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Les pyo qui résistent à tout… Rémy Gauzit Réanimation St Jean Hôtel-Dieu, Paris V.

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1 Les pyo qui résistent à tout… Rémy Gauzit Réanimation St Jean Hôtel-Dieu, Paris V

2 Histoire hélas presque banale Homme 66 ans Hépatite B ancienne sous Zeffix ACFA (Cordarone, AVK, Seloken) Tabac 60 PA, sevré depuis 6 ans BPCO modérée Fractures traumatiques de côtes G avec hémothorax J7 : 39°C + Rx P image base G, coupôle D Pipera-tazo/amikacine J14 : dyspnée + image lobes moyen et inf droits - LBA (BGN et CG+ au direct) - mise sous imipénème, vancomycine - détresse respiratoire post LBA - passage en réanimation.

3 Pourquoi avoir choisi cette association comme traitement probabiliste ? 14 jours dhospitalisation Echec après 7 j de pipéra-tazo/AMK Imipénème Pseudomonas sp Acinetobacter sp Entérobactéries sécréteur dune BLSE Vancomycine : colonisation nasale à SARM Pipéra-tazo R

4 Conséquences ATB inadequate Kollef Chest pts de réanimation 655 pts infectés (commun. ou nosoc) 25.8 % reçoivent ATB inadéquate

5 Bactériémies et ATB inadequate Valles Chest 2003 APACHE Mortalité %

6 Suite du séjour en réanimation Aggravation respiratoire : IOT, FiO2 100 %, DV, essai de NO (non répondeur), curarisation J16 résultats du LBA : 10 6 K. pneumoniae sensible à tout Imipénème poursuivi (1g x 3) : patient gravissime Stop vancomycine J16-J30 : stabilisation sans amélioration franche J20 : LBA négatif J23 : arrêt imipénème (9 j de traitement)

7 Suite du séjour en réanimation J28 - nouvelle dégradation gazométrique isolée - température en plateau 38-38°5 - Rx P inchangée - GB stable entre et /mm 3 - LBA P. aeruginosa ATBgramme en cours

8 Quelle antibiothérapie pour le P.aeruginosa isolé à J28 Monothérapie ? Association ? Durée prévisible ?

9 Association AB : tendance actuelle Élargissement du spectre Synergie Diminution toxicité Prévention de l émergence de mutants résistants

10 Association AB : tendance actuelle La monothérapie est une alternative valide dans le traitement probabiliste des infections graves à condition dutiliser une molécule à large spectre Méta-analyse -lactamines vs -lactamines/aminosides Paul BMJ 2004 Le but dune association est de limiter le nombre dATB empiriques inadaptées Le terrain nest pas forcément un obstacle, même chez limmunodéprimé On peut (il faut ?) discuter une association si état de choc ou forte suspicion de P.aeruginosa

11 Recherche dune forte bactéricidie initale pour inoculum CMI bonnes in vitro sont souvent plus élevées in vivo si inoculum important (> 10 5 cfu/ml) de lémergence de mutants résistants présents au sein de linoculum AUC globale en terme de bactéricidie Restaure lactivité de la -lactamines temps dép. associée à lAB concentration dep. Intérêt dune association sur P. aeruginosa

12 Aminosides ou ciprofloxacine ? Aminosides bactéricidie rapide conc. dépendante - absence de recroissance secondaire - moindre risque de résistance que ciprofloxacine (50 à 60 % R) Quel aminoside ? Tobramycine : le plus actif spectre idem AMK (60-70 % S) Quelle -lactamine ?

13 Facteurs de risque de résistance et AB antérieure Pyo noso imipénème-R : - (OR) : imipénème 5, vanco 1.8, pipéra/tazo 2.4, aminoside (OR) : durée hosp 1.1, séjour en USI 3.2 Pyo-R dans hémoc après une première exposition : - (OR) : cefta 11, pipera 4.4, imipénème (OR) : monothérapie 2.5 Pyo pipéra-R : - (OR) : pipéra/tazo 6.8, imipénème 2.4, aminoside 2.2, vanco 1.9, C3G 2.4 Pyo pipéra-R dans PAVM - (OR) : fluoroquinolones (OR) : Mac Cabe 2/3 5.6, Apache II 0.8 par point Harris CID 2002, Boffi El Amari CID 2001 Harris AAC 2002, Trouillet AAC 2002

14 Ceftazidime + tobramycine Optimisation de la prescription Pharmacocinétique en réanimation Sepsis, choc, dysfonction du T. digestif, ventilation mécanique, Ins. rénale, dysfonction hépatique, oedèmes, fixation protéique, interactions médicamenteuses, induction enzymatique… Variabilité et risque de sous dosage +++ Augmentation Vd (x 2 à 4) = Cmax diminuée Demie-vie (x 2 à 3) = Crésiduelle augmentée

15 Comment administrer un aminoside ? Bactéricidie conc-dépendante (même sur pyo en croissance lente) pic/CMI = 8 à 10 Phénomène de résistance adaptative à la 1 ère dose (réduction vitesse de bactéricidie et EPA)

16 Aminosides : relation Cmax/CMI - guérison clinique Taux de guérison clinique Cmax/CMI Moore JID 1987 %

17 . Probabilité de réponse thérapeutique en fonction du premier Cmax/CMI Kashuba AAC; 1999; 43: 623

18 Comment administrer un aminoside ? Bactéricidie conc-dépendante (même sur pyo en croissance lente) pic/CMI = 8 à 10 Phénomène de résistance adaptative à la 1 ère dose (réduction vitesse de bactéricidie et EPA) Risque +++ de mutants-R pic/CMI = 8 à 10 EPA (temps entre le moment ou Cser devient inférieure à la CMI et la recroissance bactérienne) 2 à 4 h in vitro, x 2 à 10 in vivo Monodose : meilleur efficacité moins de toxicité rénale/auditive Monodose + posologie élevée - tobramycine 5 à 6 mg/kg (pic 20/25 mg/l) - AMK 15 à 20 mg/kg (pic 40/60 mg/l)

19 Comment administrer la ceftazidime ? Bactéricidie T-dépendante C circ > 4 à 8 x CMI pdt 100 % du temps (C résiduelle 4 à 8 x CMI)

20 Comment administrer la ceftazidime ?

21 Bactéricidie T-dépendante C circ > 4 à 8 x CMI pdt 100 % du temps (C résiduelle 4 à 8 x CMI) Dose de charge de 2 g Injection discontinue ou perfusion continue ? Equivalence clinique et Pk/Pd entre 2 g/8 h vs 4 g/24 h C res = C plat = 25 à 30 mg/l - Si CMI à 2 ou à 4 mg/l posologie OK - Si CMI à 8 mg/l seuls 6 g/24 h permettent datteindre C plat = 40 mg/l = 5 x CMI Importance du dosage sérique

22 Quelle durée de lassociation? Quand inoculum < 10 5 cfu/ml : - le risque de sélection de mutants R est écarté - ET la -lactamine est devenue pleinement active Arrêt aminoside (ciprofloxacine) au 3 éme -5 ème jour Sauf : site de linfection difficile daccès terrain immunodéprimé ?

23 LBA : microbiologie J20J28 GermeStérileP aeruginosa 2 souches Ticar/PipéS TazoS CeftaS CéfépimeI ImipénemeR TobraS AmiklinS CiproS ColiS FosfoR

24 Pour P. aeruginosa : aucun argument pour suivre la tendance actuelle à réduire la durée de traitement Chastre. JAMA PAVM traitées 8 j vs 204 traitées15 j Antibiothérapie probabiliste adéquate Durée de traitement ? Pas de différence : - mortalité, rechutes, nombre de jours sans VM - nombre de jours sans défaillance viscérale - durée de séjour en réanimation - MAIS… BGN non fermentants dont P. aeruginosa - mortalité identique - plus déchecs (rechutes surinfection) 40.6 % vs 25.4 % avec 8 j de traitement

25 Suite de lhistoire … Pas damélioration - subfébrile, GB mm 3, FiO Biopsie pulmonaire : - fibrose aiguë, mise sous corticoides PCR CMV positive sur la biopsie : - mise sous Cymévan ( même si argument non formel, mais patient mis sous corticoides…) Nouvelle fibroscopie avec LBA

26 LBA : microbiologie J20J28J36 GermeStérileP. aeruginosa 2 souches1 souche Ticar/PipéSR TazoSR CeftaSR céfépimeII ImipénemeRR TobraSS AmiklinSR CiproSS ColiSS FosfoRR

27 J36 : P. aeruginosa très résistant (production probable dune metallo beta lactamase) - Tobra-S (CMI ?) - Cipro-S !!! résistance le plus souvent croisée CMI ? Ça ne va sûrement pas durer ! - Coli-S Traitement : - tobramycine + ciprofloxacine - risque +++ dapparition de résistance à la cipro

28 Comment administrer la ciprofloxacine ? Bactéricidie concentration-dépendante EPA modéré Objectifs Pk/Pd : AUC/CMI = 250 et pic/CMI = 10

29 Pharmacodynamie et bactériémie à P. aeruginosa Zelenitsky JAC2003 Aminoside Ciprofloxacine o

30 Comment administrer la ciprofloxacine ? Bactéricidie concentration-dépendante EPA modéré Objectifs Pk/Pd : AUC/CMI = 250 et pic/CMI = 10 Avec la posologie maximale de 400 mg/8h IV, il faut que la CMI du P.aeruginosa soit < 0,25 mg/l pour atteindre ces objectifs ( CMI 50% = 0,25/CMI 90% = 2 mg/l ) Association indispensable

31 LBA : microbiologie J20J28J36J44 GermeStérileP. aeruginosa 2 souches1 souche Ticar/PipéSRR TazoSRR CeftaSRR céfépimeIII ImipénemeRRR TobraSSS AmiklinSRR CiproSSI ColiSSS FosfoRRR

32 Traitement dun P. aeruginosa multi-R ? Ceftazidime en perfusion continue : des doses avec dosage sérique > mg/l (convulsions) + AMK + fosfomycine/rifampicine Associations de plusieurs -lactamines Tobramycine + imipénème synergie in vitro malgré résistance à lun des 2 ATB Colistine + rifamp synergie in vitro (Acinetobacter) Colistine + ceftazidime Aérosol ultrasonique : colistine, AMK ?

33 La colistine Sulfate de colistine - inhalation, oral, topique - CMI Sulfonate de colistine - parentérale, inhalation Mise sur le marché > 50 ans pas de « régulation » - pas de dose standardisée - données pharmacologiques et Pk ? - pas détudes comparatives - pas danalyse des échecs… « les données existantes ne permettent aucune conclusion sûre… » Li Lancet Infect Dis 2006

34 La colistine Problème : pic très différent à 30 et 60 min élimination rénale Sulfonate de colistine hydrolyse élimination rénale colistine élimination non rénale Risque +++ de sélection de mutants résistants avec - très importante des CMI - alors que persistance sur les disques de zones dinhibition sur les résistances acquises ne pas utiliser la mesure du diamètre mesure « systématique » de la CMI (Etest possible ) Li Lancet Infect Dis 2006

35 Comment administrer la colistine ? Pas de toxicité > en utilisant les posologies USA Edherington J Cyst Fibros 2006 Al-Aloul Pediat Pulmonol 2005 Correspondance des doses 1MUI = 80 mg de sulfonate = 29.6 mg de colistine base 1 mg de sulfonate = UI = 0.37 mg de colistine base attention +++ à lanalyse de la littérature Posologie recommandée Sulfonate Vidal UI/kg/j 280 mg/j EU 1-2 MUI x 3/j pour 70 kg mg USA mg/kg/j coli base mg

36 Comment administrer la colistine ? Linden CID PAVM à P. aeruginosa A. baumanii résistant à tout - colistine IV : 5 études publiées depuis colistine base 2.5 à 5 mg/kg/j en 2-3 inj - durée moyenne de traitement : 12.5 j Evolution favorable 25 à 62 % - altération fonction rénale 8 à 36 % (fonction rénale initiale N) - neurotoxicité très rare 58 % Aérosol : le plus svt adjuvant du traitement IV Data trop peu nombreux pour conclure à un bénéfice Rapport mdc « utile »/mdc aérosolisé ?

37 Comment administrer limipénème? Bactéricidie temps (conc) dépendante avec EPA (2h), peu d effet inoculum 1g toutes les 8h Comment administrer la pipér /tazo? Bactéricidie temps-dépendante, effet inoculum, pas d EPA 4g toutes les 6h minimum Comment administrer le céfépime? Bactéricidie temps (conc) dépendante, EPA, peu effet inoculum 2g toutes les 8h


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