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PRMS : quid de la sécurité endométriale ? PRMS : quid de la sécurité endométriale ? Nathalie Chabbert-Buffet, A Pintiaux, JM Foidart, P Bouchard et le.

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1 PRMS : quid de la sécurité endométriale ? PRMS : quid de la sécurité endométriale ? Nathalie Chabbert-Buffet, A Pintiaux, JM Foidart, P Bouchard et le groupe détude du VA 2914 APHP/UPMC- ULg Paris-Liège XIIèmes Journées Liégeoises de Gynécologie Obstétrique 23-24/09/2009

2 Onapristone J867 P RU 486 J 1042 R5020 RU 486 J 1042 R5020 VA 2914 VA 2914 Antagonistes purs agonistes purs (max inhibition) mesoprogestines (max stimulation) Famille des ligands de PR

3 Compos é LaboratoireApplications cliniques (Phase d é tude) J867 (Asoprisnil) CDB/VA2914 (Ulipristal acetate ) EllaOne® Org47322/NNN RU486 (Mifepristone) Mifegyn® (Proellex ® ZKPRA TAP (USA) HRA Pharma (France) Preglem (Suisse) Organon (Pays Bas) Exelgyn (France) Danco (USA) Zonagen (USA) Schering L é iomyomes (Phase II-III) Contraception (Phase II) et EC L é iomyomes (Phase II) Contraception/cancer du sein Interruption de grossesse Contraception (Phase II), Cancer du sein (Phase II-III) L é iomyomes (Phase II-III) Endom é triose )II-III) Cancer du sein PRMs en développement

4 Profils hormonaux sous traitement PlaceboVA mg/j P E LH FSH Persistance de taux destradiol physiologiques VA 2914 Chabbert-Buffet et al. 2007

5 VA 2914 : 5 mg/d VA 2914 : 10mg/d VA 2914 : 2.5 mg/d 2 : spotting 4 : bleeding #3013 #2006 #2009 Induction dune aménorrhée Chabbert-Buffet et al. en preparation

6 Lendomètre une fenêtre ouverte sur létat hormonal Les effets de stéroides sur lendomètre sont bien connus L estradiol induit une prolifération et la progestérone une différenciation sécrétoire (Noyes) Les effets des anomalies du cycle hormonal sont également bien connus Anovulation: prolifération avec formation de kystes Dysovulation : surimposition de signes de différenciation sécrétoire sur une architecture glandulaire désorganisée Que se passe t il si lon maintient lestradiol et que lon donne un antagoniste de la progestérone ?

7 Hodgen et al 1994 Données précliniques chez le primate E2 E2+P E2+P+ E2+M E2+ M Mifépristone 0,1mg/kg/j 0,5mg/kg/j

8 Dose Mifépristone Effet endométrialréférence 1 mg/j 2-5 mg/j 5-10 mg/j 50 mg/j 200 mg/j 400 mg/j épaisseur 25% Glandes dilatées 43% Inactif prolifératif Hyperplasie 0% Hyperplasie simple 28% Stimulé Hyperplasie 0% Épaisseur polypes Épaisseur +++ Hyperplasie simple Croxatto 98 Baird 2003 Eisinger 2003 Murphy 94 et 95 Grunberg , Leventhal 2000 Neufield 2001

9 Epaisseur de lendomètre Mifepristone 5 mg Lakha Human Reprod 2007

10 Lakha 2007 Aspects en imagerie Mifepristone 5 mg

11 Williams HR 2007 Endomètre « inactif »? J867 (Asoprisnil) 10 et 25 mg/j trois mois

12 Effets sur la maturation de lendomètre Chabbert-Buffet et al 2007 VA 2914

13 Marqueurs de proliferation Ki67 CDB mg Glands Stroma ns Chabbert-Buffet et al en préparation

14 Fichier : _x20 copie2.jpg VA 2914 (5 mg/j) Magnification x20 Aspect histologique spécifique « sécrétoire non physiologique »

15 Consensus NIH Mutter 2008 Aspect spécifique « PAEC »: sécrétoire non physiologique

16 Aspect spécifique « PAEC » : kystique dilaté Mutter 2008

17 Aspect PAEC Classe spécifique Asoprisnil Ph Lutéale Asoprisnil Williams et al Human Reprod 2007

18 Ioffe 2009 Proellex 12,5 mg/j 3 moisProellex 25 mg/j 6 mois Effet temps et dose dépendant

19 Heikinheimo, O. et al. Hum. Reprod Et la voie non orale ?

20 Heikinheimo, O. et al. Hum. Reprod La prolifération cellulaire semble limitée

21 Conclusions Aspect endométrial spécifique de classe dose et temps dépendant « sécrétoire non physiologique « et « kystique dilaté »décrivant la coexistence daspects, physiologiques ou non, observés isolément par ailleurs dans des études menées à court terme (< 6 mois)

22 Conclusions Etude asoprisnil et fibromes :1000 femmes traitées 12 mois non publiée. Applications potentielles à envisager à court terme (fibromes, EC) en attendant la nécessaire démonstration de linnocuité endométriale

23 Investigateurs de létude clinique VA 2914 P Bouchard JM Foidart A Pintiaux R Frydman N Bourcigaux U Gaspard C Buicu L Jacquesson N Lahlou HRA Pharma A Ulmann E Gainer Preglem E Loumaye Pathologistes C Bergeron A Williams Mutter Ferenczy

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25 effet osseux: études cliniques fibromes – GnRHa: 7.5% réduction du CMO à 1 an Caird LE, hum Reprod, 1997, 12(3): – RU486: pas de réduction du CMO à 3 mois Murphy AA, JCEM, 1993, 76:513-17; Murphy AA, Fertil Steril, 1995, 64(1):

26 Grow DR, JCEM, 1996, 81: Effet osseux : études animales (singe) endométriose (CMO g/cm 2 )

27 FIV High estradiol levels due to multifollicular development can induce premature LH surge and luteinization GnRH analogs are not 100% efficient in preventing premature LH surge, are expensive and do not exist per os. Mifepristone can postpone the LH surge and may counteract the effects of progesterone in the endometrium

28 EFFECTS OF PAs ON BLASTOCYST- ENDOMETRIUM INTERACTION Epithelial endometrial cells in culture (luteal phase) Embryos overdated or donated and not suitable for cryopreservation (blastocyst stage) Coculture with/without Org (10-6 M) Study of embryo attachment, GdA and LIF production Petersen et al 2005

29 ENDOMETRIAL MORPHOLOGY IS NOT ALTERED By Org IN CULTURE

30 Org 31710: 0% CTRL:75% Petersen et al 2005 BLASTOCYST ATTACHMENT IS IMPAIRED BY Org IN VITRO

31 Prolifération sous progestérone /RU 486 Lignée MDA MB 231 Lignée T47D Lignée MCF7 D/D /D D A D A AA Invasion sous progestérone Lignée MDA MB 231 Motilité sous progestérone Lignée T 47D A=B ou AB Lignée MDAMB231 D Ni A ni D A DD D Isoforme de PR A+B A B

32 Structure des PRMs Proellex J 867 RU-486 Mifepristone® CDB/VA 2914 N CH3 C=O OAc O 11 17

33 Applications cliniques potentielles

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35 Gynécologie Myomes Endometriose Contraception Hémorragies fonctionnelles Ménopause Cancérologie Cancer du sein Cancer de l endomètre Perspectives thérapeutiques

36 Administration continue : Inhibition de lovulation Mifépristone : nombreux travaux la dose seuil est de 2 mg/j Etude clinique en terme de taux de grossesse (5 mg/j) VA 2914 essai pilote sur trois mois la dose seuil est de 5 mg/j J 867 étude des sécrétions hormonales sur un mois

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38 Nayak 2007 Contraception Mécanisme de laménorrhée?

39 Ravet et al Human Reprod 2008 Maturité vasculaire?

40 Mc Farland Horne, Blithe et al Human reprod updates 2007 Aspect non proliferatif. Pas dhyperplasie

41 Saignement LNG vs mifepristone Lakha Human Reprod 2007

42 Ioffe 2009


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