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Le binding en mémoire de travail Une étude chez le sujet sain et le sujet schizophrène Quelques mots sur la schizophrénie Le binding en mémoire de travail.

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1 Le binding en mémoire de travail Une étude chez le sujet sain et le sujet schizophrène Quelques mots sur la schizophrénie Le binding en mémoire de travail La neurophysiologie du binding Notion de noyau dynamique Résultats préliminaires, questions … Eveil attention, connectivité anatomique, confirmation par rTMS Concarneau

2 Recouvrement physiopathologique ? La schizophrénie, un problème de définition Pas d'examen permettant de valider le diagnostique (pas d'ana-path, pas de physio-path) Pas une maladie, mais un trouble (syndrome d'évolution connue) Probablement plusieurs maladies différentes d'expression symptomatique commune

3 Symptomatologie Approche dimensionnelle A.Dimension positive (symptômes psychotiques) (1) Délire (2) Hallucinations B.Désorganisation (proche du syndrome dissociatif) Discours et comportement désorganisé C.Dimension négative Emoussement des affects, apragmatisme, retrait autistique … Liddle (1992)

4 Critères diagnostiques DSM 4 A.Symptôme caractéristiques (>=2 pdt 1mois) : (1) Idées délirantes (2) Hallucinations (3) Discours désorganisé (c.-à-d., coq-à-lâne fréquents ou incohérence) (4) Comportement grossièrement désorganisé ou catatonique (5) Symptômes négatifs, p.ex., émoussement affectif, alogie ou perte de la volonté B.Dysfonctionnement social / des activités. C.Durée : signes permanents de la perturbation pendant au moins 6 mois. D.Exclusion dun trouble schizo-affectif et dun trouble de lhumeur, dune affection médicale générale ou due à une substance. American Psychiatric Association. (1996) DSM-IV, Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux Opératoires, définissent ++ la psychose

5 Critères diagnostiques "français" A.Syndrome dissociatif = rupture de l'unité psychique (1) Contact : bizarrerie (2) Pensée : relâchement des associations, barrages (3) Affectif : ambivalence (4) Comportement : discordance, ambivalence B.Supposé permanent et pathognomonique. C.Problème de distinction avec désorganisation dans la manie Bleuler (1911, traduction 1950) La démence précoce ou le groupe des schizophrénies Conceptions Bleulerienne Définissent le trouble sous-jacent, permanent

6 Fréquente (1% - 5%) Identique chez homme et la femme, mais âge début H < F Et sévérité H > F Fréquence et évolution Eléments prémorbides Phase prodromale Période floride Accès psychotiques + Σpt négatifs résiduels Accalmie 30% d'évolution démentielle Traitement : neuroleptiques (antidopaminergiques) Efficaces surtout sur la psychose (délire, hallucinations, agitation)

7 Approche cognitive Postulat : La schizophrénie est un trouble du traitement de l'information Lequel ? Pas de "module" lésé, mais les fonctions issues des sciences cognitives classiques présentent un gradient d'atteinte Fonctions instrumentales de baseFonctions hautement intégrées Mémoire épisodique Mémoire de travail Attention Fonctions executives Mémoire implicite (amorçage, procédurale) Gnosie Langage Visuo-spatiale Vitesse de traitement Mémoire épisodique Modèle pour de nouveaux modules, e.g. reality monitoring

8 Atteinte de la mémoire épisodique Performances non/peu altérées en reconnaissance de cible Déficit en rappel libre Déficit en reconnaissance de source (contexte spatial, temporel, acteur …) Déficit de la remémoration consciente, préservation relative de la familiarité Hypothèse d'une atteinte de la mémoire associative Plus largement des associations ou "binding" des informations L'atteinte doit dépasser le cadre de la mémoire épisodique Qu'en est-il en mémoire de travail ?

9 Tâche de binding en mémoire de travail 1000ms Phase d'étudePhase de test Tps (s) or T est YNYN Delai 1. Essais objet 2. Essais localisation 3. Essais combinaison objet- localisation or 1000ms Objet presenté ? Cellule occupée ? Object ds bonne cellule ? YNYN YNYN P resentation

10 Pb d'inégalité de la difficulté

11 Les lettres seront choisies parmis 19 consonnes : B C D F G H J K L M N P Q R S T V X Z Ces informations seront affichées par groupe de 3 (3 lettres et/ou 3 positions) Les positions seront choisies parmis 12 possibles disposées en cercle sur l'écran et materialisées par des parenthèses ( ) ou { }. + ( ) Controler l'effet de difficulté ? Inspiré de Prabakaran et al. 2000

12 +R G Q+q VF 3 sec10 sec3 sec1 sec 12 sec17 sec 4 Conditions – ordre variable 5 répétitions LPL&PL+P La tâche

13 R G Q Lettres + ( ) Positions R G Q ( ) Lettres et positions + (Q) (R) (G) Lettres dans positions LP L&PL+P 4 conditions

14 Lors de la présentation de l'information, les trois lettres vous sont présentées au centre de l'écran R G Q Lors du test 1 lettre est présentée q Si la lettre a bien été présentée = cliquez à G V p F Si la lettre est nouvelle = cliquez à D Condition lettres

15 Lors du test 1 position est présentée + { } F Si la position est nouvelle = cliquez à D Si la position a bien été présentée = cliquez à G V + { } L'information consiste en 3 positions + ( ) Condition positions

16 R G Q ( ) L'information, consiste en 3 lettres + 3 positions Test : 1 lettre et 1 position q { } Si la lettre ET la position sont les mêmes = cliquez à G V q { } F Si la lettre OU la position est nouvelle = cliquez à D p { } Condition lettres & positions

17 + (Q) (R) (G) Il est demandé de retenir l'appariement des lettres et de leurs positions Test : paire lettre-position + {r} Si la paire lettre-position a bien été présenté = cliquez à G V + {q} F Si la paire lettre-position est nouvelle = cliquez à D Condition lettres + positions = condition liée

18 B+B- % erreurs N Sch Il y a une meilleure adéquation entre difficulté de la tâche B+ (L+P) et la tâche B- (L&P) Prédiction Si les schizophrènes ne lient pas les éléments en B+, ils se retrouvent avec une tâche très similaire à B-

19 + (Q) (R) (G) Il est demandé de retenir l'appariement des lettres et de leurs positions Test : paire lettre-position + {r} Si la lettre et la position ont bien été présentées = cliquez à G V + {z} F Si la lettre ou la position est nouvelle = cliquez à D Conditions lettres + positions congruentes et incongruentes + {q} Congruante Incongruante

20 CongruanteNon congruante Temps de réponse N Sch Dire oui en condition incongruente nécessite la vérification de 2 paires, donc un temps de réponse plus long (observé chez le sujet sain) Prédiction Si le sujet schizophrène ne lie pas les informations, cet effet disparaît

21 Problème Il existerait une explication alternative à l'effet de congruence : l'amorçage (différence au niveau perceptif et non décisionel) + Q R G + R 500 ms + R Consigne : nommez la lettre TR = 605 ms TR = 621 ms Qu'en est-il pour un ISI plus long ?

22 Résultats préliminaires Sujets sains : présence de l'effet de congruence, alors que disparition de l'effet d'amorçage perceptif à 10 sec on teste bien une interférence au niveau décisionnel. Différence sujets sains vs schizophrènes avec diminution de l'effet de congruence. CongruenteNon congruente Erreurs (%) N Sch CongruenteNon congruente Temps de réponse (ms) N Sch Pas de tendance à une différence entre témoins et patients en situation B+ / B-

23 Approche physiopathogénique Hypothèses Modèle neurodévelopemental Hypothèse dysconnectivité Modèles neurologiques Modèle parkinsonien – hypermétabolisme dopaminergique Modèle lésionel – déficit frontal Un modèle spécifique ?

24 Conséquences fonctionelles d'une dysconnectivité Trouble du cours de la pensée Relachement des associations Symptomes positifs Hallucinations Délires Déficits cognitifs Mémoire épisodique / de travail Fonction executives Attention Symptomatologie négative Avolition, émoussement affectif Connectivité anormale (ou réduite) Disintégration fonctionnelle Notion anatomique Réduction synaptique (localisée, spécifique ?) Anomalies diffusion (SB – leucoencéphalopathie métachromatique) Hypothèse glutamatergique (Rc NMDA)

25 Attention Conscience Binding Intégration Binding Comment aborder le problème de l'intégration fonctionnelle ? Problèmes associés ?

26 Nouvelle unité représentationnelle Le binding – la solution statique Comment la couleur rouge est-elle attribuée correctement à la pomme et pas à la banane ? Aires présenties : hippocampe, cortex frontale A du sens dans la schizophrénie

27 Le binding – solution dynamique Oscillations synchrones = noyau dynamique Un code temporel qui permette au neurone de savoir qu'il fait partie d'un ensemble cohérent ?

28 Synchronies - pourquoi ? Fonction de débruitage (différenciation) Augmentation de la probabilité du PA | | | | || | | | | | | | ||| | | | | | | | || | | | || | || | | | | || | | | | | | | | | | | | Nbr EPSP : ms Nbr EPSP : 58 | | | | || | | | | | | || | | | | || | | | | | | | | | | | | | ||| | | | | | || | | | | 25 ms Le neurone comme détecteur de coincidences LTD LTP EPSP asynchrones = bruit non signifiant décharges rares et aléatoires affaiblissement synaptique EPSP synchrones = message signifiant décharges fréquentes et prédictibles renforcement synaptique

29 Synchronies - pourquoi ? Les modulations d'efficacité synaptique t tps en ms pds synapse LTP LTD Renforcement synaptique fonction du délai entre stimulation synaptique et émission du spike

30 Conséquences fonctionelles d'une dysconnectivité Fonctions reposant sur la coopération aires distantes Trouble du cours de la pensée Relachement des associations Symptomes positifs Hallucinations Délires ? Déficits cognitifs Mémoire épisodique / de travail Fonction executives Attention Symptomatologie négative Avolition, émoussement affectif de l'efficacité synaptique Déconnection Altération conscience Connectivité réduite ou anormale Disintégration fonctionnelle DA

31 Operationalisation de l'hypothèse Génération de verbe sur indices sémantiques Table 2200 ms500 ms 5000 ms 2000 to 3600 ms To Eat Rest preparation Audition Comprehension Response checking Inhibition of a new generation Holding the response in WM Spoken response preparation Signaling Verbalization Generation Semantic network activation Response selection Response checking Decision OK Rejected Inhibition 2 nd Indices generation Strategic choice Holding the indices in WM

32 Technique de mesure Nécessité de conserver une bonne résolution spatiale Peu de distorsion du signal MEG Simplification du problème inverse Meilleure résolution spatiale Mauvais rapport S/N Sensible à 40 % des sources (tangentielles) Pas de référence Sensibles aux courants intracellulaire EEG Magnéto Encéphalo Graphie MEG Forte diffusion du signal EEG Bon rapport S/B Sensible à 99 % des sources (++ perpendiculaires) Sensible au courant extracellulaire

33 Les oscillations locales et longues distances 1 - Analyse des phases Signal Filtrage (passe bande 2Hz) Signal analytique (pour la fréquence choisie) Module = Puissance Convolution (ondelette de Morlet complexe) FWHM 7 cycles Normalisation 7 cycles Module = PLV Angle de phase Sommation vectorielle temporelle 2 - Extraction des réseaux ScalogrammePLV (phase locking value) Std > 3 / essai 1 er vecteur propre Agrégation hiérarchique (dendrogramme) Critère de Ward généralisé (représentation logarithmique) Réseau Analyse du signal

34 F P Réseau d'oscillations synchrones proche du réseau impliqué en IRMf Synchronies locales Synchronies longue distance

35 Question du délai Il existe un temps de conduction non négligeable entre les neurones d'une même aire (~ 2 à 5 ms) Ils sont encore plus important s'ils n'appartiennent pas à la même aire (faisceau arqué ~15 ms, transcalleux ~20 ms) Comment des aires distantes se synchronisent'elles ? 2 aires en décalage de phase proportionnel au temps de conduction, mais pas la période (PE) 2 aires en antiphase sur une fréquence dont la période est de 2 tps de conduction (réentrée) En phase (maximisation de "l'effet de masse" ?) Synfire chains

36 Mesure du délai pour les oscillations longue distance 180° trial 1 0° trial n... Ne distingue pas hypothèse à 180° d'une hypothèse à 0° NB : les augmentation de puissance (oscillation locale) sont forcément à 0 délai

37 Le problème des 3 aires La synchronisation de 3 aires représente une difficulté pour certains modèles Il pourrait permettre de trancher Seule l'hypothèse 3 correspond à une véritable notion d'intégration

38 Tester ces hypothèses Expérimentalement : les réseaux de la mémoire de travail R G Q q + ( ) { } +

39 + (Q) (R) (G) + {q} + R G Q ( ) q { } + Tester ces hypothèses Maintient d'une information spatiale et verbale liée

40 La notion d'intégration sous-entend aussi la notion de différenciation = ce qui appartient et ce qui n'appartient pas au noyau (Tononi 1998) Au delà de la notion d'intégration Intégration forte Forte différenciation C'est le rapport : intégration noyau / différenciation noyau et restant qui doit être optimal. Noyau "Restant"

41 1 seul noyau dynamique Le noyau a un effet maximum sur tout le système (noyau et restant) en raison de son intégration (effet de masse) A l'inverse, le "restant" devrait être très différencié pour ne pas avoir d'effet de masse risquant d'interferer avec le noyau.

42 Un cadre théorique général Issu de la théorie de l'information définit pour un système discret e.g. EPI, EEG … I = log (1/p) = - log (p) L'information (I) apportée par un évènement est proportionel au logarythme de l'inverse de sa probabilité d'apparition (p). Autrement dit, plus un évenement est rare, plus sa survenue apporte d'information. Unité : les bits (log2) ou les nats (ln) L'entropie (H) d'un système quantifie la valeur informationnelle d'un nouvel évenement. Pour l'évenement E1, sa contribution à la valeur informationnelle d'un évenement à venir correspond à l'information (I) qu'elle apporterait multipliée par sa probabilité (p) de survenue. p E1. I E1 = p E1. log (1/p E1 ) L'entropie (H) correspond à la contribution informationnelle de chaque types d'évenement (1 à n), pondérée de leur probabilité de survenue H = p i. I i H = p i. log (1/p i ) i = 1 n n Information Entropie L'entropie quantifie l'incertitude augmente avec l'équiprobabilité

43 Elle quantifie la dépendance entre 2 systèmes : la quantité d'information prédictible du système X connaissant le système Y. Autrement dit, la perte d'entropie de X connaissant Y : IM (X,Y) = H(X) – H(X|Y) = H(X) + H(Y) – H(X,Y) = r ij. log (r ij /(p i q j )) r ij = P (X = a i, Y = b i ) (p i étant la probabilité de a i ) i = 1 n j = 1 m Information mutuelle L'entropie conditionnelle donne l'incertitude qui persiste sur X après avoir été informé de Y H (X|Y) = r ij. log (q j / r ij ) r ij = P (X = a i, Y = b i ) (q j étant la probabilité de b j ) L'entropie conjointe donne l'incertitude du système formé de X et de Y H (X,Y) = p i q j. log (1/(p i q j )) Entropie (suite) i = 1 n j = 1 m Eléments de théorie de l'information définit pour un système discret e.g. EPI, EEG … i = 1 n j = 1 m

44 H(X)H(Y) IM XY H(Y|X) H(X|Y) H(X,Y) Diagramme de Venne

45 Un sous-système (X k ) de X est un cluster fonctionnel si ses éléments sont intégrés et indépendants du reste du système (X-X k ) CI(X k ) = I(X k ) / IM Xk,X-Xk I(X k ) = H(x k i ) – H(X k ) i = 1 N IM Xk,X-Xk = H(X k ) + H(X-X k ) – H(X) Tononi 1998 Un indice de qualité pour le noyau

46 Propriétés du noyau dynamique Un sous-système (X k ) de X fortement intégré (maximum ?). Il a donc un effet de masse maximum il est l'instrument principal de son évolution à t+1 et des modulations synaptiques. Isolé du reste du système pour minimiser les interférences. Seul à disposer d'un effet de masse aussi important le reste du système est différencié. Qu'est ce qui ne va pas dans la schizophrénie ?

47 EncodageReconnaissance Etude du noyau dynamique en IRMf 12 patients / 12 témoins appariés Recallage, normalisation, régression des paramètres de mouvement et de la moyenne Segmentation de la substance grise Découpage en 90 composantes 2 séances

48 Résumé Le binding en mémoire de travail Hypothèse statique ou métareprésentationnelle = nouvelle aire (hpp, CxDLPF) IRMf Hypothèse dynamique = noyau intégré vs fond différencié IRMf, mais surtout MEG Hypothèse réentrée Hypothèse "tout synchrone" Schizophrénie = hypofrontalité, anomalie hpp Schizophrénie = anomalie du noyau, laquelle ?

49 Attention Conscience Binding Intégration Contrôler le problème du déficit d'éveil – déficit d'attention ? Problèmes d'intégration ou problème d'éveil ? AttentionEveil cortical

50 Implications pour la schizophrénie La schizophrénie s'accompagne d'un déficit du système attentionnel top-down Si on retrouve une hypofrontalité dans l'étude binding, pourrait-elle être expliquée par une déficit du système d'éveil ? La schizophrénie s'accompagne d'un déficit de l'éveil cortical (ondes lentes +++) d'origine mixte (endogène et neuroleptiques) La schizophrénie s'accompagne d'une hypo-frontalité dans les tâches de mémoire de travail (fonction de la difficulté) La schizophrénie s'accompagne d'une grande fluctuation des performances et du signal métabolique

51 Franck Burglen David Luck Pierre Salamé Jean-Marie Danion Daniel Gounot Hélène Otzenberger Yann Hodé Laurent Soufflet U405 UMR 7004 CNRS/ULP FORENAP ERIT-M ? ACI 2002 temps et cerveau LENA - Paris Jacques Martinerie Michel Le van Quyen Sylvain Baillet Line Garnero INSERM U280 - Lyon Jean-Philippe Lachaux CEA - Orsay Jean Baptiste Poline INSERM EMR205 - Orsay Jean Luc Martinot Mais rien ne serait possible sans des collaborations


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