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Hormones et thrombose veineuse Jacqueline Conard Sce Hématologie Biologique Hôtel-Dieu, Paris.

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1 Hormones et thrombose veineuse Jacqueline Conard Sce Hématologie Biologique Hôtel-Dieu, Paris

2 Facteurs de risque de thrombose veineuse ATCD de thrombose veineuse OR= 16 à 35 Traumatisme13 Chirurgie 6 à 22 Grossesse10 Cancer6 Voyage2 à 4 Obésité2 à 4 Contraception estro-progestative3 à 7 Traitement hormonal de la ménopause2 à 3 Groupe sanguin non-O2 Thrombophilies2 à 50

3 Contraception hormonale CO estro-progestative (orale, classique) –Estrogène : éthinyl-estradiol 15 à 50 µg –Progestatif : 2e ou 3e génération, ou autre Contraception progestative –Voie orale : Lutéran, Cérazette, Microval, Androcur –Voie non-orale : implant stérilet avec progestatif Contraceptions combinées plus récentes –Avec éthinyl-estradiol : patch, anneau vaginal –Avec valérate destradiol (naturel) : voie orale

4 Traitement hormonal de la ménopause (THM) Estrogène + progestatif – Estrogène Estrogènes conjugués équins : voie orale Estradiol : voie orale voie extra-digestive (patch, gel) Progestatif Progestérone naturelle ou autre Estrogène seul en cas dhystérectomie

5 Anomalies de la coagulation prédisposant aux thromboses veineuses Principales anomalies –Acquise : anticoagulant circulant type APL –Déficits congénitaux en inhibiteurs de la coagulation AT : 1er déficit décrit en 1965 PC : 1981 PS : 1982 –Résistance à la PC activée 1993 mutation FV Leiden1994 –Facteur II G20210A (FII augmenté)1996 Autres anomalies –Hyperhomocystéinémie –Taux élevés de facteurs VIII, IX, XI …….

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7 Justine, née en 1986 Etudiante, sans surpoids, ne fume pas. Pas dantécédent médical ni chirurgical. Avait une contraception par Nuvaring A 19 ans, 30 Novembre 2005, dyspnée à la marche Dans la nuit : douleur du MIG remontant jusquà laine. Lendemain : augmentation de la douleur et vertiges sans perte de connaissance. URGENCES

8 Justine, née en 1986 Echographie-Doppler TVP Proximale du MIG : veine fémorale superficielle, fémorale profonde, fémorale commune avec extension à la veine iliaque externe jusquà la bifurcation iliaque. Angioscanner : EP bilatérale proximale avec thrombi de lextrêmité des 2 artères pulmonaires, de la quasi-totalité des branches lobaires, à lexception du lobe supérieur droit. Admise en réanimation

9 Justine née en 1986 Traitement –Héparine non fractionnée par voie intra-veineuse –Puis Innohep 0.5 ml une fois par jour –Préviscan débuté le 3 e jour –Compression élastique Evolution –Douleur persistante MIG Echographie-Doppler à J10 : pas dextension –Disparition de la dyspnée

10 La thrombose veineuse est rare chez le sujet jeune Oger et al, Thromb Haemost 2000 Anderson et al, Arch Intern Med, /1000/an

11 TVP âge ? TVP à 14 ans Plâtre + surpoids 6 fréres et sœurs varices TV non doc Pdt grossesse PC N

12 Risque de MTE et thrombophilie Thrombophilie Risque de MTE AT x 50 PC x 15 PS x 2 Résistance à la PCa avec FV Leiden x 5 à 8 Prothrombine 20210A x 2 Hyperhomocystéinémie x 2 Rosendaal, 1999

13 Justine Etiologie de TVP-EP –Déficit en PC diagnostiqué dans le cadre dune étude familiale en 2002 sœur : TVP à 14 ans après pose dun plâtre pour entorse + surpoids –Contraception Microval (PG) pendant un an en 2002 Jasmine (EE+PG) pendant 2 mois anneau NUVARING (EE+PG) en Mai 2005 – La veille : immobilisation (plusieurs séances cinéma)

14 Contraception estro-progestative (EP) Voie orale Anomalies hémostase AT, PS, RPCa acquise (Rosing 1999, Middledorp 2000, Tans 2000, Alhenc- Gelas 2004, van Vliet 2008) SHBG+ 50 à + 300% (Odling 2002, Rad 2006) Risque veineux x 3 à 7 (van Hylckama 2009, Lidegaard 2009)

15 Contraception estro-progestative (EP) Voie orale Voie NON-orale Patch, anneau Anomalies hémostase AT, PS, RPCa acquise (Rosing 1999, Middledorp 2000, Tans 2000, Alhenc- Gelas 2004, van Vliet 2008) AT, PS, RPCa acquise (Sitruk-Ware 2007, Johnson2008) SHBG+ 50 à + 300% (Odling 2002, Rad 2006) à 200 % (Rad 2006, Sitruk-Ware2007) Risque veineux x 3 à 7 (van Hylckama 2009, Lidegaard 2009) x 3 à 4 (Jick 2006, Cole 2007)

16 Diapositive 17 Odlind et al, nd G+30 EE CPA+35 EE 3rd G+30 EE Vaginal ring Drosp+30 EE ION

17 Etudes Lidegaard et étude MEGA 2009

18 La contraception estroprogestative Est associée à une augmentation du risque veineux. Risque multiplié par 4 environ. (Lidegaard 2009, van Hylckama Vlieg 2009 ) Le risque varie avec : –la dose déthinyl-estradiol (EE) –le type de progestatif associé à lEE PG 2e G 3e G acét. Cyprotérone (ou drospirénone) ) Le risque est plus élevé la 1ère année Le risque existe avec toutes les contraceptions à base dEE : comprimés, patch, anneau vaginal

19 La contraception progestative Existe en comprimés, implant, stérilet Elle nest pas associée à une augmentation du risque, même chez des femmes à risque veineux (femmes ayant eu un épisode de MTEV et/ou porteuses de thrombophilie biologique)

20 Facteurs de risque chez Justine ATCD de thrombose veineuse OR= 16 à 35 Traumatisme13 Chirurgie 6 à 22 Grossesse10 Cancer6 Voyage2 à 4 Obésité2 à 4 Contraception estro-progestative (anneau)4 à 5 Traitement hormonal de la ménopause2 à 3 Groupe sanguin non-O2 Thrombophilie : déficit en PC15 Immobilisation (cinéma ++)

21 CONCLUSION chez Justine Recherche thrombophilie : était justifiée avant contraception en raison TVP chez la sœur avant 20 ans (Recommandations 2009). Thrombophilie : –Contraceptions à base déthinyl-estradiol (comprimé, patch ou anneau vaginal) sont contre- indiquées. Progestatif seul possible. –Conseils : avion, voiture, immobilisations Durée des AVK : pas à vie car déficit en PC mais facteur favorisant identifié et arrêté : contraception En cas de grossesse : prévention par HBPM + compression élastique

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23 Katim, née en 1949 Adressée pour recherche de thrombophilie. 1m67, 70 kg, groupe sanguin B+ Ne fume pas Jamais de CO, 1 grossesse sans problème. Pas dantécédent chirurgical. ATCD familiaux ?

24 Katim A 17 ans, sportive de haut niveau (natation), augmentation de volume du MID, pas de diagnostic, traitement ? A 28 ans : échographie-Doppler : séquelles de TVP proximale MID. A 46 ans : TVP ilio-fémorale et EP après un long voyage en avion (Asie). Elle avait un traitement de la ménopause par Climène.

25 Katim, sous AVK INR2.4 TCA : 45 / témoin 35 sec Pas danticoagulant circulant Anticorps anticardiolipine< 10u AT activité85% PC activité35% PS activité 2% antigène libre13% Mutation FV Leiden absente Mutation G20210A du gène FIIabsente Homocystéine8 µM

26 Katim, sous AVK INR2.4 TCA : 49 / témoin 35 sec Pas danticoagulant circulant Anticorps anticardiolipine< 10u AT activité85% PC activité35% PS activité 2% antigène libre13% Mutation FV Leiden absente Mutation G20210A du gène FIIabsente Homocystéine8 µM

27 Risque de MTE et thrombophilie Thrombophilie Risque de MTE ATx 50 PCx 15 PSx 2 FV Leidenx 5 à 8 Prothrombine 20210Ax 2 Hyperhomocystéinémiex 2 Rosendaal, 1999

28 Cas/Témoins Odds ratio (95% CI)* Non-utilisatrices 136/373 Utilisatrices dE2 tranderm. 61/178 Utilisatrices dE2 oral 56/47 * Ajusté pour BMI, ATCD familial de TV ou varices Le risque de MTEV varie avec la voie dadministration de lestrogène : Etude ESTHER

29 Voie dadministration ContraceptionTHM ORALE Estrogène + PG PG seul EE (ou Estradiol) 2 e ou 3 e génération autre : cyprotérone drospirénone Chlormad, DSG, LNG Estradiol Progestérone naturelle ou autre NA NON-orale Estrogène + PG PG seul Patch ou anneau EE norelgestomin Implant, stérilet Etonogestrel, levonorgestrel Patch ou gel Estradiol Progestérone naturelle ou autre NA

30 Facteurs de risque de Katim ATCD de thrombose veineuse OR= 16 à 35 Traumatisme13 Chirurgie 6 à 22 Grossesse10 Cancer6 Voyage avion Asie > 8 h 2 à 4 Obésité2 à 4 Contraception estro-progestative3 à 7 THM avec œstrogène voieorale5 Groupe sanguin non-O2 Thrombophilie Déficit en PS2 à ?

31 Katim Avait un ATCD de TVP Episode actuel aurait pu être évité : –Voyage en avion (> 8h) : indication HBPM prévention –THM : CLIMENE (estradiol oral) : contre-indiqué –Déficit en PS confirmé sur un 2 e prélèvement Délivrance dun certificat médical Information pour prévention des récidives Enquête familiale – Famille en Asie –Recherche dun déficit en PS chez sa fille

32 Cas/Témoins Odds ratio (95% CI) * Non-utilisatrices 136/373 Utilisatrices dE2 tranderm. 61/178 Utilisatrices dE2 oral 56/47 * Ajusté pour BMI, ATCD familial de TV ou varices Le risque de MTEV varie avec la voie dadministration de lestrogène : Etude ESTHER

33 Risque de MTVE augmenté avec certains progestatifs associés à lE2 Cas / témoinsOdds ratio (95% CI) * Non utilisatrices 136/373 E seul 10/34 E + Progesterone naturelle 10/63 E + Progesterone derivés 6/25 E + Pregnanes 10/25 E + Norpregnanes 26/ * Adjusted for BMI, family history of VTE and varicose veins

34 Traitement hormonal substitutif (THM) Le risque veineux dépend du type de THM Avec lestrogène par voie orale, risque augmenté : OR 4 à 5 Surtout si antécédent de TVP (Hoibraaten,2000) si obésité (Canonico 2008) si FVL (Rosendaal, 2002, Herrington, 2002) si Polymorphisme P4503A5*1 (Canonico 2008) –Surtout la première année : RR 3.49 ( ) (Nelson, 2002) Avec lestrogène en patch/gel, pas daugmentation –même si FVL ou FIIL (étude ESTHER, 2005) –en particulier si le progestatif est de la progestérone naturelle

35 Autres traitements de la ménopause Raloxifène (Evista) –Effet anti-oestrogénique sur le sein et lendomètre –Effet oestrogénique sur le foie, los, la coagulation –Méta-analyse ( Adomaityte et al, 2008) –9 études, femmes ménopausées –Augmentation du risque de TVP ou EP : OR 1.62 ( ) EP : OR 1.91 ( ) vs TVP : OR 1.54 ( )

36 Autres traitements de la ménopause Tibolone (Livial) Pas de diminution des taux dAT ou PS –Pas détude du risque de thrombose veineuse –Etude LIFT (pour réduction des fractures vertébrales) arrêtée en raison dune augmentation des AVC. Ranelate de strontium (Protelos) –Doute sur risque veineux

37 Recommandations de lHAS en 2006 THM contre-indiqué si accident thrombo- embolique veineux en évolution ou ATCD thromboemboliques veineux récidivants. Evaluation attentive du rapport bénéfice- risque chez les femmes présentant des ATCD daccident thromboembolique veineux ou un état thrombotique connu. Estradiol en gel ou patch + PG naturelle : possible si FVL ou FII 20210A hétérozygote sans ATCD personnel

38 Fille de Katim Pas de recherche de déficit en PS A 22ans, TVP iliaque + EP sous CO par DIANE 35 (éthinyl-oestradiol + acétate de cyprotérone)

39 Odlind, 2002

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41 Nathalie Adressée pour avis traitement hormonal dun cancer du sein. 70 ans, 1m70, 71 kg, non fumeuse Na pas eu de CO 1 grossesse sans problème à 35 ans ATCD chirurgicaux : –Hystérectomie conservatrice à 41 ans –Stripping de varices à 62 ans ATCD familiaux : TVP chez son fils à 32 ans

42 Nathalie Cancer du sein à 69 ans –Chirurgie –Radiothérapie –Hormonothérapie : tamoxifène 5 mois après : –TV suro-poplitée (v. jumelle interne + poplitée) –Diagnostic par échographie-Doppler –Traitement : arixtra puis Préviscan

43 Nathalie Les cancers sont associés à une augmentation du risque de thrombose veineuse.

44 Risque veineux des différents cancers RR (IC 95%) Utérus3,4 (2,97-3,87) Cerveau 2,37 ( ) Pancréas2,05 (1,87-2,4) Ovaire2,16 (1,93-2,41) Estomac1,49 (1,33-1,68) Poumon 1,13 (1,07-1,19) Prostate0,98 (0,93-1,04) Sein0,44 (0,40-0,48)

45 Nathalie Les cancers sont associés à une augmentation du risque de thrombose veineuse. Le traitement par Tamoxifène a pu aussi favoriser lépisode de TVP.

46 Tamoxifène et risque de thrombose veineuse Hernandez RK et al Cancer 2009 Etude danoise femmes ayant un cancer du sein Augmentation du risque de TVP-EP sous Tamoxifène : RR (IC 95%) : 2.4 ( ) Risque plus élevé : – les 2 premières années : RR 3.5 ( ) –chez les femmes de plus de 50 ans : Tamox : RR 8.8, pas de Tamox : 2.7

47 Nathalie Les cancers sont associés à une augmentation du risque de thrombose veineuse. Le traitement par Tamoxifène a pu aussi favoriser lépisode de TVP. Le tamoxifène peut être remplacé par lAnastrozole (Arimidex)

48 Tamoxifène, anti-aromatases et risque veineux Bonneterre et al Anastrozole Tamoxifène n=340 n=328 Temps de progression (mois) Bénéfice clinique (%) Evénéments TE (%) Aromatase = enzyme qui convertit des substrats androgènes en estrogènes.

49 Nathalie Les cancers sont associés à une augmentation du risque de thrombose veineuse. Le traitement par Tamoxifène a pu aussi favoriser lépisode de TVP. Le tamoxifène peut être remplacé par lAnastrozole (Arimidex) Le fils de la patiente ayant eu une TVP à 32 ans, une recherche de thrombophilie a été effectuée.

50 Nathalie, sous AVK INR2.0 TCA : 36 / témoin 34 sec Pas danticoagulant circulant Anticorps anticardiolipine< 10u AT activité111 % PC activité48 % PS activité 43 % Résistance à la PC activée1.72 Mutation FV Leiden Hétérozygote Mutation G20210A du gène FIIabsente

51 Nathalie, sous AVK INR2.0 TCA : 36 / témoin 34 sec Pas danticoagulant circulant Anticorps anticardiolipine< 10u AT activité111 % PC activité48 % PS activité 43 % Résistance à la PC activée1.72 Mutation FV Leiden Hétérozygote Mutation G20210A du gène FIIabsente

52 Facteurs de risque de Nathalie ATCD de thrombose veineuse OR= 16 à 35 Traumatisme13 Chirurgie 6 à 22 Grossesse10 Cancer sein Voyage2 à 4 Obésité2 à 4 Contraception estro-progestative3 à 4 Traitement hormonal de la ménopause2 à 3 Groupe sanguin non-O2 Thrombophilie FV Leiden hétérozygote4 à 5 Traitts : Antipsychotiques, Tamoxifène, Raloxifène

53 Conclusion Une augmentation du risque de thrombose veineuse est observée avec : –Lestrogène synthétique (EE) utilisé en contraception : voie orale, patch, anneau vaginal –lestradiol naturel par voie orale –les estrogènes endogènes Grossesse (Conard JMV 2009) FIV avec hyperstimulation sévère

54 Conclusion Les progestatifs associés aux estrogènes peuvent augmenter le climat estrogénique et entraîner une majoration du risque. Les progestatifs utilisés seuls naugmentent pas le risque de thrombose veineuse. Ces conclusions ne peuvent pas être appliquées au risque artériel (facteurs de risque différents, manque détudes).

55 gita-thrombose.com

56 55 ans, ménopausée, ayant eu un infarctus du myocarde. Elle se plaint de bouffées de chaleur et de sécheresse vaginale. –THM pour diminuer le risque de récidive dinfarctus –THM quelle que soit la voie dadministration –THM avec oestradiol par voie transdermique + progestatif voie orale –Traitement local de la sécheresse vaginale –Aucun traitement


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