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« Rappels » dendocrinologie de la reproduction N Chabbert-Buffet DES de Gynécologie-Obstétrique 24/09/2012.

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1 « Rappels » dendocrinologie de la reproduction N Chabbert-Buffet DES de Gynécologie-Obstétrique 24/09/2012

2 Principaux acteurs de laxe gonadotrope chez la femme? But :Avoir entendu parler (pour la culture et faciliter les lectures) des strctures des différents protagonistes du genre de récepteurs avec lesquels ils interfèrent, de ce quon peut doser ou pas et quand

3 hypothalamus GnRH

4 GnRH Activin B LH/FSH E 2 /P 4 Inhibin A/B Brain Pituitary Follistatin Ovary Hypothalamo-pituitary-ovarian axis

5

6 La GnRH est un décapeptide

7 GnRH Sécrétion pulsatile /90 min en phase folliculaire (évaluée sur la pulsatilité de la LH, FSH demie vie trop longue ne « pulse » pas correctement…) ralentit à 180 et jusquà un pulse par 4 à 6h en fin de phase luteale Modulation complexe localement et par voie générale via les stéroïdes ovariens.

8 Les neurones à GnRH sont connectés à d autres neurones localement producteurs de neuropeptides, dopioides…

9 Application clinique Les toxicomanes sont en aménorrhée car les opiodes agissent localement sur la sécrétion de GnRH Cf dias suivantes elles ont aussi souvent un IMC très faible …

10 Régulation de la GnRH par le tissu adipeux Leptine produite par le tissu adipeux agit au niveau hypothalamique via Kiss/GPR54 = intégration des informations nutritionnelles Roa, Tena Sempere 2007

11 Kiss et son récepetur GPR 54 sont impliqués dans le démarrage de la puberté (lorsque la masse grasse est suffisante) et dans le maintien des cycles tant que IMC suffisant

12 Application clinique Retard pubertaire si maigreur, Aménorrhée hypothalamique fonctionnelle nutritionnelle/anorexie mentale Mutations de Kiss ou de GPR54 décrites dans des cas de puberté précoce (mutation activatrice) ou retardée (mutation inactivatrice).

13 G protein GnRH GnRH receptor pituitary cell membrane PLC PKC DAG Ca ++ ER IP3 MEK ERK Raf-1 PLA2 LH/FSH gene expression & secretion PIP2 GnRH agit sur les cellules gonadotropes de lhypophyse (production de LH et de FSH) via un réceptur couplé aux prot G

14 Glycoprotein hormone family Les gonadotrophines FSH et LH

15 GnRH Activin B LH/FSH E 2 /P 4 Inhibin A/B Brain Pituitary Follistatin Ovary Hypothalamo-pituitary-ovarian axis

16 Mécanisme daction des gonadotrophines: Récep teurs couplés aux prot G très proches en structure /CG Receptor

17 Applications En début de grossesse hCG agit sur le récepteur TSH car hCG TSH et les récepteurs se ressemblent) et que les taux dhCG sont très hauts) : TSH basse en physiologie au premier trimestre, parfois exacerbation du phénomène et hyper émésis gravidarum.

18 Cibles ovariennes des gonadotrophines : « 2 cellules 2 gonadotrophines »

19 GnRH Activin B LH/FSH E 2 /P 4 Inhibin A/B Brain Pituitary Follistatin Ovary rétrocontrole 1 stéroides

20 Les stéroides sexuels sont dérivés du cholesterol ils sont lipophiles

21 21 Les stéroïdes agissent via un récepteur nucléaire qui est un activateur de la transcription (effets génomiques) CN Gène cible Effet biologique P

22 LBD AF1 ID DBD A I V L C L N G G T G R C Y C S G G H Zn R D C K A I E R N R L RK K D A K VFF KR AMEGQHNYL CC D C S Zn P I V C C acide aminé 595 Récepteurs des stéroïdes structure primaire commune Domaine de liaison à lADN(DBD) structure en doigt de Zinc Domaine de liaison du ligand (LBD)

23 Interactions avec dautres voies de signalisation cAMP Trafic Nucléocytoplasmique de PR et des corégulateurs Modifications post traductionnelles de PR et des coregulateurs : phosphorylation acétylation sumoylation, ubiquitination PRE Activation de la transcription Agoniste Coactivateurs PR RNA pol 2 SRC1, SRC2, SRC3 Pas dactivation de la transcription Corépresseurs Antagoniste PR NCoR, SMRT, RIP140 Les récepteurs recrutent des corégulateurs qui modulent leurs effets, également modulés par dautres modifications post traductionnelles

24 Les récepteurs interagissent avec dautres voies de signalisation

25 GnRH Activin B LH/FSH E 2 /P 4 Inhibin A/B Brain Pituitary Follistatin Ovary Rétrocontrole 2 peptides

26

27 Model of activin signaling in the pituitary Le système activin inhibine interagit via des recepteurs de type thyrosinekinase membranaires

28 Exploration de laxe gonadotrope chez l a femme Si réglée : à J3 (J2-J4) Si en aménorrhée : nimporte quand, après 6 sem daménorrhée et après avoir éliminé une grossesse

29 En pratique : chez la femme en aménorrhéeFSH E2 Ins ovariennehautebasse SOPKNormal Ce ne sont pas des critères diagnostiques Deficit Hypothalamo hypophysaireNon élévéebas Hyperprolactinémie Non élevée voire basse bas

30 Bilan sous pilule ? E2 = bas (ethynil estradiol non dosé) FSH= bas CFA= normal AMH= normale Idem si hyperporlactinémie ou déficit gonadotrope hypothalamique fonctionnel

31 Bilan sous analogues de la GNRH E2 bas FSH bas AMH normale jusqu'à 6 mois puis basse si on poursuivait CFA idem

32 Bilan en cours de grossesse ? E2 très élevé FSH basse AMH normale CFA normal

33 Insuffisance ovarienne FSh élévée E2 bas AMH basse CFA bas

34 SOPK E2 normal / haut FSH normale AMH élevée CFA élevé

35 Chez lhomme

36 GnRH Activin B LH/FSH E 2 /P 4 Inhibin A/B Brain Pituitary Follistatin Ovary FSH LH INH B Testo Chez lhomme Sertoli Leydig

37 Chez lhomme Hypogonadisme : partiel ou complet Baisse de landrisme Altération de la spermatogénèse Exploration hormonale FSH LH InhB testo testiculaire Hypothalamo hypophysaire

38 La Prolactine Produite par ? les cellules lactotropes de lantehypophyse Contrôle ? négatif par la dopamine dorigine hypothalamique Structure et récepteur ? Peptide Monomère de 23 kD env 50% homologie structure avec GH, Récepteur Membranaire tyrKinase

39 Sécrétion physiologique ? Grossesse Stress, estrogènes Pourquoi la montée laiteuse ne survient elle quen post partum? Progestérone effet antagoniste sur la fonction lactogène mammaire Niveaux de PRL pendant la lactation ? PRL constamment élévée au début puis uniquement par pics au cours des têtées La Prolactine


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