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La Thalassémie Intermédiaire Raouf Hafsia Service Hématologie Biologique Hôpital Aziza OthmanaTunis.

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1 La Thalassémie Intermédiaire Raouf Hafsia Service Hématologie Biologique Hôpital Aziza OthmanaTunis

2 Introduction La thalassémie =anomalie monogènique Thal β ou α … Thal β ou α … Fréquente : 270 millions de porteurs 270 millions de porteurs (80 millions β thal) (80 millions β thal) Clinique polymorphe Clinique polymorphe An é mie h é molytique de s é v é rit é variable: An é mie h é molytique de s é v é rit é variable: Asymptomatique,Interm é diaire,S é v è re

3 OBJECTIFS Thalassémie intermédiaire (TI) Mise au point : Actualités Expérience Tunisienne

4 Définition de la T I Groupe hétérogène de thalassémies Mécanisme moléculaire complexe avec des gènotypes multiples Expression phénotypique variable : Expression phénotypique variable :

5 La Thalassémie Intermédiaire La Thalassémie Intermédiaire Sévère Sévère Asymptomatique

6 Rietti-Greppi-Micheli ( 1955) Thalassemia intermedia illustrated: too hematologically severe too hematologically severe to be called minor but but too mild to be called major too mild to be called major

7 Définition Clinique Critéres majeurs : Critéres majeurs : AGE dapparition Tardif +++ (> 2 ans ) AGE dapparition Tardif +++ (> 2 ans ) Anémie (Hb = 7 – 10 g/ dl) microcytaire Anémie (Hb = 7 – 10 g/ dl) microcytaire Non transfusion dépendante Non transfusion dépendante Splénomégalie constante Splénomégalie constante ± Dysmorphie faciale ± Dysmorphie faciale Classée en 3 Phénotypes ? TI assez modérée; TI modérée ; TI assez sévère Phadke SR Indian J Pediatr 2003

8 Phénotype intermédiaire ? Mécanismes? Mécanismes? Pathophysiologie ? Pathophysiologie ? Interactions génotypes / phénotypes? Interactions génotypes / phénotypes?

9 Thalassémie intermédiaire α Erythropoièse inefficace Hémolyse périphérique Pathophysiologie α αα α ααα αα α αα α α α α α ß

10 PATHOPHYSIOLOGIE TI D Rund, N Eng J Med 2005

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12 Mécanismes des TI Facteurs modulateurs : le Pool α Géne B Thal modéré: Géne B Thal modéré: B + ou silencieux B + ou silencieux Coexistence dune α thal Coexistence dune α thal Augmentation de lHb F Augmentation de lHb F

13 Génotypes des Thalassémies intermédiaires (1) 1- F HMZ ou HTZ Composite B thal atténué: B+/B+ ou B++ / B°… B thal atténué: B+/B+ ou B++ / B°… CoExistence dune α Thal CoExistence dune α Thal Augmentation de lHb F: Augmentation de lHb F:

14 Génotypes des Thalassémies intermédiaires (2) Augmentation de lexpression γ ( Hb F ) déterminants génétiques : déterminants génétiques : -158 Xmn-1 G γ polymorphisme : PHHF pancellulaire -158 Xmn-1 G γ polymorphisme : PHHF pancellulaire QTLs controlant F cell en trans du gène B : Xp22; 6q23; 8q11 PHHF hétérocellulaire QTLs controlant F cell en trans du gène B : Xp22; 6q23; 8q11 PHHF hétérocellulaire Mutat°/Délét° région promotrice du gène B Mutat°/Délét° région promotrice du gène B SL Thein Hematology 2005 SL Thein Hematology 2005

15 Génotypes des Thalassémies intermédiaires (3) 2- B thal hétérozygote + : Triplication α (α α α / α α) Triplication α (α α α / α α) B Thal Dominant :Variant B instable B Thal Dominant :Variant B instable Somatic délétion 11p15 en trans du géne B thal : Mosaique cellulaire 50%cellules Nles + Somatic délétion 11p15 en trans du géne B thal : Mosaique cellulaire 50%cellules Nles + 50% cellules β thal 25% B

16 Génotypes des Thalassémies intermédiaires (4) 3-B Thal et B mutant ( Hb E / B thal) 4- B Thal / PHHF ou Delta /B Thal 5-Autres : AHSP= αlpha Hb Stabilizing protein Bloque la précipitation des chaines α Bloque la précipitation des chaines α

17 Facteurs modulateurs des T I

18 Mutations dans les Thalassémies Intermédiaires Méditerranéennes ?

19 Mutations TI % T M % Cd 39 C->T IVS G->A IVS 1-6 T->C IVS1-1 G-A IVS2-745 C-G

20 Complications des T I ?

21 NEngl j MED 2005; 353

22 Complications fréquentes Thrombophilie +++ Après splénectomie Tahar A (Blood 2004) Tahar A (Blood 2004) 2190 TI 4% 2190 TI 4% 6670 TM 0.9% 6670 TM 0.9% TVP 40 % Portale AVC 9 % Embolie 12 % Capellini (haematol 2000) Capellini (haematol 2000) 30% événements thromboemboliques 30% événements thromboemboliques

23 AMIROL ELDOR BLOOD 2002

24 Complications cardiaques Etude multicentrique A Thanasios Blood TI HTAP 59.1% ICG 5.4 % Péricardite 8%

25 Complications de la TI Hématopoise extramedullaire 20% Ulceres de jambes % Endocrinopathies rares tardives Ostéoporose Hypersplénisme tardif

26 Traitement de La TI Fonction du phénotype +++ Fonction du phénotype +++ Transfusions épisodiques Transfusions épisodiques tardives tardives indications: indications: Hypersplenisme Hypersplenisme Hématopoiese extramedullaire Hématopoiese extramedullaire Insuffisance cardiaque Insuffisance cardiaque

27 Traitement de La TI Splenectomie efficace : Splenectomie efficace : Indications: Indications: Hypersplenisme Hypersplenisme Besoins transfusionnels +++ Besoins transfusionnels +++

28 TTT Nouvelles tendances 1) Activateurs de lexpression des gènes gamma (Hb F) Hydroxyurée=10–20mg /kg Hydroxyurée=10–20mg /kg Augmente l Hb (Hb F)de 1 à 2 g/dl Augmente l Hb (Hb F)de 1 à 2 g/dl Arrêt ou diminue besoins transfusionnels (50%) Arrêt ou diminue besoins transfusionnels (50%) Mauvais répondeurs = Agés, Hb F < 10 % Mauvais répondeurs = Agés, Hb F < 10 % M Bradai Blood 2003 ; De Paula Eur J Haematol 2003 M Bradai Blood 2003 ; De Paula Eur J Haematol 2003 Dixit Acta hematol 2005; Karimi J Pediatric Hematol Oncol 2005 Dixit Acta hematol 2005; Karimi J Pediatric Hematol Oncol 2005

29 TTT Nouvelles tendances EPO humaine recombinante Controversée Controversée Dose dépendante Chère Chaidos A Acta Haematol 2004 SPPerrine Hematology 2005

30 Thalassémie Intermédiaire Tunisienne Trait β Thalassémique = 2.17 % Trait β Thalassémique = 2.17 % β Thal Majeure = 700 cas β Thal Majeure = 700 cas β Thal Intermédiaire = 100 cas β Thal Intermédiaire = 100 cas Consanguinité = 59 % Consanguinité = 59 %

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32 37 cas suivis à HAO Age moy 34 ans (6-83 ) Age moy 34 ans (6-83 ) Age diagnostic 20 ans (2 –72) Age diagnostic 20 ans (2 –72) Hb = 9 g / dl (7 – 11.7) Hb = 9 g / dl (7 – 11.7) Splénomégalie modérée 64 % Splénomégalie modérée 64 % Dysmorphie 50 % Dysmorphie 50 %

33 Profil électrophorètique B ° Thal HMZ 9 cas B ° Thal HMZ 9 cas B + Thal HTZ 9 cas B + Thal HTZ 9 cas B + Thal 19 cas B + Thal 19 cas

34 MUTATIONS TUNISIE MEDITERRANEE TI TM TI TM TI TM TI TM Cd 39 (C-T)β ° Cd 39 (C-T)β ° IVS 1-110G-A β IVS 1-110G-A β IVS 1-2 (T-G) β° IVS 1-2 (T-G) β° IVS 1-6 (T-C) β IVS 1-6 (T-C) β IVS1-1 G-A β ° IVS1-1 G-A β ° IVS2- 745C-G β IVS2- 745C-G β Cd 6-A β ° Cd 6-A β ° C-G β C-G β Cd 44(-C)B° Cd 44(-C)B°

35 Conclusion B thal intermédiaire très hétérogène B thal intermédiaire très hétérogène Le TTT varie en fonction du phénotype Le TTT varie en fonction du phénotype Transfusion à minima sinon splénectomie si hypersplénisme Transfusion à minima sinon splénectomie si hypersplénisme Activateurs du gène gamma + Activateurs du gène gamma + Espoir dans la thérapie génique Espoir dans la thérapie génique

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