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Les prodrogues: nature, intérêts et limites COVINO Christelle BECQUART Marine 20/11/07.

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2 Les prodrogues: nature, intérêts et limites COVINO Christelle BECQUART Marine 20/11/07

3 Introduction Notion développée en 1951 par Albert Toute molécule, destinée à un usage thérapeutique, qui doit subir une bio-transformation, après son administration à un organisme, pour que sexerce son activité pharmacologique. Prodrogue = Promédicament

4 I.Prodrogue, sous quelles formes te présentes-tu? 1) Bioprécurseur 2) Associé à un transporteur II. Pourquoi te fabrique-t-on? 1) Augmentation de la lipophilie 2) Modulation de l'effet pharmacologique 3) Augmentation de la spécificité 4) Amélioration de la formulation III. Jusquoù peux-tu aller? Conclusion

5 Modification chimique réversible du principe actif, sans ajout de transporteur Prodrogue : substrat denzymes de métabolisation de phase I (oxydations, réductions…) Métabolite obtenu = principe actif Bioprécurseur

6 Bioactivation par oxydation P45O (2D6)

7 Bioactivation par réduction Bioprécurseur Bioactivation par réduction de sulfoxide Bioactivation par alkylation bioréductive

8 Bioactivation par hydrolyse Bioprécurseur Bioactivation par phosphorylation Bioactivation par décarboxylation AspirineAcide salicylique estérase

9 Associée à un transporteur Liaison covalente Synthèse Synthèse chimique chimique GROUPEMENT GROUPEMENT GROUPEMENT GROUPEMENT DROGUE + TRANSPORTEUR DROGUE TRANSPORTEUR TEMPORAIRE TEMPORAIRE TEMPORAIRE TEMPORAIRE régénération régénération in vivo in vivo PRODROGUE PRODROGUE Transporteur atoxique, facilement clivable in vivo

10 Associée à un transporteur Tripartate prodrug = prodrogue à 3 partenaires

11 Favoriser laction de la drogue au niveau de sa cible: - Sélectivité accrue: tropisme amélioré vis-à-vis de la cible - Spécificité daction: mise à profit des systèmes enzymatiques de la cible Favoriser la durée daction du principe actif - lutter contre une ½ vie trop courte (métabolisation importante) - pallier une instabilité du principe actif - améliorer le confort du traitement Associée à un transporteur

12 I. Prodrogue, sous quelles formes te présentes-tu? 1) Bioprécurseur 2) Associé à un transporteur II. Pourquoi te fabrique-t-on? 1) Augmentation de la lipophilie 2) Modulation de l'effet pharmacologique 3) Augmentation de la spécificité 4) Amélioration de la formulation III. Jusquoù peux-tu aller? Conclusion

13 Augmentation de la lipophilie Augmentation de l'absorption gastro-intestinale (Tamiflu ND, grippe) oseltamivir phosphate oseltamivir carboxylate estérase hépatique Augmentation de la biodisponibilité Valganciclovir 60% Gancicolvir + valine 6%

14 Augmentation de la lipophilie Passage de la barrière hémato-encéphalique

15 Modulation de l'effet pharmacologique Alcool Acétate Concentration (ng / ml) concentrations ng/mL) temps en jours Pharmacocinétique de la prednisolone: Alcool => forte concentration, courte durée, pour pathologie aigüe Acétate => faible concentration, longue durée, pour pathologie chronique

16 Augmentation de la spécificité Exemple de la vectorisation Vectorisation par anticorps monoclonal (libération du PA au niveau des cellules tumorales)

17 Augmentation de la spécificité Exemple de la vectorisation Vectorisation par les « gènes suicides » 1- selection dun virus pour lequel seules les cellules tumorales ont un récepteur de surface 2- insertion du gène dune enzyme dans cellule tumorale par le virus 3- administration de la prodrogue

18 Amélioration de la formulation Augmentation de la solubilité Proparacétamol Paracétamol hydrolyse de lester Soluble Injectable Principe actif Amélioration des propriétés organoleptiques

19 I. Prodrogue, sous quelles formes te présentes-tu? 1) Bioprécurseur 2) Associé à un transporteur II. Pourquoi te fabrique-t-on? 1) Augmentation de la lipophilie 2) Modulation de l'effet pharcologique 3) Augmentation de la spécificité 4) Amélioration de la formulation III. Jusquoù peux-tu aller? Conclusion

20 Limites Transformation en un composé toxique (cyclophosphamide) Déficience enzymatique 10% des hommes sont déficients en Cyp 2D6 (transformant la codéine en morphine) Interactions médicamenteuses Métaboliseurs lents ou hyperefficaces acroleine cytotoxique, cystites hémorragiques Antidote: MESNA

21 Conclusion Bonne connaissance du métabolisme nécessaire Très nombreux intérêts Possibilité de contourner les limites Très développé en humaine (surtout dans la lutte contre le cancer) Potentiel à mieux exploiter en médecine vétérinaire

22 Merci de votre attention


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