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Combinaisons fixes: comment choisir ? Efficacité de lassociation Olmesartan-Amlodipine p.poncelet.

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1 Combinaisons fixes: comment choisir ? Efficacité de lassociation Olmesartan-Amlodipine p.poncelet

2 Peu de conflits mais de lintérêt mercimerci Daichi-SankyoDaichi-Sankyo

3 ARAII-Calcique - HCTZ Associationposologie PAS normalisé (PAS ) A/H/C % A/H % A/C % H/C %

4 Years to CHD Event Taux cumulés des événements Taux cumulés des événements coronariens mortalité coronaire ou idm non fatals RR (95% CI)p value A/C0.98 ( )0.65 L/C0.99 ( )0.81 Chlortalidone Amlodipine Lisinopril

5 Comparaisons placebo inter drogue Law, Morris, Wald BMJ 2009;338:b1665

6 primaire2 mmHg cardiaque avc évènements différence 1000 patients/an RRR P PAS anciens nouveaux ASCOT : 2,7 mmHg suffisent ! Estimation à partir du bras LLT Staessen, Lancet (10)

7 Les deux faces de leffet total: VALUE IDM IVG

8 Une drogue, dose usuelle ou moitié : effet préventif et pression Law, Morris, Wald BMJ 2009;338:b1665

9 Diminution de la PAD et de la PAS sur 24h à 8 semaines (MAPA) : Puissance maintenue sur le nycthémère (3) *p<0.05 * * * * MAPA = mesure ambulatoire de la PA (3) Oparil et al. J Clin Hypertens 2001; 3: 283–291 Olmésartan médoxomil 20 mg Losartan 50 mg Valsartan 80 mg Irbesartan 150 mg Change in ABP (mmHg) -8,5 -12,5 -6,2 -9,0 -5,6 -8,1 -7,4 -11, PADPAS Etude Pivot AMM

10 Courbe effet-dose en surfacing PAD Olmesartan-HCTZ

11 Principales données defficacité et de tolérance Reposent sur les résultats de 3 études cliniques pivots du dossier dAMM (phase III, randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo) –Etude « COACH » 301 : Etude factorielle –Etude 302 : Etude en add-on de lamlodipine chez des patients insuffisamment contrôlée sous olmésartan 20mg –Etude 303 : Etude en add-on chez des patients insuffisamment contrôlée sous amlodipine 5 mg. Un total de 3233 patients inclus.

12 12 / 46 Etude Coach 301 Etude randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, évaluant lefficacité et la tolérance de lassociation Olmesartan medoxomil plus amlodipine hypertension légère à sévère Chrysant et al. Clinic Ther 2008, 30 ; 1-18

13 Schéma de létude COACH (1) Patients 18 ans avec une PAD moyenne en position assise comprise entre 95 mmHg et 120 mmHg aux visites de pré- randomisation et de randomisation ; 10 mmHg de différence de PAD moyenne entre la pré-randomisation et la visite de randomisation (1) Chrysant et al. Clinic Ther 2008, 30 ; 1-18 N égal 160/bras 1940 total

14 Randomisation – Caractéristiques Patients (1) n = 1940 patients randomisés, Moyenne âge (ans)54,0 65 ans (%)19,8 Hommes (%)54,3 Noirs (%)24,8 Diabétiques (%)13,5 Déjà sous traitement antihypertenseur65,7 Patients en surcharge ou obèses IMC 30 (%)64,6 PAD moyenne en position assise (mmHg)102 PAS moyenne en position assise (mmHg)164 (1) Chrysant et al. Clinic Ther 2008, 30 ; 1-18

15 Réduction de la PAD à la 8 ème semaine par rapport à la valeur basale (avec LOCF) (1) (1) Chrysant et al. Clinic Ther 2008, 30 ; 1-18

16 Réduction de la PAS à la 8 ème semaine par rapport à la valeur basale (1) Chrysant et al. Clinic Ther 2008, 30 ; 1-18

17 Réductions moyennes de la PAS et de la PAD à la 8 ème semaine par rapport à la valeur basale (1,2) (1) Chrysant SG, et al. The combination of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate in controlling high blood pressure: COACH, a randomized, double-blind, placebo- controlled, 8-week factorial efficacy and safety study. Clin Ther 2008;30(4): (2) Mentions légales SEVIKAR ®. (1) Chrysant SG, et al.

18 Nombre de patients atteignant les objectifs tensionnels à la semaine 8 La proportion de patients atteignant les objectifs tensionnels (<140/90 chez les non-diabétiques et <130/80 chez les diabétiques) est significativement plus importante pour tous les groupes dassociation olmésartan/ amlodipine versus chaque monothérapie respective. (1) Chrysant et al. Clinic Ther 2008, 30 ; 1-18

19 Réduction moyenne de la PAS aux semaines 2, 4, 6 et 8 avec les associations contenant de lolmesartan 40 mg (1) Variation moyenne de la PAS assise (mmHg) Baseline semaine P< pour tous les groupes de traitement actif versus baseline (ANCOVA) Population en ITT pour la population globale, sans LOCF OLM 40 mg Placebo AML 5 mg AML 10 mg AML 5 + OLM 40 AML 10 + OLM 40 (1) Chrysant et al. Clinic Ther 2008, 30 ; 1-18

20 Fréquence des oedèmes* (%) (ajustée sur le placebo) 24.5% 11.2% AML 10 mg OLM/AML 40/10 mg -54% Réduction significative des oedèmes induits par lamlodipine avec laddition dolmesartan (1) Recueil proactif des oedèmes (1) Chrysant et al. Clin Ther 2008;30:587–604 0,0% 5,0% 10,0% 15,0% 20,0% 25,0%

21 Change in SeSBP from Baseline in Black Patients in SeSBP (mmHg) * * PBO AML 510 OLM 10/520/540/5 10/1020/1040/ OLM/AML * P<0.05 vs. amlodipine monotherapy; P< vs olmesartan monotherapy for all combination doses (P<0.05 for OLM/AML 10/5 mg vs olmesartan monotherapy) from ANCOVA with treatment, Black race subgroup, treatment by subgroup as fixed effects and baseline BP as a covariate. Drug and dose (mg/d) OLM = Olmesartan AML = Amlodipine

22 Schéma de létude semaines Période I Semaines 0 à 8 Période en double-aveugle 8 semaines Période II Semaines 8 à 16 Période en ouvert 8 semaines randomisés dans 1 des 3 bras : Non-répondeurs Période I = PAD assise 90 mmHg et PAS assise 140 mmHg et PAD moyenne des 24h 80 mmHg avec 30% des mesures diurnes >85 mmHg OLM 20 mg Non-répondeurs OLM/AML 20/0 mg Washout OLM/AML 20/5 mg OLM/AML 20/10 mg

23 Critère principal : variation de la PAD assise après 8 semaines de traitement en double-aveugle * P<0.001; ** P< vs OLM 20 mg monothérapie:. Variation moyenne de la PAD (mmHg) 20/5 mg (n=182) OLM 20 mg (n=179) 20/10 mg (n=177) * ** OLM/AML Molécule et dosage (mg/j)

24 MAPA 24-heures Mean in BP (mmHg) ** * * *** n=179n=182 n=177 n=179n=182n=177 20/5 mg OLM 20 mg20/10 mg 20/5 mg OLM 20 mg20/10 mg SBP Change in SBP DBP Change in DBP OLM/AML * P<0.01; ** P<0.001; *** P< vs OLM 20 mg monotherapy. Drug and dose (mg/d)

25 MAPA jour Mean in BP (mmHg) ** * * n=179n=182 n=177 n=179n=182n=177 20/5 mg OLM 20 mg20/10 mg 20/5 mg OLM 20 mg20/10 mg SBP Change in SBP DBP Change in DBP OLM/AML * P<0.05; ** P v OLM 20 mg monotherapy. Drug and dose (mg/d)

26 Schéma de létude 303 (2) * Ces dosages nayant pas dAMM, les résultats ne sont pas présentés. *** Patients non répondeurs : PAD 90 mmHg et PAS 140 mmHg et PAD moyenne des 24 heures 80 mmHg par MAPA patients ont été inclus dans la période I de traitement en ouvert. 755 (âge moyen : 55,7 ans) ont été randomisés dans la période II de traitement en double aveugle. 706 patients sont entrés dans la période III et 692 ont terminé létude. (2) Volpe M, et al. Clin Drug Invest 2008;29(1):1- 16.

27 Réduction de la PAS après 4 (sans LOCF) et 8 semaines (avec LOCF) de traitement en double aveugle (période II) (2) PAS Δ Période II (2) Volpe M, et al. Clin Drug Invest 2008;29(1):1- 16.

28 MAPA 24-heures ( Period II ) Mean in BP (mmHg) PASPAD * * * * * * n=184 n=189n=187n=186n=184n=189n=187 n=186 AML 5 mg 10/5 mg20/5 mg40/5 mg AML 5 mg 10/5 mg20/5 mg40/5 mg OLM/AML * P< vs AML 5mg monotherapy: Baseline (end of Period I) to Week 8 of Period II/Early termination.

29 Une réduction supplémentaire de la PAD et de la PAS (période III) obtenue avec la titration (2) PAD PAS Période III Δ Δ (2) Volpe M, et al. Clin Drug Invest 2008;29(1):1- 16.

30 Pourcentage de patients supplémentaire atteignant les objectifs tensionnels (période III) avec la titration (2) Période III * Δ (2) Volpe M, et al. Clin Drug Invest 2008;29(1):1- 16.

31 MAPA 24-heures Uptitration ( aprés 8 semaines en MAPA 24-heures Uptitration ( aprés 8 semaines en periode III ) Mean in BP (mmHg) n=107n=82n=58n=57 n=107n=82n=58n=57 Change in SBPChange in DBP Patients whose BP was not adequately controlled (SeDBP 90 mmHg and SeSBP 140 mmHg) during randomised treatment in Period II. Period III week 8. 20/5 to 40/5 40/5 to 40/10 AML 5 to OLM/AML 20/5 10/5 to 20/5 20/5 to 40/5 40/5 to 40/10 AML 5 to OLM/AML 20/5 10/5 to 20/5 OLM/AML

32 Incidence des effets indésirables similaire dans tous les groupes de traitement. Au global, des événements indésirables sont survenus chez 24% des patients. Pendant la période de traitement en double aveugle, les effets indésirables les plus fréquents étaient des maux de tête, des vertiges et des œdèmes périphériques (rapportés chez 2,1%, 2,0% et 1,5% des patients respectivement). Lincidence de survenue des œdèmes périphériques imputable au traitement, qui a été la plus importante dans le groupe amlodipine 5 mg en monothérapie (2,1%), a été 2 à 4 fois plus faible dans les groupes recevant lassociation OLM/AML 20/5 et 40/5 mg (0,5% et 1,1% respectivement). SEVIKAR ® : Une bonne tolérance (2) (2) Volpe M, et al. Clin Drug Invest 2008;29(1):1- 16.

33 Avis de la Commission de la Transparence du 04/02/09 : place dans la stratégie thérapeutique SEVIKAR 20mg/5mg est un médicament de 2 ème intention dont la prescription nest envisageable que chez des patients dont la pression artérielle nest pas suffisamment contrôlée par 20mg dolmésartan médoxomil ou 5mg damlodipine seuls ou déjà traités et équilibrés par 20mg/j dolmésartan et par 5mg/j damlodipine. SEVIKAR 40mg/5mg est un médicament de 2 ème intention dont la prescription nest envisageable que chez des patients non contrôlés par SEVIKAR 20mg/5mg ou déjà traités et équilibrés par 40mg/j dolmésartan et par 5mg/j damlodipine. SEVIKAR 40mg/10mg est un médicament de 2 ème intention dont la prescription nest envisageable que chez des patients non contrôlés par SEVIKAR 40mg/5mg ou déjà traités et équilibrés par 40mg/j dolmésartan et par 10 mg/j damlodipine. Par ailleurs la Commission note que lintérêt dune association à dose fixe dans la prise en charge des patients hypertendus par rapport à la prise séparée des (deux) médicaments nest pas établi. De plus, cette spécialité nest pas adaptée à la prise en charge de tous les patients.

34 Cest bien la fin !


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