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1 Projet ANRS 12134 et dynamique de la résistance aux ARV :

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1 1 Projet ANRS et dynamique de la résistance aux ARV :

2 2 Problématique Les échecs thérapeutiques liés à la résistance aux ARV La circulation et transmission des souches résistantes –Phénomène alarmant dans certains pays du nord Prévalences > 10% (Lapadula, 2008, Vercauteren et al., 2008 en Belgique). –Pays du sud à faible revenus, prévalences variables selon les régions : 2,3% en zone rural au Burkina Faso (Tebit et coll., 2006) vs 8% dans les grandes villes (Vergne et coll., 2006) Plus de 10% au Nigéria (Ojesina et coll., 2006)

3 3 Problématique Au Sénégal –ARV introduits en 1998, gratuits en fin 2003 –Chez patients sous HAART Survenue de mutations de résistance comparable à celle des pays du nord ANRS : 12% dans ANRS 1215/1290 (Laurent et coll., 2005) Pas de données dans ISAARV –Peu de données sur la circulation de souches résistantes dans la population Résultats de lobservatoire des résistances (ANRS 1257 en )

4 4 Objectifs Documenter la circulation de souches résistantes (présence de mutations de résistance) -Patients sénégalais VIH positif, -non traités, immunocompétents Étudier le polymorphisme au niveau de la protéase et de la transcriptase inverse

5 5 Méthodologie Echantillonnage – : Projet ANRS patients VIH-1 recrutés au CTA de Fann (Dakar) Critères dinclusion –Naïfs de tout traitement ARV –LT CD4/mm3, supérieur ou égal à 350

6 6 Méthodologie Echantillonnage – : Projet ANRS patients VIH-1 ont été recrutés au CTA et à Roi Baudouin (Dakar) Critères dinclusion –Sujets naïfs de tout traitement ARV –Jeune > 25 ans et/ou LT CD4/mm3 > = 500 cell/mm3 –Délai de recrutement long (8 mois) car faible prévalence du VIH

7 7 Méthodologie A partir du plasma – : technique IRD RT-PCR et amplification par RT PCR nichée dun fragment de 1850 pb couvrant la totalité de la protéase et les 440 premiers AA de la RT – : technique ANRS RT-PCR séparée des 2 fragments de protéase et les 320 AA de la TI

8 8 Méthodologie Analyse des séquences avec algorithmes de résistance –HIV Stanford DB (v4.1.7) –ANRS V Les majeures et les mutations mineures associées à une résistance aux ARV ont été recherchées

9 9 Méthodologie Identification des sous-types/CRF –alignement Clustal X avec des sous-types et recombinants de VIH Analyse phylogénétique –méthode du neighbour-joining. Recherche de recombinants –si fragments > 1000 pb –analyses de similarité et de bootscan sur Simplot

10 10 Caractéristiques globales Date de la première séropositivité (n=46) –3 avant 2003 –10 entre 2003 à 2005 –33 après

11 11 Caractéristiques globales CaractéristiquesNombre SexeFemmes42 (87,5%) Hommes6 (12,5%) Age médian30,5 ans (20-59) Médiane LTCD4 (Cellules/mm3) 639,5 ( ) Médiane charge virale (n=43) 4,1log copies/ml (2,1-5,6) CaractéristiquesNombre SexeFemmes45 (80,3%) Hommes11 (19,6%) Age médian (n=49)35 ans (20-53) Médiane LTCD4 (Cellules/mm3) 519 ( )

12 12 Caractéristiques globales Centre de recrutement Nombre de patients % CTA du CHNU de Fann2552,1% CRCF Fann1429,2% Hopital Roi Baudouin de Guédiawaye 0918,7% TOTAL48100%

13 13 Caractéristiques globales Intervalle du taux de CD4 Nombre% 350 ,6 TOTAL 56100% Intervalle du taux de CD4 Nombre% CD4 < ,1 500 < CD4 < ,3 CD4 > ,6 TOTAL

14 14 Caractéristiques globales Charge virale plasmatique Fréquencepourcentage CV < ,9% Log 3,7 < CV < 4 log 818,6% CV > 4 log 2353,5% TOTAL 43100%

15 15 Analyse phylogénétique Prédominance CRF02_AG n=39 (69%) Présence de nombreux variants : –A (n=1), A3 (n=1), B (n=3), C (n=2), D (n=1) –CRF06 (n=2) –Recombinants uniques n= 6 CFR02/A3 (n=4), F/U (n=1), G/U/G (n=1)

16

17 17 Analyse phylogénétique SOUS-TYPESN % CRF02_AG25 53 U/CRF0248 CRF09/CRF0236,3 CRF02/A312,1 CRF36/CRF0224,2 U/CRF371 2,1 CRF1124,2 TOTAL3880 Prédominance CRF02_AG n=25 (53%) Présence de nombreux variants : –A3 (n=1), B (n=1), DD (n=2), C (n=6 soit 12,5%) –CRF11 (n=2) –Recombinants uniques CFR02/X (n=10 soit 21%), U/CRF37 (n=1) Recombinants

18 18 Gène Protéase CPZ.GA.88.GAB CRF02_AG CRF36_cpx G CRF06_cpx CRF37_cpx A3 CRF01_AE A1 F D B K CRF09_cpx H J CRF11_cpx CRF13_cpx C Gène RT

19 19 Mutations Classe ARV Nombre de souches ANRS v HIV db (v4.2.6) K283KNINNTI1 (CRF02)- DLV, NVP = I EFV Nombre de souches Mutations PROT ANRS (v2006.7) HIV db (4.2.6 Déc 2006) 1K20I, I62V, G73S SQV/RTV = IS 2L10V, I15V, K20I/R SQV/RTV = IS Résistance aux ARV

20 20 Résistance aux ARV Mutations de Résistance Gène RT Class ARV NAlgorithmes dinterprétation HIVDBANRSREGA T215STINTI1I (D4T, AZT)I (D4T, ZDV) S G190EINNTI1R (EFV, NVP) I (DLV, ETR) R (EFV, NVP) R (DLV, EFV, NVP) K103EKINNTI1I (DLV, NVP)SS

21 21 Discussion ARV réduit morbidité and mortalité des PvVIH mais développement de résistance problème réel Fréquence de résistance aux Nucs : 3TC et/ou aux Non Nucs +++ Transmission de virus résistants Similarité résultats Mutations Majeures : Toni al 2007 (Abidjan Cote dIvoire) Derache et al 2007 (Bamako Mali) Ndembi et al 2007 (Yaoundé) –Discordance entre algorithmes

22 22 Conclusion Circulation faible de virus résistants Augmentation de leur fréquence Discordances entre algorithmes pour les non B –Nécessité de surveiller la circulation de virus résistants Stratégies de 1 ère ligne

23 23 Equipes participantes Sénégal –Hôpital le Dantec Toure-Kane Coumba, Diop Ndiaye Halimatou,,,, Mboup Souleymane –Hôpital Fann Ngom Gueye Ndeye,,,,,,,,, Sow Papa Salif Dieng Alé Baba, Diouf Assane,,,,,,,,,Cilote Vanina FranceFrance – Laboratoire Retrovirus, UMR 145 –Ayouba o Etard Jean François, Butel Christelle Peeters Martine,,,,,,Delaporte Eric –Groupe ANRS (Sénégal et France)


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