la MICI poursuivre au cours des 2 premiers trimestres [1] ; Arrêt pendant le 3 e trimestre : passage transplacentaire (ECCO) [2]. Bien informer les parents ! 1. O'Donnell S et al. Aliment Pharmacol Ther May;27(10): ; 2. Caprilli R et al. Gut. 2006;55 Suppl 1:i36-58.

48 Suivi sous anti-TNF Infliximab, certolizumab : Evaluation au cours de lhospitalisation de jour ; Clinique, Biologie (NF, bilan hépatique, CRP). Adalimumab : Consultation tous les 3 mois.

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50 Points forts Bilan pré-thérapeutique nécessaire avant tout traitement par anti- TNF ; IDR tuberculine = mauvais test diagnostique de la tuberculose chez les sujets avec une MICI (à fortiori si : CTC, IS, vaccinés BCG) ; Combinaison TSPOT.TB® + Quanti-FERON® : meilleure alternative ; Lévaluation endoscopique est souhaitable avant de débuter ou de changer un traitement par anti-TNF ; IFX et lADA peuvent être utilisés en première ligne dans la MC luminale ; Grossesse pas danti-TNF au T3.


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