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Les prodrogues : Nature, Intérêts, Limites Diane Rouet Pauline Lafforgue.

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1 Les prodrogues : Nature, Intérêts, Limites Diane Rouet Pauline Lafforgue

2 Plan Définition Définition Prodrogues : utilisation dun transporteur Prodrogues : utilisation dun transporteur Prodrogues : bioprécurseurs Prodrogues : bioprécurseurs - Prodrogues activées par une estérase - Prodrogues activées par le cytochrome P450 - Prodrogues activées par les protéines de vectorisation Les intérêts et avantages des prodrogues Les intérêts et avantages des prodrogues Les limites des prodrogues Les limites des prodrogues

3 Quest-ce quune prodrogue? Molécule inactive au départ destinée à usage thérapeutique Molécule inactive au départ destinée à usage thérapeutique Doit subir une biotransformation après son administration pour lactiver Doit subir une biotransformation après son administration pour lactiver - Soit métabolique (enzymatique) - Soit par un clivage chimique spontané (hydrolyse) En une espèce pharmacologiquement active En une espèce pharmacologiquement active

4 1.1. Prodrogues : utilisation dun transporteur Liaison covalente entre le principe actif et un transporteur Liaison covalente entre le principe actif et un transporteur Molécule moins active que le médicament dorigine ou même inactive Molécule moins active que le médicament dorigine ou même inactive Clivage de la liaison covalente très rapide Clivage de la liaison covalente très rapide Caractéristiques du transporteur : Caractéristiques du transporteur : - Aucune action pharmacologique - Aucune toxicité

5 Liaison covalente Liaison covalenteSynthèsechimique GROUPEMENT GROUPEMENT GROUPEMENT GROUPEMENT DROGUE + TRANSPORTEUR DROGUE TRANSPORTEUR TEMPORAIRE TEMPORAIRE TEMPORAIRE TEMPORAIRE régénération régénération in vivo in vivo PRODROGUE PRODROGUE 1.1. Principe de lutilisation dun transporteur

6 1.2. Utilisation de ce type de prodrogues Augmentation de lAbsorption Augmentation de lAbsorption Passer des barrières (hématoencéphalique, intestinale…) Passer des barrières (hématoencéphalique, intestinale…)

7 1.3. Exemple de lAmpicilline

8 Comparaison entre lAmpicilline et ses prodrogues : Bacampicilline et Pivampicilline Biodisponiblité100%40%

9 2. Prodrogues : les bioprécurseurs Modification chimique de la prodrogue sans ajout de transporteur Modification chimique de la prodrogue sans ajout de transporteur Réaction enzymatique : des enzymes du métabolisme Réaction enzymatique : des enzymes du métabolisme Métabolite principal : le principe actif Métabolite principal : le principe actif Réactions métaboliques : exclusivement de phase I Réactions métaboliques : exclusivement de phase I

10 2.1. Prodrogues activées par une estérase Exemple de lErythromycine : Exemple de lErythromycine : Hydrolyse par une estérase Hydrolyse par une estérase

11 2.1. Prodrogues activées par une estérase Limites de lerythromycine : Limites de lerythromycine : - Instabilité gastrique : intolérance - Faible biodisponibilité - Demi-vie courte : administration répétée - Problème dinteraction médicamenteuse Avantages de ladipate derythromycine : Avantages de ladipate derythromycine : - Hydrosoluble - Stable par voie orale (car encombrement stérique)

12 Exemple de la prednisone : Exemple de la prednisone : - Prodrogue de la prednisolone - Réduction de la fonction cétone en fonction alcool par le cytochrome P450 dans le foie 2.2. Prodrogues activées par le cytochrome P450

13 Inconvénients de la Prednisolone : Inconvénients de la Prednisolone : - Anti-inflammatoire chez le cheval (maladie pulmonaire obstructive) : ulcère gastrique et duodénal, hypertension artérielle Avantages de la Prednisone : Avantages de la Prednisone : - Nest pas un anti-inflammatoire : diminue les effets secondaires

14 2.3. Prodrogues activées par des protéines de vectorisation Les limites des anti-cancéreux : Les limites des anti-cancéreux : - grande toxicité - Mode dadministration entraînant de graves effets secondaires - Phénomènes de résistance Les avantages des prodrogues glucuronylées : Les avantages des prodrogues glucuronylées : - Moins cytotoxiques - Plus hydrosolubles - Plus spécifiques des tumeurs

15 2.3. Prodrogues activées par des protéines de vectorisation Principe de lADEPT : Principe de lADEPT : - Première étape : Enzyme sous forme conjuguée à un anticorps monoclonal ou une protéines de fusion recombinante Enzyme sous forme conjuguée à un anticorps monoclonal ou une protéines de fusion recombinante Vectorisée à la surface des cellules tumorales Vectorisée à la surface des cellules tumorales Liaison aux antigènes de surface Liaison aux antigènes de surface - Deuxième étape : Prodrogue dagent anti-cancéreux administrée de manière systémique Prodrogue dagent anti-cancéreux administrée de manière systémique Clivage par lenzyme Clivage par lenzyme Principe actif internalisé dans les cellules exprimant lantigène de surface et les cellules voisines antigène-négative par diffusion passive Principe actif internalisé dans les cellules exprimant lantigène de surface et les cellules voisines antigène-négative par diffusion passive

16 2.3. Prodrogues activées par des protéines de vectorisation

17 Caractéristiques des prodrogues : Caractéristiques des prodrogues : - Détoxification dun facteur 100 par rapport à lagent antitumoral - Stable dans les conditions physiologiques - Espèce engendrée : Durée de vie courte Durée de vie courte Fort pouvoir dinternalisation cellulaire Fort pouvoir dinternalisation cellulaire Etre très cytotoxique Etre très cytotoxique

18 2.3. Prodrogues activées par des protéines de vectorisation Inconvénients : Inconvénients : - Protocole thérapeutique lourd en deux phases - Substance active peut de disperser vers dautres cellules saines

19 3.1. Avantages et intérêts Amélioration de labsorption : - Augmentation de la biodisponibilité (Ampicilline) - Passage des barrières - Augmentation de la lipophilie : application oculaire => plus de PA disponible, diminution de la dose administrée et de la fréquence dadministration

20 3.1. Avantages et intérêts Prolonger lactivité pharmocologique du médicament - Augmentation de la demi-vie - éviter un pic de concentration - provoquer un « effet retard » La vectorisation - Les anticancéreux - Meilleure concentration de PA sur les cellules cibles, diminution des doses

21 3.1. Avantages et intérêts Masquer la toxicité du médicament. Ribavirine : prodrogue non toxique Viramidine : fonction amide primaire => induit toxicité hématologique

22 3.1. Avantages et intérêts Améliorer la stabilité chimique du médicament Ex : Vasotop: ramipril ramiprilate Ramipril : ester résistant à lacidité gastrique

23 3.2. Les limites des prodrogues Les inconvénients des prodrogues: - métabolites secondaires toxiques - Dépendance de la capacité enzymatique de lindividu (si malade) - Différences inter- individuelles - Excrétion avant lactivation de la prodrogue

24 Conclusion En plein essor en médecine humaine et vétérinaire En plein essor en médecine humaine et vétérinaire De nombreux types et de nature différentes De nombreux types et de nature différentes De nombreux intérêts très avantageux De nombreux intérêts très avantageux Des limites peu nombreuses mais non négligeables Des limites peu nombreuses mais non négligeables Un produit davenir à développer et à améliorer Un produit davenir à développer et à améliorer

25 Merci de votre attention


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