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La maladie coeliaque (MC) est une enteropathie apparentée aux maladies auto immunes provoquée par lingestion de gluten : proteine de céréales transformée.

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2 La maladie coeliaque (MC) est une enteropathie apparentée aux maladies auto immunes provoquée par lingestion de gluten : proteine de céréales transformée en gliadine dans le tube digestif. Le diagnostic de la MC necessite la réalisation de biopsies intestinales qui, seules, mettent en evidence une atrophie villositaire, un des critères histologiques de la maladie coeliaque.

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5 Biopsie intestinale normale Architecture villositaire – Orientation parfaite de la biopsie – Rapport villosités/cryptes : 2 à 3 / 1 Lymphocytes présents dans lépithélium (LIE) – 20 pour 100 cellules épithéliales – Expriment CD3+ et CD8 + Chorion : contient des lymphocytes CD 3+ CD4+, des plasmocytes à IgA, des macrophages et des polynucléaires éosinophiles

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8 Les critères histologiques de la MC associent: *Une atrophie villositaire. *Une augmentation du nombre de lymphocytes intra epithéliaux (LIE). *Une hyperplasie des cryptes. *Une augmentation de la densité cellulaire du chorion ( lymphoplasmocytes dans la lamina propria)

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20 La pierre angulaire de sa physiopath est linteraction des peptides du gluten (gliadines) avec les molécules HLA DQ2 et Q8 principaux facteurs génétiques conduisant à lactivation des lymphocytes T CD4+ dans le chorion à lorigine des critères morphologiques de la MC. -Gènes de la classe II du systeme HLA (DQ -DP- DR) codent pour les molécules exprimées par les cellules de limmunité (lympho T activés lympho B. Macrophages)

21 - Présence dautoanticorps anti gliadine et anti endomysium detectables chez la plupart des patients non traités est hautement specifique de la MC dont la cible est lenzyme tissulaire : la Transglutaminase (TGT) = rôle important dans la pathogénèse de MC. -La transglutaminase permet : *meilleure fixation au hétérodimeres HLA Acid glutamique/D Q 2/ DQ8 *Et une reconnaissance des cellules T au complexe peptide / heterodimère HLA.

22 Le complexe HLA –DQ 2 ou DQ8/ lymphocytes T/CD4+Réponse immune de type Th I (production de cytokines inflammatoires TNF ( tumor necrosis factors) --. Activation des lymphocytes T intra epith CD8+ des PN et des macrophages -. Exercent leur action cytotoxique sur les entérocytes intestinaux. Lésions des muqueuses de la maladies coeliaque.

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24 -Une majorité de ces LIE expriment le recepteur de surface à lAg TCR α β. -Une minorité les TCR gamma(Delta -CD3+TCR α β +CD8+(75%) -CD3+TCR γ δ +(15%) CD4-CD8- -CD3-CD7+.. Tous les LIE expriment lAg mb defini par lAC HML 1 (CD103 ) qui reconnaît lintegrine alpha E Beta 7 interagit avec la E cadherine presente sur les cellules epitheliales

25 Augmentation des LIE : - CD3+ CD8+ TCR α β+ = corélation avec latrophie villositaire= maladie coeliaque - Expression de la proteine cytotoxicité sous forme de granulation intra cytoplasmiques. - -expression de la proteine : TIA1 et granzyme B+ - -L IE T-NK – CD94+ (recepteur NK)

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29 Evaluation de latrophie villositaire Plusieurs classifications fondées sur la hauteur respective des villosités des cryptes Classification de Marsh : I : entérite lymphocytaire avec lymphocytose intra-épithéliale II : entérite lymphocytaire avec hyperplasie des cryptes IIIA : atrophie villositaire partielle IIIB : atrophie villositaire sub-totale IIIC : atrophie villositaire totale Patey-Mariaud de Serre et al, Gastroenterol Clin Biol 2000

30 Maladie coeliaque Classification histologique simplifiée Muqueuse normale AV partielle AV sub-totale AV totale

31 Maladie coeliaque Différentes phases évolutives – MC active – MC sous RSG – MC latente – MC silencieuse – MC tolérante – MC compliquée : Sprue réfractaire, jéjunite ulcéreuse, lymphome T intestinal

32 Tous les experts sont daccord sur limage de liceberg. La prévalence ici est la taille totale de liceberg. -Le sommet de liceberg représente le nombre de cas cliniquement diagnstiqués : 1/2000 à 1/ La masse en dessous du niveau de leau represente Le nombre total de cas non diagnostiqués : 1/100 à 5/500.

33 MC sous régime sans gluten Amélioration clinique rapide Amélioration histologique plus lente 1 an Quand les lésions persistent: suspecter des écarts de régime

34 Atrophies villositaires particulières à lenfant Intolérance aux protéines du lait de vache Anomalies épithéliales – Atrophie micro-villositaire – Dysplasie épithéliale

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36 Maladie cealiaque : résistante à un régime sans gluten bien suivi : Sprue réfractaire Lésions histologiques identiques à celles dune MC sensible : – Atrophie villositaire – Augmentation des LIE – Phénotype anormal des LIE CD3+, CD8-

37 Sprue réfractaire Atrophie villositaire symptomatique mimant une maladie coeliaque (avec augmentation des lymphocytes intra-épithéliaux LIE) mais phénotype anormal CD3+ CD8- et réarrangement clonal du TCRγ) plus de 6 mois Après exclusion d un lymphome intestinal invasif Evolution à long terme? Trier JS, N Engl J Med, 1991 Cellier et al, Gastroenterology, 1998

38 CD3+ CD8-

39 Sprue réfractaire Intérêt de létude immunohistochimique CD3 et CD8 CD3+ CD8+ – Pas de réarrangement TCRγ –> Mauvais suivi du régime sans gluten CD3+ CD8- – Réarrangement monoclonal du TCRγ –> Sprue réfractaire Patey-Mariaud de Serre et al, Histopathology 2000

40 Siège Dénommé » Enteropathy Associated T cell lymphoma» Sur son association avec une enteropathie caractérisée par une atrophie villositaire, hyperplasie des cryptes dans les zones non tumorales. -Physiopathologie : Ils pourraient dérivés des lymphocytes intra epitheliaux. Siège : intestin grêle Phénotype : lorigine T de la proliferation est maintenant démontrée : CD4- CD8- surtout HML1+ (CD103)

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42 Conclusion Latrophie villositaire représente un remarquable modèle pathologique nécessitant une analyse multidisciplinaire (gastro-entérologues enfant et adulte, hématologues, pathologistes, chercheurs): Recherche de nouveaux critères pronostiques et de traitements alternatifs


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