PRMS : quid de la sécurité endométriale ?

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1 PRMS : quid de la sécurité endométriale ?
XIIèmes Journées Liégeoises de Gynécologie Obstétrique 23-24/09/2009 PRMS : quid de la sécurité endométriale ? Nathalie Chabbert-Buffet, A Pintiaux, JM Foidart, P Bouchard et le groupe d’étude du VA 2914 APHP/UPMC- ULg Paris-Liège

2 Famille des ligands de PR
Onapristone J P RU J R5020 VA 2914 The PR ligands family now includes a broad spectrum of molecules. progesterone and progestins have a dominantly agonist effect. Antiprogestins have an antagonist effect, and SPRMs have a tissu dependent partial agonist effect Antiprogestins and SPRMs are mainly steroid molecules altough non steroid compounds are also developped. Antagonistes purs agonistes purs (max inhibition) mesoprogestines (max stimulation)

3 PRMs en développement Composé Laboratoire
Applications cliniques (Phase d’étude) J867 (Asoprisnil) CDB/VA2914 (Ulipristal acetate ) EllaOne® Org47322/NNN RU486 (Mifepristone) Mifegyn® (Proellex® ZKPRA TAP (USA) HRA Pharma (France) Preglem (Suisse) Organon (Pays Bas) Exelgyn (France) Danco (USA) Zonagen (USA) Schering Léiomyomes (Phase II-III) Contraception (Phase II) et EC Léiomyomes (Phase II) Contraception/cancer du sein Interruption de grossesse Contraception (Phase II), Cancer du sein (Phase II-III) Endométriose )II-III) Cancer du sein

4 Profils hormonaux sous traitement
VA 2914 Placebo VA mg/j P E LH FSH Persistance de taux d’estradiol physiologiques Chabbert-Buffet et al. 2007

5 Induction d’une aménorrhée
VA 2914 : 5 mg/d VA 2914 : 10mg/d VA 2914 : 2.5 mg/d 2 : spotting 4 : bleeding #3013 #2006 #2009 Chabbert-Buffet et al. en preparation

6 L’endomètre une fenêtre ouverte sur l’état hormonal
Les effets de stéroides sur l’endomètre sont bien connus L’ estradiol induit une prolifération et la progestérone une différenciation sécrétoire (Noyes) Les effets des anomalies du cycle hormonal sont également bien connus Anovulation: prolifération avec formation de kystes Dysovulation : surimposition de signes de différenciation sécrétoire sur une architecture glandulaire désorganisée Que se passe t il si l’on maintient l’estradiol et que l’on donne un antagoniste de la progestérone ?

7 Données précliniques chez le primate
                   E E2+P E2+P E2+M E2+ M Mifépristone ,1mg/kg/j ,5mg/kg/j Hodgen et al 1994

8 Dose Mifépristone Effet endométrial référence 1 mg/j 2-5 mg/j 5-10 mg/j 50 mg/j 200 mg/j 400 mg/j épaisseur 25% Glandes dilatées 43% Inactif prolifératif Hyperplasie 0% Hyperplasie simple 28% Stimulé Épaisseur polypes Épaisseur +++ Hyperplasie simple Croxatto 98 Baird 2003 Eisinger 2003 Murphy 94 et 95 Grunberg , Leventhal 2000 Neufield 2001

9 Epaisseur de l’endomètre Mifepristone 5 mg
Lakha Human Reprod 2007

10 Aspects en imagerie Mifepristone 5 mg Lakha 2007

11 Endomètre « inactif »? J867 (Asoprisnil) 10 et 25 mg/j trois mois
Williams HR 2007

12 Effets sur la maturation de l’endomètre
VA 2914 Chabbert-Buffet et al 2007

13 Marqueurs de proliferation Ki67
ns CDB mg ns Glands ns Stroma Chabbert-Buffet et al en préparation

14 Aspect histologique spécifique « sécrétoire non physiologique »
                                                                                                                                                          Fichier :  _x20 copie2.jpg Aspect histologique spécifique « sécrétoire non physiologique » VA 2914 (5 mg/j) Magnification x20

15 Aspect spécifique « PAEC »: sécrétoire non physiologique
Consensus NIH Mutter 2008

16 Aspect spécifique « PAEC » : kystique dilaté
Mutter 2008

17 Aspect PAEC Classe spécifique Asoprisnil
Ph Lutéale Williams et al Human Reprod 2007

18 Effet temps et dose dépendant
Proellex 12,5 mg/j 3 mois Proellex 25 mg/j 6 mois Ioffe 2009

19 Et la voie non orale ? Heikinheimo, O. et al. Hum. Reprod. 2007

20 La prolifération cellulaire semble limitée
Heikinheimo, O. et al. Hum. Reprod. 2007

21 Conclusions Aspect endométrial spécifique de classe dose et temps dépendant « sécrétoire non physiologique «  et « kystique dilaté »décrivant la coexistence d’aspects, physiologiques ou non, observés isolément par ailleurs dans des études menées à court terme (< 6 mois)

22 Conclusions Etude asoprisnil et fibromes :1000 femmes traitées 12 mois non publiée. Applications potentielles à envisager à court terme (fibromes, EC) en attendant la nécessaire démonstration de l’innocuité endométriale

23 Investigateurs de l’étude clinique VA 2914
P Bouchard JM Foidart A Pintiaux R Frydman N Bourcigaux U Gaspard C Buicu L Jacquesson N Lahlou Pathologistes C Bergeron A Williams Mutter Ferenczy HRA Pharma A Ulmann E Gainer Preglem E Loumaye

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25 études cliniques fibromes
effet osseux: études cliniques fibromes GnRHa: 7.5% réduction du CMO à 1 an Caird LE, hum Reprod, 1997, 12(3): RU486: pas de réduction du CMO à 3 mois Murphy AA, JCEM, 1993, 76:513-17; Murphy AA, Fertil Steril, 1995, 64(1):

26 Effet osseux : études animales (singe) endométriose (CMO g/cm2)
Grow DR, JCEM, 1996, 81:

27 FIV High estradiol levels due to multifollicular development can induce premature LH surge and luteinization GnRH analogs are not 100% efficient in preventing premature LH surge, are expensive and do not exist per os. Mifepristone can postpone the LH surge and may counteract the effects of progesterone in the endometrium

28 EFFECTS OF PAs ON BLASTOCYST-ENDOMETRIUM INTERACTION
Epithelial endometrial cells in culture (luteal phase) Embryos overdated or donated and not suitable for cryopreservation (blastocyst stage) Coculture with/without Org (10-6 M) Study of embryo attachment, GdA and LIF production Petersen et al 2005

29 ENDOMETRIAL MORPHOLOGY IS NOT ALTERED By Org 31710 IN CULTURE
Petersen et al 2005

30 BLASTOCYST ATTACHMENT IS IMPAIRED BY Org 31710 IN VITRO
0% CTRL: 75% Petersen et al 2005

31 Prolifération sous progestérone /RU 486
Isoforme de PR A+B A B Prolifération sous progestérone /RU 486 Lignée MDA MB 231 Lignée T47D Lignée MCF7 D/D /D D A AA Invasion sous progestérone Motilité sous progestérone Lignée T 47D A=B ou A<B Lignée T 47D A>B Lignée MDAMB231 Ni A ni D DD

32 Structure des PRMs J 867 RU-486 Mifepristone® Proellex™ CDB/VA 2914 11
17 N CH3 C=O OAc O Proellex™ CDB/VA 2914

33 Applications cliniques potentielles

34 Applications cliniques potentielles

35 Perspectives thérapeutiques
Gynécologie Myomes Endometriose Contraception Hémorragies fonctionnelles Ménopause Cancérologie Cancer du sein Cancer de l ’endomètre

36 Administration continue : Inhibition de l’ovulation
Mifépristone : nombreux travaux la dose seuil est de 2 mg/j Etude clinique en terme de taux de grossesse (5 mg/j) VA 2914 essai pilote sur trois mois la dose seuil est de 5 mg/j J 867 étude des sécrétions hormonales sur un mois

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38 Mécanisme de l’aménorrhée?
Effects of IUDs on the spiral arteries during the luteal phase. (A) Normal spiral artery with a blank IUD. (B) Beginning hyaline degeneration in spiral artery exposed to the LD IUD. (C) Severe hyaline degeneration in an artery exposed to a HD IUD. Original magnification approximately ×250. Nayak 2007 Contraception

39 Maturité vasculaire? Ravet et al Human Reprod 2008

40 Aspect non proliferatif. Pas d’hyperplasie
Mc Farland Horne, Blithe et al Human reprod updates 2007

41 Saignement LNG vs mifepristone
Lakha Human Reprod 2007

42 Ioffe 2009