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Comment prendre en charge les patients atteints dhépatite B avec les médicaments disponibles dans mon pays? Dr M. Benazzouz Médecine C Hôpital IBN SINA.

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1 Comment prendre en charge les patients atteints dhépatite B avec les médicaments disponibles dans mon pays? Dr M. Benazzouz Médecine C Hôpital IBN SINA Rabat Maroc 3rd Paris Hepatitis Conference PARIS 20 Janvier 2009

2 objectifs Données épidémiologiques et profil du patient porteur du virus B au Maroc Présentation dun cas clinique pour répondre aux questions suivantes : Quels sont les patients à traiter? Comment surveiller les patients non traités ? Quels médicaments et chez quels malades ? Quels sont les résultats du traitement antiviral ? Comment surveiller les malades traités ? * comment adapter le traitement en fonction de la réponse? * comment diagnostiquer et gérer une résistance ?

3 Prévalence L Ag HBS au Maroc Données centre national de transfusion Année %

4 HEPATOPATHIES CHRONIQUES PROFIL SEROLOGIQUE GENERAL (609) HVC……………………345 (56,6 %) HVB……………………140 (23 %) B +C……………………121 (19,9 %) B + C + D……………… 1 (0,16 %) HVB………….262 (43%) Médecine C ( Pr Essaid ) hôpital Ibn Sina Rabat Maroc

5 Profil du patient marocain porteur de LAg HBs cohorte de 342 porteurs dAgHBS 96.13% étaient AgHBe négatif transaminases normales chez 90.58% 12.58% avaient une charge virale sup à 2000 UI / ml 28 patients ont eu une PBF : 75 % avaient des lésions modérées à sévères 7.60% devraient relever dun traitement antiviral 4.67% avaient été effectivement traités (problème de prise en charge) A.Essaid, A Afifi ; JFPD,Paris 2008

6 En 4 ans 5 centres hospitalo-universitaires 801 Malades traités : 786 HCV dont 23 avec coinfection B : 2.87 / % 15 HVB ( mono-infectés) : 1.87 / % Total patients HVB traités : 4.74% ETUDE NATIONALE( SMMAD) une minorité de patients marocains HVB sont traités A; Ibrahimi,présentation orale; congres national ;SMMAD 2006

7 observation Mr E.M, 46 ans,Marocain, commerçant HVB découverte en 2002 Ag Hbe négatif, Anti Hbe positif Anti HVD négatif Anti HCV négatif Anti HIV négatif Transaminases : normales NFS et plaquettes normaux Gamma GT,Albumine,TP,AFP: normaux ADN virus B : 6520 copies /ml. Echographie hépatobiliare normale

8 Que faire ? A- Biopsie du foie B- Surveillance C- Traitement antiviral par interféron D- Traitement antiviral par analogues

9 Immune Escape HBeAg+ HBeAg– ALT HBV-DNA Inactive-carrier state HBeAg – chronic HBV HBeAg + chronic Hepatitis B Immune Tolerance 10 9 –10 10 cp/mL 10 7 –10 8 cp/mL <10 4 cp/mL >10 4 cp/mL Immune Control Treatment ?? Min/Mild CAH Beobachten Treatment Mod/sev CAH CIRR Immune Activation Hepatite chronique B: Histoire naturelle ? Treatment Mod/sev CAH CIRR Ag HBS +

10 HVB : indication du traitement recommandations EASL 2009 ADN VHB > 2000 UI / ml Et /ou transaminases élevées Et activité ou fibrose modérée à sévère Si cirrhose : traitement si ADN + ; même si transaminases normales European Association for the Study of the Liver / Journal of Hepatology 50 (2009) in press

11 Au Maroc conditions de remboursement Etude dossier patient par médecins conseils Généralement : ADN virus B > 2000 UI / ml transaminases élevées Avec fibrose et activité modérée à sévère Taux de remboursement CNOPS : 100 % Taux de remboursement CNSS : 97 % NB : référentiel prise en charge hépatite B en cours de validation par SMMAD

12 Suite observation Surveillance : - Clinique - Biologique : Transaminases, ADN /3-6 mois - Echographie hépatobiliaire /12 mois

13 Suite observation En juin 2004 Transaminases : 2.2 fois la normale Gamma GT : normale Albumine normale TP normal ADN VHB : UI /ml Echo hépatobiliaire : normale

14 Que faire ? A- Biopsie du foie B- Surveillance C- Traitement antiviral par interféron D- Traitement antiviral par analogues

15 Suite observation Biopsie du foie : F 3 A1

16 Que faire ? A- Traitement antiviral par interféron standard B- Traitement par INF pegylé C- Traitement par INF pegylé + lamivudine D- Traitement par lamivudine N.B : Médicaments disponibles au Maroc en 2004: INF standard et pegylé,lamivudine

17 Résultats des traitements siAg HBe négatif: ADN HVB négative (48 s) Undetectable HBV DNA (%) Collation of currently available data: not from head-to-head studies using different DNA assays undetectable HBV DNA 300–400 cp/mL 71% 90% % Entecavir 2 Telbivudine 3 Lamivudine 3 PEG-IFN -2a 4 1 Marcellin, AASLD 2007; 2 Lai, NEJM 2006; 3 Lai CL AASLD 2005; 4 Marcellin, NEJM 2005; 5 Hadziyannis, NEJM 2003 Tenofovir 1 92% n=325n=224 51% Adefovir 5 n=123 n=222n=250 63% n=177

18 Durabilité de la réponse +++ Type Ag HBe + Ag HBe – INF % % INF peg na 20 % LVD % inf 10 % ADF 90 % inf 5 % ETV 69 % na LdT 80 % na Adapté de A. Lok, Hepatology 2007

19 Résultats des traitements disponibles: négativation de lAg HBs Taux dAg HBs Négatif à 3 ans si INFpeg Si Ag HBe positif : 11 % Si Ag HBe négatif : 8 % ( 10 % à 4 ans) Si taux dAg HBS est < à 10 ui/ml à 48 S le taux de patients Ag HBs négatif à 3 ans est de 52 % Si analogues : 0 à 5 % Buster, AASLD 2007, A 965 Marcellin,APASL, 2008 Brunetto,EASL, 2007 A487 Helthcote J; EASL ; 2008;A72

20 Facteurs prédictifs de bonne réponse si traitement par INF pegylé + HBV DNA faible + ALAT elevé + Au cours du traitement : si HBVDNA est < 20,000 IU/ml à S12 : 50% de chance de seroconversion HBe si AgHBe positive et 50% de chance de RVP si AgHBe negative Bonino. F ;Gut ; 2007;56:699–705 Fried MW, Hepatology 2008;47:428–434.

21 La réponse à 4 ans et à 6 mois est sup si Ag HBs à S12 est 1500 IU/mL vs > 1500 IU/mL Marcellin P, et al. AASLD Abstract mois aprés traitement 4 aprés traitement Ag HBs 1500 UI/mL HBV DNA 10,000 copies/mL HBV DNA 400 copies/mL disparition Ag HBs Patients avec réponse(%) ans aprés traitement Ag HBs > 1500 UI/mL HBV DNA 10,000 copies/mL HBV DNA 400 copies/mL Disparition Ag HBs Patients avec répnse (%) Taux dAg HBS est un facteur prédictif de réponse durable si traitement par INFpeg 6 aprés traitement

22 Suite observation * Après 12 mois de traitement par INF peg ADN VHB négative Transaminases normales

23 Suite observation * À 6 mois de larrêt du traitement : Transaminases normales ADN VHB : 5780 UI / ml

24 Que faire ? A- Pas de traitement et surveillance B- Traitement antiviral par interféron standard C- Retraitement par INF pegylé D- Traitement par lamivudine N.B : Médicaments disponibles au Maroc en 2005: INF standard et pegylé, lamivudine

25 Suite Observation Zeffix 100mg : 1 cp / J Evolution : ADN VHB à 3 mois : 1800 UI /ml ADN VHB à 6 mois : 845 UI/ml ADN VHB à 12 mois : négative ADN VHB à 18 et 24 mois de traitement par zeffix : ADN VHB toujours négative

26 Que faire ? A- Arrêter le traitement à 2 ans B- Continuer pour 2 ans supplémentaires C- Continuer le traitement à vie D- Continuer jusquà négativation de lAg HBs

27 Quand arrêter le traitement ? Si interferon pegylé : traitement pour 48s Si pas de diminution de l ADN > 1 log /ml à S12 : arrêt ( EASL 2009) Si analogues : * Patients AgHBe + : continuer 6 à 12 mois après séroconversion Ag HBe et négativation de lADN Sinon ou si cirrhose continuer * Patients Ag HBe - : traitement au long cours objectif : Ag HBS négatif

28 Suite observation Debut 2008 : Transaminases normales ADN VHB : négative (nov 2007) Entécavir et Adefovir : disponibles au Maroc

29 Que faire ? A- Ajouter ladefovir B- Suitcher à ladefovir C- Suitcher à lentecavir D- Ne rien changer et garder le zeffix seul

30 Le risque de mutation est dépendant de la puissance de lagent antiviral utilisé Emmet B.Keeffe,AGA 2007 postgraduate course syllabus

31 GLOBE: le risque de resistance à S104 est fonction de lADN VHB à S24 Zeuzem S, et al. AASLD Abstract 994. *And baseline ALT 2 x ULN. Week 24 HBV DNA Level Patients With LdT Resistance at Week 104 (%) > 4 log 10 copies/mL log 10 copies/mL< 3 log 10 copies/mL PRC Negative HBeAg-positive patients* HBeAg-negative patients

32 Suite observation Fin Mars 2008 : patient toujours sous zeffix Transaminases normales Gamma GT : normale Albumine normale TP normal ADN VHB : 4.7 log Echo hépatobiliaire normale

33 1 log 10 Rebond Virologique Surveillance des patients traités diagnostic de résistance Nadir Time Antiviral drug HBV DNA (log 10 IU/mL) ALT (IU/L) resistance génotypique Si Ahmed S, et al Hepatology 2000; 32 : Lok ASF & McMahon BJ. Hepatology 2007; 45:507– x ULN Rebond Biochimique

34 ? Incidence de la résistance chez les patients naïfs aux analogues sous monothérapie antivirale Lai CL, et al. Clin Infect Dis. 2003;36: Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125: Hepsera [package insert]. Colonno R, et al. EASL Abstract 781. Lai CL, et al. Gastroenterology. 2005;129: Zeuzem S, et al. AASLD Abstract 994. Marcellin P, et al. AASLD Abstract LB2. Heathcote EJ, et al. AASLD Abstract LB6. Tenney DJ, et al. APASL Abstract PL02. Year Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine, tous patients Telbivudine,Ag HBe positive Telbivudine, AgHBe negative Patients (%) ? ? ? ? ? ?

35 Que faire ? A- Suitcher à ladefovir B- Suitcher à lentecavir C- Ajouter ladefovir D- Ajouter lentecavir

36 ADV plus LAM si resistance à la lamivudine 145 patients avec resistance à la LAM (73% cirrhotiques, 86% AgHBe negative, 92% genotype D) Après un suivi de 42 mois –80% : HBV DNA negative –100% : pas de rebond virologique ou clinique –9 patients ont développé une mutation à ADV * HBV DNA a diminué au cours du taitement, * 7/9 : négativation HBV DNA Lampertico P, et al. Gastroenterology. 2007;133:

37

38 Que faire si résistance? Adapté au contexte marocain Si résistance à la lamivudine : addition Adéfovir Si résistance à ladéfovir : addition lamivudine ou entécavir Si résistance à entécavir : addition Adéfovir Si résistance à un traitement séquentiel par Lam et Adéfovir: ajouter Entécavir

39 Suite observation CAT : zeffix + adefovir 10 mg /jour Evolution : ADN VHB à 3 mois : 3. 9 log /ml ADN VHB à 6 mois : 3.7 log/ml ADN VHB à 9 mois : 3.4 log/ ml ( dec 2008)

40 Que faire ? A- Continuer zeffix + adefovir B- Suitcher à lentecavir C- Associer entecavir à adefovir D- Chercher génotype de mutation aux antiviraux

41 Que faire si réponse partielle. Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5: Molécule avec bonne barrière génétique Surveillance tous les 3 mois / 48 S réponse partielle AND VHB IU/mL Molécule avec faible barrière génétique Ajouter une autre molécule Si Antiviral à action non optimale Surveillance tous les 3 mois Jusquà 48 S

42 Que faire si réponse partielle ? Si lamivudine,adéfovir,ou télbuvidine : à 24S * suitcher : entecavir ou tenofovir * ou ajouter une molécule sans résistance croisée Si entecavir ou tenofovir : à 48 S associer les deux molécules ? European Association for the Study of the Liver / Journal of Hepatology 50 (2009) in ppress

43 CONCLUSIONS + bien poser lindication thérapeutique choix du traitement doit être adapté : patient et virus + si analogue choisi : action rapide et puissante avec bonne barrière génétique + surveillance ADN et transaminases à intervalle régulier ( 3à 6 mois ) + résistance : augmentation de lADN dun log / nadir + démarrer une autre molécule sans arrêter la première + ne pas ajouter une molécule avec résistance crois ée


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