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Le 10/12/13 Audrey DUMONT DES néphrologie, CHU Rouen Anticoagulants, antiaggrégants plaquettaires et Insuffisance Rénale Chronique (IRC) Morel et al, NDT,

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1 Le 10/12/13 Audrey DUMONT DES néphrologie, CHU Rouen Anticoagulants, antiaggrégants plaquettaires et Insuffisance Rénale Chronique (IRC) Morel et al, NDT, 2012 Harmon et al, co –nephrolhypertens, November 2013

2 INTRODUCTION 40% des SCA

3 INTRODUCTION Ticagrelor Clopidogrel Cilostazol Prasugrel Coumadine Kardegic Agarwal et al,Arch intern Med,2012 Coumadine: Diminution du risque dembolie systémique, AVC et décès dans FA non valvulaire (risque de saignement de 1,4 à 3,4% /an) Préservation des abords vasculaires Antiaggrégants plaquettaires diminuent le risque dévènements coronariens, AVC et décès (risque de saignement de 2,5 fois plus élevé) Prévention des thromboses de stent Préservation des abords vasculaires

4 Introduction Effets secondaires Bénéfice/risque peu connu Manque détudes, pas de recommandation Ticagrelor Prasugel Kardegic Cilostazol Coumadine Clopidogrel

5 Hémostase primaire

6 Mécanismes daction des antiaggrégants plaquettaires plaquettes Acide arachidonique Cox1 Thromboxane A2 P2Y12 ADP Clopidogrel, prasugrel: inhibiteurs irréversibles Ticagrelor: inhibiteur réversible fibrinogène - Gp2b3a Gp1a2a fibrinogène Gp2b3a Aspirine - P2Y12 ADP THIENOPYRIDINES Cilostazol: inhibiteur phosphodiestérase 3 -

7 P2Y12 fibrinogène Gp2b3a ADP Hémostase primaire Voies multiples conduisant à lactivation plaquettaire Acide arachidonique Cox1 Thromboxane A2 Sérotonine Adrénaline PAF Thrombine Collagène Diminution disponibilité du GP2b3 par liaison au récepteur de toxines urémique, fragments du fibrinogène et du facteur vWF Modification organisation cytosquelette Insuffisance rénale chronique terminale Dysfonction plaquettaire Sreedhara et al,AJKD,1996 Gmaz et al,JASN,1994 IRC= augmentation risque hémorragique

8 Hémostase primaire % du taux dannexine 5 plus élevé groupe HD Activité procoagulante 2 fois plus élevée / groupe contrôle Augmentation activité Caspase 3 chez les IRC Bonomi et al, J Thromb Haemost 2004 Augmentation turnover plaquettaire. Linthorst et al, Hematol J,2002; 3: 38–42 Augmentation marqueur dactivation plaquettaire CD40 L et p–selectine chez les IRC. Woo et al, AMJ, 2011 IRC= augmentation risque thrombotique

9 Antiaggrégants plaquettaires et IRC

10 Bénéfice / risque antiaggrégants plaquettaires Etude en double aveugle, multicentrique 200 patients hémodialysés Kaufman et al, JASN 2003 Augmentation du risque de saignement sous aspirine et plavix OR : 1,98 (IC: 1,19-3,28) P=0,007 Les antiaggrégants plaquettaires ne diminuent pas le risque de mortalité cardiovasculaire chez les IRC Palmer SC et al, Cochrane Database Syst Rev, 2013

11 Impact de lIRC sur linhibition plaquettaire par les thienopyridines Diminution de linhibition plaquettaire par le clopidogrel chez lIRC Contrôle 75 mg CL IRC 75 mg CL IRC 150 mg CL Contrôle 75 mg CL IRC 75 mg CL IRC 150 mg CL N= 23N=18 N= 23N=18 Etude prospective randomisée monocentrique 23 patients avec une fonction rénale normal 36 patients IRC Park et al, AJC, 2009 Pourcentage dinhibition plaquettaire

12 Impact de lIRC sur linhibition plaquettaire par les thienopyridines Nombre de bas répondeurs au clopidogrel augmente avec le stade de lIRC Cohorte rétrospective 1567 patients ayant une coronarographie 41% IRC stade 3 à mg clopidogrel et 100 mg aspirine Thun et al,JASN,2011

13 Impact clinique de lefficacité du clopidogrel chez les IRC : Etude Credo 2002 patients recevant aspirine 3 à 24 heures avant la coronarographie Placebo 1 anClopidogrel 75 mg pendant 1 an Clopidogrel 75 mg durée 28 jours Groupe 1 Clopidogrel 300mg Groupe 2 Placebo Post coronarographie À 28 jours Pas de bénéfice du clopidogrel chez les IRC modéré Clopidogrel = augmentation du risque de saignement Patricia et al,AHJ,2008

14 Impact clinique de lefficacité du clopidogrel chez les IRC : Mesure du degré dinhibition du récepteur P2Y12 par les thienopyridines chez les IRC? Etude monocentrique (sept 2007-déc 2008) 440 patients Bas répondeurs: PRI ˃ 61% Augmentation du risque de mortalité chez les IRC bas répondeurs au clopidogrel Morel O et al, J Am Coll Cardiol, 2011

15 Mécanismes impliqués dans la diminution de lefficacité du clopidogrel chez les IRC Simon T et al, NEJM 2009 noyau thiopérène hydrolyse 2 oxo-clopidogrel hydrolyse Estérases PON 1 et PON 3 métabolite actif labile R Geisler et al. J Thromb Haemost 2008; 6: 54–61 Dreisbach et al. Clin Pharmacol Ther 2009; 86: 553–556 CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6 CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6 and CYP3A Insuffisance rénale chronique Altération flore microbienne intestinale par diminution transport anion organique et chélateur calcique CYP3A et CYP2C19 Accumulation de dinucléosides polyphosphates chez les IRC. Effet proathérogène. Agoniste et antagoniste partiel du P2Y12 Chang et al, Thromb Res 2010; 125: 159–165 Jankowski et al. Kidney Int 2001; 59: 1134–114

16 Comment réaliser une antiaggrégation plaquettaire efficace chez les IRC ?

17 Dose dentretien plus élevée de Clopidogrel ? Etude prospective randomisée monocentrique 59 patients Park SH et al, Am J Cardiol, 2009 Pourcentage dinhibition Groupe contrôle IRC avec 75 mg IRC 150 mg Pourcentage dinhibition plaquettaire non augmenté en augmentant la posologie du clopidogrel

18 Cilostazol Rate of HOPR aprés 14 jours de traitement antiplaquettaire Meilleure inhibition plaquettaire Etude PIANO (septembre 2009 et juin 2011) Groupe 1 hémodialysés clopidogrel 75 mg (n=24) Groupe 2 hémodialysés clopidogrel 150 mg (n=25) Groupe 3 hémodialysés cilostazol 100 mg et clopidrogel 75mg (n=25) Groupe contrôle Clopidogrel 75 mg (n=50) Woo JS et al, Am Heart J 2011; 162: 1018–1025 Aspirine 100 mg 1 semaine avant coronarographie puis clopidrogel 300 mg post pose de stent Durée 14 jours

19 Prasugrel Prasugrel : 3 ème génération de thienopyridine, inhibition puissante et irréversible de linhibition du P2Y12. Etude monocentrique simple aveugle 21 patients hémodialysés 19% des cas, résistance au Prasugrel Alexopoulos et al, JTH, 2011 P < Meilleure efficacité Prasugrel 10mg / clopidogrel 150 mg

20 Ticagrelor Diminution de lactivité plaquettaire sous ticagrelor chez les hémodialysés bas répondeurs au clopidogrel P=0,006 Alexopoulos et al, AJKD, 2012 Inhibiteur réversible du récepteur P2Y12 non thienopyridine. Pas de biotransformation. 24 patients HD 75 mg clopidogrel HPPR Ticagrelor 90 mg 2 fois / 24 h Durée = 15 jours

21 Ticagrelor Diminution mortalité, AVC sous ticagrelor chez les IRC plus importante que le clopidogrel Pas de différence significative sur le risque de saignement RRR:23% DFG <60 ml/min RRR:10% DFG ˃ 60ml/min RRR:28% DFG <60ml/min RRR: 11% DFG ˃ 60 ml/min James et al, circulation, 2010 (Etude Plato) P=0,84 Etude Plato (octobre juillet 2008)

22 Le gagnant est ? Le Ticagrelor, ça… jachète !!!

23 Antiaggrégants et abords vasculaires Etude randomisée, double aveugle multicentrique entre 2003 et patients Dember et al, JAMA, 2008 Diminution du nombre de thromboses précoces sous clopidogrel Pas damélioration sur la perméabilité

24 CONCLUSIONS Antiaggrégants plaquettaires et IRC : Diminution de linhibition plaquettaire par les thienopyridines Augmentation mortalité post coronarographie Test de fonction plaquettaire chez les IRC qui gardent un risque thrombotique élevé post coronarographie malgré une bi-antiaggrégation plaquettaire Intérêt TICAGRELOR++ mais non recommandé chez les hémodialysés. Abords vasculaires : utilisation pour maintien perméabilité des abords non recommandée (risque hémorragique ++)

25 Anticoagulants et IRC

26 Coagulation et fibrinolyse Insuffisants rénaux chroniques terminaux Complexe thombines- antithrombines Iseki K et al, Kidney Int 1993 Sood P et al,Clin J Am Soc Nephrol 2007 Power A et al, Nephrol Dial Transplant 2010 Coagulation

27 Bénéfice / risque anticoagulants Zimmerman et al, NDT, 2012 Augmentation risque de FA chez les IRCT Augmentation du risque de décès et AVC / IRCT sans FA

28 Bénéfice /risque anticoagulants Augmentation du nombre dAVC sous warfarine Warfarine potentialise les calcifications vasculaires Augmentation mortalité avec Warfarine Chan et al,JASN,2009 Intérêt surveillance INR++ Dose moins importante de warfarine chez IRC modéré à sévère Déficit en vitamine K chez les IRC. Limdi et al, AJKD, 2011 Risque de saignement sous coumadine chez les HD 2 fois plus élevé que les HD sans coumadine et 10 fois plus que la population générale Elliott et al, AJKD, 2007

29 Bénéfice/risque anticoagulants oraux Warfarine et abords vasculaires : P = 0,21 Etude randomisée en double aveugle 107 patients warfarine vs placebo (objectif INR entre 1,4 et 1,9) 6 saignements chez 5 patients groupe warfarine (p : 0,03) Pas de saignement groupe placebo ( p = 0,03) Crowther et al, JASN, 2002 Augmentation du risque de saignement sous warfarine Pas dintérêt pour la prévention de thrombose de PTFE

30 Conclusions Anticoagulants et IRC : Anticoagulants et FA : efficacité sur prévention des AVC chez les IRC avec FA non prouvée. Augmentation du risque hémorragique et de calcifications vasculaires Evaluation rapport bénéfice risque +++ (Chadsvasc2 et Has Bled) Intérêt de débuter à doses faibles et surveiller INR +++ Anticoagulants et abords vasculaires : non recommandée pour la préservation des abords vasculaires.

31 Merci de votre attention


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