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Actualité sur lhépatotoxicité des anti-flammatoires et immunomodulateurs Dominique Larrey Service dHépatogastroenterologie et transplantation Hôpital Saint.

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1 Actualité sur lhépatotoxicité des anti-flammatoires et immunomodulateurs Dominique Larrey Service dHépatogastroenterologie et transplantation Hôpital Saint Eloi – CHU Montpellier INSERM 632 France Dom-larreychu-montpellier.fr

2 Médicaments utilisés en rhumatologie Immunosuppresseurs Corticostéroïdes et dérivés Thiopurines (Azathioprine) Méthotrexate Antagonistes du TNFα LéflunomideAnti-calcineurines Mycofénolate mofétil Antalgiques Paracétamol Codéine Dextropropoxyphène Tramadol Buprénorphine AINS Aspirine Arylalcanoïques Oxicams Fénémates Sulindac Nimésulide Anti-COX 2 Autres Sels dor Hydroxychloroquine Diacéréine Piasclédine Chondroïtine Phytothérapie

3 Le succès, cest daller déchec en échec sans perdre son enthousiasme! Winston Churchill

4 Actualité sur lhépatotoxicité des médicaments utilisés en rhumatologie utilisés en rhumatologie EpidémiologieMécanismesDiagnostic Expression clinique

5 Consommation des médicaments en rhumatologie Antalgiques: consommation très fréquente - Paracétamol surtout AINS : 3% des adultes en France Immunosuppresseurs : relativement peu Phytothérapie: consommation très fréquente Larrey Gastroenterol Clin Biol 2010

6 Hépatotoxicité des médicaments dans une population générale -Etude prospective dans la Nièvre ( habs) - incidence : 14 / soit environ 8000 cas / an en France - Comme HVB et HCV en Europe Sgro Hepatology 2002

7 Identification de lhépatotoxicité médicamenteuse X 16 celle notifications spontanées

8 Hépatites graves médicamenteuses Etude rétrospective dindication de transplantation pour hépatite grave en France de 2005 à 2007 : 3284 patients Hépatopathies chroniques : 3103 (94,5%) Hépatites graves : 181 (5,5%) - causes non médicamenteuses : 39,8% - Hépatites autoimmunes: 9,9% - Hépatites B : 9,4% - Autres virus : 5,0% - Champignons : 4,4% - causes vasculaires : 4,4% - Autres causes : 4,4% - Expositions médicaments : 57,5% - Cause inconnue: 2,8%

9 Hépatites graves médicamenteuses Etude rétrospective dindication de transplantation pour hépatite grave en France de 2005 à 2007 : 3284 patients -Expositions médicaments : 104/181 (57,5%) - Intoxication volontaire : 32 (18,2%) - paracétamol : 31 cas - autres médicaments : 1 cas - Médicaments sans intoxication volontaire avec imputabilité classée possible/probable : 50 / 72 cas - paracétamol : 24 cas (48%) - AINS 12 cas (24%) Rôle paracétamol/ total Hépatites graves: 31,2 %

10 Cellules impliquées dans lhépatotoxicité des médicaments Hépatocyte Cholangiocyte Cellule Endothéliale Cellule Ito hépatite aiguë cholestase hépatite chronique cirrhose stéatose phospholipidose stéatohépatite hépatite granulomateuse cholangite aiguë et chronique cholangite sclérosante maladie veino-occlusive dilatation sinusoidale péliose syndrome Budd Chiari fibrose périsinusoidal Foie

11 Médicaments utilisés en rhumatologie AntalgiquesAINSImmunosuppresseurs Plants médicinales

12 Médicaments utilisés en rhumatologie Antalgiques Paracétamol intoxication > 10 gr +++ Paracétamol mésusage ++ - facteurs prédisposants - alcoolisme chronique, dénutrition - prise supra-normale > 4 gr - non fractionnement des doses (6-8 hr) Dextropropoxyphène + Codéine non Tramadol non

13 Hépatotoxicité des AINS Aspirine Arylcarboxyliques Acénoclofénac Acide tiaprofénique Alminoprofène Diclofénac Etodolac Flurbiprofène Ibuprofène Kétoprofène Nabumétone Naproxène Oxicams Méloxicam Piroxicam Ténoxicam Fénémates Acide méfénamique Acide niflumique Coxibs Lumiracoxib celecoxib Autres Sulindac Nimésulide

14 Hépatotoxicité des AINS Sulindac +++ Lumiracoxib +++ Diclofénac +++ Nimésulide +++ Piroxicam ++ Aspirine ++ Ibuprofène + Kétoprofène + Aspirine + Acide méfénamique + Acide niflumique +

15 Impact génétique sur lhépatotoxicité médicamenteuse Exemple de lAINS lumiracoxib Hépatites idiosyncrasiques ( avec ALT > 3N chez 2,5% des patients retrait du marché retrait du marché Etudes génétiques Hépatotoxicité prédictible par présence HLA DRB1*1501-HLA-DQB1*0602-HLA-DRB5*0101- HLADQA1*0102 : valeur prédictive négative: 99% Singer et al. Nature Genetics 2010;42:711

16 Impact génétique sur lhépatotoxicité médicamenteuse Exemple de lAINS lumiracoxib HLADQA1*0102 : sensibilité ALT > 3N 73,6% ALT > 5N 84,1% ALT > 8N 91,2% ALT> 20N 100% Singer et al. Nature Genetics 2010;42:711

17 Hépatotoxicité de lazathioprine (Imurel®) Atteintes aigues Hépatite cholestatique ++++ Hépatite mixte ++ Hépatite cytolytique + Hépatite fulminante très rare Délai variable parfois tardif: > 6 mois Délai variable parfois tardif: > 6 mois Manifestations allergiques possibles Manifestations allergiques possibles

18 Hépatotoxicité des thiopurines Azathioprine (Imurel®) Dilatationsinusoïdale Hyperplasie nodulaire régénérative Péliose

19 Hépatotoxicité de lazathioprine Hyperplasie nodulaire régénérative Quand y penser ? Quand y penser ? - Anomalies modérées des enzymes hépatiques - Anomalies modérées des enzymes hépatiques Souvent cholestase anicterique (GGT, Ph. Alc;) Souvent cholestase anicterique (GGT, Ph. Alc;) - Signes dhypertension portale: - Signes dhypertension portale: - Biologiques : thrombopénie (relative) - Biologiques : thrombopénie (relative) - Echographiques - Echographiques - Cliniques - Cliniques

20 Infliximab (Remicade®) : très rare Adalimumab (Humira®) : pas documenté Hépatotoxicité des antagonistes du TNF α

21 ALT 1 - 3N asymptomatique : % Evaluation FDA 2003: - 31 cas dhépatite aiguë - Délai 2 semaines - 1 an - Rares hépatites fulminantes - facteurs confondants - Signes auto-immunité ( anti-noyau) Absence dhépatotoxicité croisée Hépatotoxicité des antagonistes du TNF α Infliximab

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23 Les médecins ignorent souvent la consommation de plantes médicinales par leurs patients 31% des patients atteints de maladies chroniques du foie utilisent des herbes medicinales Larrey et al 2007

24 Hépatotoxicité des plantes médicinales à viser anti-inflammatoires et antalgiques -Herbalife® - Fortodol® - Isoflavones de soja « Inneov® Anti-âge fermeté » - Plante chinoise « Tusanqi » - Champignon Lingzhi - Jus de Noni

25 Hépatotoxicité dHerbalife® -Produit vendu par Internet -Indications: amaigrissement, « bien-être intérieur » - Plus de 40 cas dhépatite aigues répertoriées en Europe et Moyen-Orient - Composition très complexe qui varie selon les pays - Mécanisme inconnu

26 Hépatotoxicité de « Tusanqi » - Préparation traditionelle chinoise antalgique - Plus de 50 cas de maladie véno-occlusive - Toxicité liée à confusion entre Gynora segetum et Sedum aizoon - Gynora segetum contient des alcaloïdes de la pyrrolizidine toxiques Adduits métabolites toxiques-protéines détectables dans le sang diagnostic de certitude Lin G J Hepatol 2011 sous presse

27 Fortodol® Information patient – Fortodol extrait de Curcuma longa (Turmeric) – Antalgique doux (articulation, muscle, céphalées) - Utilisés chez les sportifs

28 Hôpital Saint-Eloi - Montpellier

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30 ANALYSE DU FORTODOL® Approx mg nimesulide/capsule Contamination délibérée par du nimesulide (AINS)

31 Messages -Paracétamol le plus dangereux des médicaments utilisé en rhumatologie (règles de prescription) -AINS: tous faiblement hépatotoxiciques dans les 6 premiers mois de traitement - Attention à lusage prolongée de lazatioprine (HNR) - Anti-TNF: finalement rare événement: Bilan pré TTT - Attention à la consommation occulte de plantes médicinales parfois toxiques

32 Interaction avec dautres traitements ?


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