La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

METABOLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES --------------------- Hypo/Hyper uricémies Prs JC Deybach & H Puy.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "METABOLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES --------------------- Hypo/Hyper uricémies Prs JC Deybach & H Puy."— Transcription de la présentation:

1 METABOLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES Hypo/Hyper uricémies Prs JC Deybach & H Puy

2 METABOLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES Généralités I.Biosynthèse des nucléotides pyrimidiques 1) Synthèse du carbamyl P 2) Aspartate transcarbamylase 3) Dihydroorotase 4) Dihydroorotique déshydrogénase 5) Formation du nucléotide 6) Origine du noyau pyrimidique II.Catabolisme des bases pyrimidiques III.Biosynthèse des nucléotides puriques 1) Synthèse de lIMP 2) De lIMP à lAMP et – 3) au GMP 4) Régulations 5) Recyclage des bases IV.Catabolisme des bases puriques 1) Catabolisme des acides nucléiques 2) Catabolisme des nucléotides puriques V.Intérêt en pathologie 1) les maladies goutteuses 2) les hypo-uricémies

3 METABOSLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES Généralités Bases Pyr = Uracile, Thymine (ADN), Cytosine Bases Pur = Adenine, Guanine Nucléoside (thymidine, adénosine, guanosine, cytosine) = Base + ribose (RNA) Base + désoxyribose (ADN) Processus ubiquitaires et cytoplasmiques vitaux conduisant aux DNA, RNA, ATP, AMPc,... Equilibre quantitatif global entre les deux familles mais les bases puriques sont recyclées synthèse des Pyr >> synthèse des Pur

4 Composants élémentaires des Ac. Nucléiques

5 Nomenclature A.N.

6 9 Adénosine = A Cytidine = C Guanosine = G désoxythymidine 5-monophosphate = dTMP O O O - P O Uridine = U désoxythymidine = dT A. Nucléosides B. Nucléotides Adénosine 3-5 monophosphate cyclique = AMPc O Adénine O O P O O CH O O - P O O O O OCH 2 NN N N NH 2 O O - P O Adénosine 5-monophosphate = AMP Adénosine 5-diphosphate = ADP Adénosine 5-triphosphate = ATP liaison ester liaisons anhydride dacide N N NH 2 N N O 1 HOCH 2 O 1 HN N H2NH2N N N O 9 O 1 HOCH 2 N N O NH 2 1 O 1 HOCH 2 HN N O O 1 CH 3 O 1 HOCH 2 HN N O O 1 O CH2CH2 N O O CH 3 liaison ester 5 liaison N- osidique liaison phosphodiester

7 IBiosynthèse des nucléotides pyrimidiques. 1) Etape préliminaire : synthèse du carbamyl P Etape limitante ++++ Lenzyme : la Carbamyl P synthétase II : très différente de celle de lUréogénèse 2 ADP+Pi Uréogénèse : - mitochondrie, foie - le NH 3 provient de NH 3 - activée par Acétyl-GLU Synthèse des PYR: - ubiquitaire, cytoplasmique - le NH 2 provient de la GLU-NH 2 - activée par 5 PRPP et nucléotides puriques - inhibée par UMP - chez les mammifères : lieu de régulation prédominantes / aux réactions en aval O C O O O-O- P O-O- H2NH2N Carbamylphosphate Glutamine + 2 ATP + HCO 3 -

8 2) Aspartate transcarbamylase combinaison à lac. Aspartique pour former lacide carbamylaspartique + ATP - CTP O C O O O-O- P O-O- H2NH2N Carbamylphosphate Aspartate CH H2NH2N COO - CH 2 C O -O-O PiPi ATC C H2NH2N Carbamylaspartate CH NHNH COO - CH 2 C O -O-O O LAspartate transcarbamylase ++ est un enzyme allostérique dont linhibiteur spécifique est le CTP et son activateur lATP

9 3) dihydroorotase: fermeture du cycle par déshydratation dihydroorotase H2OH2O C H2NH2N Carbamylaspartate CH NHNH COO - CH 2 C O -O-O O C HN Ac Dihydroorotique CH NHNH COO - CH 2 C O O Dihydroorotate C CH 2 C C O NHNH H COO - O HN NAD + NADH + H + mitochondrie dihydroorotique déshydrogénase 4) En présence de NAD, la dihydroorotique déshydrogénase forme lacide orotique COO - O Orotate C CHCH C C O NHNH HN 5 6

10 5) Formation du nucléotide a) Formation du PRPP (5 Phosphoribosyl-1-PyroP) Le PRPP est synthétisé à partir du ribose P par une « kinase inhabituelle » avec transfert du PyroP et non dun phosphate : la PRPP synthétase : enzyme allostérique à 2 domaines Régulateur (changements allostériques) et Catalytique NB : des mutations sur les chaînes R et C ont été décrites, toutes conduisent à un hyperfonctionnement accumulation dacide urique. R C Mg ++ ATPAMPAMP 5P-Ribosyl-PyroP synthétase ribose 5-phosphate 5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate (5 PRPP) O HO OH O CH 2 OH O P -O-O -O-O O O HO O O O-O- P O O-O- P O-O- OH - PURINES ET PYRIMIDINES O CH 2 O P -O-O -O-O PYR PUR Réactions commune aux 2 voies (Pyr et Pur)+++

11 b) le PRPP se combine à lacide orotique sous laction de lorotate phosphoribosyl transférase Orotidine 5-phosphate (ou acide orotydilique) Mg ++ PRPP PPi Orotate O P OCH 2 Orotidine 5-monophosphate (OMP) orotate phosphoribosyl transférase COO - O C CHCH C C O NHNH HN COO - O C CHCH C C O N HN NB : Loroticacidurie : maladie héréditaire calculs urinaires dacide orotique accumulés : déficit en orotate phosphoribosyl transferase

12 b) Décarboxylation irreversible de lacide orotidylique UMP (acide uridylique ou Uridine - 5P) Oritidine-5 P- décarboxylase CO 2 O P OCH 2 Orotidine 5-monophosphate (OMP) COO - O C CHCH C C O N HN Uridylate (UMP) O P OCH 2 O C CHCH CH C O N HN LUMP est alors 2 fois phosphorylé par des kinases non spécifiques pour donner lUTP UMP + ATPUDP + ADP UDP + ATPUTP + ADP

13 CTP synthétase c) lUTP est transformé en CTP (cytidine Tri Phosphate par animation à partir de la glutamine par animation en C 6 ) : Cytidine Tri-Phosphate (CTP) UTP Glutamine + ATP Glutamate + ADP+ P i + H 2 O NH 2 P O P OCH 2 O C CHCH CH C N N P

14 C H2NH2N Carbamylaspartate PiPi O C O O O-O- P O-O- H2NH2N Carbamylphosphate Aspartate Glutamine + 2 ATP + HCO 3 - CO 2 H2OH2O PRPP PPi 5 6 CH H2NH2N COO - CH 2 C O -O-O CH NHNH COO - CH 2 C O -O-O O NAD + NADH+H + 4 mitochondrie Dihydroorotate C CH 2 C C O NHNH H COO - O HN COO - O Orotate C CH C C O NHNH HN 5 6 O C CH C C O COO - HN O N P OCH 2 Orotidine 5-monophosphate (OMP) Uridylate (UMP) O C CH C O HN O N P OCH 2 CTP UDP UTP ATP Glutamine + ATP Glutamate + ADP+ P i CH O C C N O N P OCH 2 NH 2 PP 78 9

15 Biosynthèse de novo des Pyrimidines : les enzymes 1)Carbamyl phosphate synthétase II 2)Aspartate transcarbamylase 3)Dihydroorotase 4)Dihydroorotate déshydrogénase 5)Orotate phosphoribosyltransférase 6)Orotidylate décarboxylase 7)Kinase 8)Kinase 9)CTP désaminase } CAD: complexe multienzymatique }

16 d) Biosynthèse de la Thymidine Réactions dinterconversions: nexistant que dans lADN, elle nest synthétisée quà partir de désoxyribonucléotides : les ribonucléotides diphosphorylés (ex CDP) sont transformés en désoxyribonucléotides (dCDP) par réduction du ribose en 2par le système Thiorédoxine- réductase / ribonucléotide réductase Puis biosynthèse de la Thymidine par apport de CH 3 par le THF sur le dUMP

17 CDP UDP ADP GDP dCDP dUDP dADP dGDP dTMP Thiorédoxine réduite Thiorédoxine oxydée S S Thiorédoxine réductase NADPH 2 NADP + FAD FADH 2 Ribonucléotide réductase SH Ribonucléotide réductase S S SH dATP ATP - +

18 Fluorouracile dUMP dTMP Thymidylate synthase Glycine Sérine NADPH + H + NADP + Dihydrofolate réductase méthotrexate N 5, N 10 -méthylène- tétrahydrofolate 7,8-dihydrofolate Tétrahydrofolate (THF) - - HN N O O ribose 5-phosphate HN N O O ribose 5-phosphate CH 3 Sérine Hydroxyméthyl transférase 5 Biosynthèse de la (désoxy)thymidine par apport de CH3 par le THF sur le dUMP et anticancéreux

19 6) Origine des atomes du noyau pyrimidique La synthèse du noyau pyrimidique est donc complète (Ac Orotique) avant laddition du PRPP, à la différence des bases Puriques où la biosynthèse du noyau se réalise par additions successives sur le PRPP PRPP xyz nucléotide PUR xyz BASE PYR PRPP nucléotide PYR C4C4 5C 6C 1N1N C2 N3 Gluta. HCO 3 P H2NH2NCOO ~ Ac. Asp Carbamyl-P

20 Schéma général 2ATP+CO 2 +NH 3 Carbamyl P Synthétase PRPP Purines UMP ++ - Carbamyl P ASP + ATP CTP PURINES Ac Carbamylaspartate Ac orotique5PRPP PURINES Rib-5P + ATP ADP PYR - - UMP UDP UTP CTP Thiorédoxine / dUDP Ribonucleotide réductase dTMP N5-N10/THF ++++ Aspartate transcarbamylase dihydroorotase dihydroorotique déshydrogénase PRPP synthétase

21 Glutamine + 2 ATP + HCO 3 - carbamylphosphate carbamylaspartate orotate OMP UMP UTP CTP dUDP dTMP Carbamylphosphate synthétase II Aspartate transcarbamylase Orotate phosphoribosyl transférase OMP décarboxylase ribonucléotide réductase aspartate PRPP Purines N 5 -N 10 - méthylène THF + ATP UDP Régulation biosynthèse Py

22 +H 2 O -NH 3 Uracile TPNH +H - TPN + Methylcytosine Cytosine Thymine Dihydro-uracile TPNH +H + TPN + Dihydro-thymine +H 2 O -NH 3 -H 2 O H2OH2O H 2 N-C-NH-CH 2 -CH 2 -COOH O acide - Ureïdopropionique H2OH2O H 2 N-CH 2 -COOH + NH 3 + CO 2 - Alanine - Ureidoisobutyric acid H2OH2O Acide -Aminoisobutyric + NH 3 + CO 2 CH C C N HO N NH 2 OH CH C C N HO N OH CH 2 C C N HO N CH 2 C C CH C N HO N NH 2 CH3 C C CH C N HO N OH CH3 CH C CH 2 C N HO N OH CH3 -H 2 O H2OH2O H 2 N-C-NH-CH 2 -CH-COOH CH 3 O II. Catabolisme des bases pyrimidiques *Pas daccumulation de déchets issus des Pyr chez lhomme. *(Méthyl)Cytosine transformée(s) par hydrolyse/désaminante *U et T ont un catabolisme commun : - réduction de la double liaison en ouverture du cycle entre NH 3 et C 4 - Les produits finaux sont NH3, CO2, l alanine (pour U et C) et lacide aminoisobutyrique (pour T) qui sera transformé en acide méthylmalonique ( cf métab des AG/nombres impairs de carbones)

23 Erreur Innée du métabolisme des pyrimidines LAcidurie Orotique : –Déficience (autosomique et récessive) en orotate phosphoribosyltransférase et orotidylate décarboxylase anémie mégaloblastique, cristaux dorotate dans les urines –La déficience lève linhibition par le CTP de laspartate transcarbamylase –TT : uridine et cytidine pour rétablir le rétrocontrôle

24 Anti rétroviral

25 IIIBiosynthèse des nucléotides Puriques 1) Synthèse de l IMP (acide Inosinique) Biosynthèse des nucléotides puriques: 10 étapes dont la première est catalysée par une enzyme allostérique strictement régulée. L ensemble mène à lacide Inosinique Glutamate Aspartate Glycine Glutamine N 10 -formyl- tétrahydrofolate N 5, N 10 -méthylène- tétrahydrofolate Bicarbonate Glutamine PRPP glutamyl Aminotransférase (PAT) PRPP O O HO OH O O O-O- P O O-O- P O-O- O CH 2 O P -O-O -O-O 5-phosphoribosylamine NH 2 + PP i O O CH 2 O P -O-O -O-O HO OH AMP GMP - Inosinate (IMP) C C C HC CH N N N HN O O CH 2 O P -O-O HO OH -O-O O La première étape: amination du PRPP par la 5P-Ribosylpyrophosphate-glut. amido-trfase fait lobjet dune rétro- ihibition cumulative par AMP, GMP, et IMP. Nb: il nexiste pas dactivation par les bases pyrimidiques. -

26

27 - Le nucléotide est constitué demblée à partir du PRPP et non après la synthèse du cycle (différent des bases pyr) -les donneurs dN sont : Glutamine (2), Glycine (1), Aspartate (1) -Les carbones proviennent de: Glycine(2), Ac. Formique (2), CO 2 (1) -Origine des atomes du squelette purique : HCO 3 C6C6 N1 C2 3N3N 4C9N9N 8C Acide formique - THF N7N7 5C Glycine Glutamine Aspartate Glutamine Acide formique - THF

28 Inosinate (IMP) Adénylosuccinate Fumarate Adénylate (AMP) Asp + GTP GDP + P i + H 2 O Ribose-P 6 HN N N N O N N NH 2 N N Ribose-P N N N N - OOC C NH COO - CH 2 H 6 Adénylosuccinate synthétase Adénylosuccinate lyase AMP Désaminase NH 3 ATP + GTP - NB : en cas d excès dATP, lactivation par lATP de lAMP désaminase régénère l IMP pour privilégier la synthèse de GTP (+++) - 2) de lIMP à lAMP par amination en C6

29 Inosinate (IMP) Xanthylate (XMP) NAD + NADH + H + Ribose-P 2 HN N N N O NH N N O Ribose-P O H2OH2O Guanylate (GMP) HN N H2NH2N N N O Ribose-P 2 IMP déshydrogénase Gln + ATP Glu + AMP +PP i GMP synthétase Adénylosuccinate synthétase Adénylosuccinate Fumarate Adénylate (AMP) Adénylosuccinate lyase 3) de lIMP à lacide guanylique (GMP) par amination en 2 Après oxydation de lIMP en Ac Xanthylique (XMP), fixation dune amine sur le C2 à partir dune glutamine -

30 Adénylo succinate AMPGMP Xanthylate Nucléotides pyrimidiques Ribose 5-phosphate 5-phosphoribosylamine IMP PRPP synthétase ATP AMP PRPP Glu Gln GDPADP GTPATP PRPP glutamyl aminotransférase 4) Régulation de la biosynthèse des nucléotides puriques AMP Désaminase

31 Régulation globale de la synthèse des nucléotides (PUR + PYR) - synthèse du 5 PRPP fonction : -1) des apports en glucose (Ribose 5P: facteur limitant) + -2) rétroinhibition par les bases Pur. et Pyr. Régulation globale des PUR (A+G) - feed back - des bases ADP, AMP, ou GTP, GDP sur la 5PRPP glutamine amino transferase Balance entre les Bases Puriques (A/G): régulation croisée à partir de lIMP - un excès de la voie AMP/ADP/ATP => 4 effets : Inhibition de ladénylo succinate synthétase Activation de lAMP désaminase Activation de la guanosine monoP synthétase Inhibition de lAPRTase (cf voie recyclage) NB: régulation des bases Pyrimidiques : Carbamyl-P-synthétase (via PRPP; Pur; UMP) - un excès de la voie GMP/GDP/GTP => 4 effets : Inhibition de lInosinique déshydrogénase Inhibition de lAMP désaminase Activation de lAdénylosuccinate synthétase Inhibition de lHGPRTase (cf voie recyclage)

32 5) Recyclage des bases et nucléosides puriques a) La récupération des nucléosides puriques est négligeable : uniquement ladénoside et la désoxy-adénosine grâce à ladénosine kinase Adénosine kinase Adénosine AMP ADP En revanche l adénosine kinase dans les tissus périphériques assure la fonction très importante de resynthèse de lAMP à partir de ladénosine qui leur est adressée par le foie. b) Réactions de recyclage des bases puriques (++++): * APRT (Adénine-P ribosyl Tfase) AdénineAdénosine P ~ P A.P.R.T. 5PRPP ATP AMP * HGPRT (Hypoxanthine -Guanine- Phosphoribosyl Tfase

33 H.G.P.R.T. 5 PRPP P ~ P GMP Hypoxanthine 5 PRPPP ~ P IMP Conclusions - Les bases pyrimidiques ne sont pas recyclées malgré des besoins identiques => Biosynthèse «de novo» des Pyr >>> Pur - La biosynthèse des Pyr est activée par les Pur mais pas linverse - Le recyclage des bases Pur est intense dans les tissus à renouvellement rapide: Lc, érythroblastes, fibroblastes, hépatocytes - Le recyclage génère une importante économie dénergie: synthèse « de novo » dAMP consomme 7 liaisons riches en énergie, et 8 pour celle de GMP, tandis que le recyclage seulement 2. Guanine

34 IV. CATABOLISME DES ACIDES NUCLEIQUES & NUCLEOTIDES -1) Catabolisme des acides nucléiques Acides nucléiques Nucléotides Nucléosides Base azotéeOse Acide Phosphorique Hydrolyse acide /enzymatique (exo-, endo-, Dnases, Rnases nucléases) Phosphatase Nucléosidase

35 AMP IMP GMP 5-nucléotidase Adénosine InosineGuanosine ADA PNP Adénine Hypoxanthine Guanine Xanthine Acide urique Xanthine oxydase O2O2 H2O2O2.H2O2O2. Guanase 5-nucléotidase Purine Nucléoside Phosphorylase Ribose H2OH2O NH 3 Ribose O2O2 H2O2O2.H2O2O2. AMP désaminase PRPP HGPRTase NAD + NADH NAD + NADH Adénosine kinase PRPP Allopurinol - HN NH O O O APRTase PNP HGPRTase Pi -2) Catabolisme et récupération des nucléotides Pur (essentiellement hépatique) H2NH2N NH O O O CH C Uricase 2H 2 O+ O 2 H 2 O 2 + CO 2 Allantoïne (primates, reptiles)

36 Voie de récupération et dégradation des bases puriques PAT: PRPP glutamyl amino Tfase

37 Chez l homme, le catabolisme complet des bases puriques mène à lacide urique par action successive : 5nucléotidases, Purine nucléoside phosphorylase (PNP), Xanthine oxydase; essentiellement hépatocytaire, rénal et accessoirement intestinal. NB: absence dadénase (alors quil existe une guanase), ce qui rend ladénosine désaminase (ADA) très limitante. Xanthine et hypoXanthine issues de la dégradation de GMP et AMP, quittent les tissus périphériques circulation sanguine foie, rein et intestin. En revanche Adénine et guanine ne sont pas exportées Au niveau hépatique, lhypoxanthine, sous l effet de lHGPRT, redonne lIMP, puis lAMP, puis ladénosine qui est exportable vers les tissus périphériques.

38 VIntérêt en pathologie V.1. La Goutte Tophus : dépôt péri articulaire et sous cutané durate de Na Arthropathie goutteuse inflammatoire (ténosynovite, bursite, cellulite) – monoarthrite métatarso-phalangienne du gros orteil lacide urique interagit avec les plaquettes inflammations thromboses veineuses Néphro- ou urolithiases (cristallisation Ac Urique dans lurine filtrée à pH acide) IRC avec HTA TT : Colchicine puis Allopurinol, alcalinisation des urines

39 Uricémie Nle : 150 – 400 μmole/L (urates >>> ac urique) les maladies goutteuses Physiopathologie : 2 mécanismes - A.1. Diminution de lélimination rénale 75% Uricémie augmentée, uricurie diminuée. Deux types: - Primaire idiopathique - Secondaire Réduction de la masse rénale fonctionnelle (maladie rénale chronique) Insuffisances glomérulaires, réduction de la filtration glomérulaire (déplétion volumique, sténose des artères rénales, diabète insipide néphrogénique,…) Réduction de la clairance de lacide urique: hypertension; hyperparathyroïdies, SIADH, syndrome de Down, néphropathie toxique (Plomb), sarcoïdose, diminution iatrogène de la secrétion tubulaire distale (diurétiques: furosémide ou laxilix; salicylates à faible dose,éthambutol…)…

40 - A.2. Excès de formation 25% Uricémie et uricurie augmentées. Non expliqué par les seuls apports exogènes: a) secondaire 10% : grands renouvellements tissulaires : Psoriasis, maladies myéloet lympho-prolifératives, leucémies, maladie de Paget, carcinomatoses, anémies hémolytiques chroniques, maladie de Gaucher; production augmentée de ribose 5P: glycogénose de type I ou maladie de von Gierke, la surcharge en glycogène par déficit en glucose 6-phosphatase sassocie à une hyperuricémie marquée dès lenfance génératrice darthropathies goutteuses et de déficits rénaux précoces. b) primitives 15%: augmentation de la synthèse de novo des purines, maladies héréditaires affectant surtout les hommes (95%) - goutte familiale de ladulte * Mutation du gène 5PRPP synthétase site catalytique hyperactif ou site de régulation insensible au rétrocontrôle inhibiteur, de transmission liée à lX Les enfants mâles et les hommes jeunes développent une hyperuricémie avec urolithiase et goutte. * Mutation du gène 5 PRPP glutamyl-aminotfase devenu insensible aux rétro- inhibitions AMP, GMP et IMP.

41 -goutte primaire de l enfant :maladie de Lesh Nyhan Déficit sévère en HGPRT lié au chromosome X Voie de récupération des bases puriques insuffisante Concentrations insuffisantes en acides guanylique, inosinique et adénylique lèvée dinhibition de la PAT production exagérée primaire de bases puriques. Clinique: garçon, mouvements anormaux (choréo-athétose), tophus, retard mental++, automutilation Diagnostic biochimique : hyperuricémie élevée + forte augmentation de lexcrétion urinaire de lacide urique + concentration accrue de PRPP + déficit de lactivité HGPRT sur lysat de globules rouges, leucocytes, cellules amniotiques (diag prénatal).

42 Traitement de la goutte Aiguë: Les crises de goutte sont traitées par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (inactivation de la voie de la cyclo-oxygénase) et la colchicine qui bloque le cytosquelette des cellules inflammatoires, inhibant leur migration et leur activation. Ces deux types de traitement ont pour but darrêter la libération des médiateurs inflammatoires. Chronique: Le traitement de fond peut être entrepris en tenant compte des complications de lhyperuricémie. Lallopurinol est le traitement de choix: –1) inhibe la xanthine-oxydase et –2) Réduit la biodisponibilité du PRPP réduit la vitesse de synthèse de novo des bases puriques. Le probénécide augmente lexcrétion de lacide urique mais ces drogues uricosuriques sont généralement contre-indiquées en cas durolithiase, une production exagérée primaire dacide urique avec une élimination urinaire importante d acide urique et dinsuffisance rénale. Règles hygiéno-diététique: pas damaigrissement rapide qui augmente le catabolisme des bases puriques et la production dacide urique;entretien d une bonne diurèse par la prise de boissons abondantes et peu chargées en sels. N N N N N C

43 Hypo Uricémie Hypo uricémie : –Déficit de production : déficits en XO, PRPP synthétase Insuffisance hépatique Allopurinol –Excrétion augmentée : Troubles rénaux : –Déficits tubulaires –Uricosuriques –Anticoagulants coumariniques –SIADH

44 B) Les hypo-uricémies Diminution de la production de lacide urique et/ou associées à une excrétion augmentée de lacide urique. 1) Xanthinurie Maladie autosomale récessive rare: Déficit sévère en Xanthine oxydase associée avec une hypo-uricémie, une hyperXanthine et hypoxanthinémie et une excrétion excessive de xanthine et dhypoxanthine. Formation de calculs urinaires de xanthine, myopathie modérée et dépôts synoviaux de cristaux. 2) Déficit en Adénosine Dé-Aminase (ADA) Transmission selon un mode autosomal récessif. Lymphopénie B et T avec hypogammaglobulinémie, conséquence dune accumulation cellulaire et excrétion de désoxyadénosine et dadénosine. La désoxyadénosine triphosphate est un inhibiteur puissant de la ribonucléotide réductase et inhibe la polymérisation de lADN cassures des brins dADN lymphopénie B et T. Les enfants touchés meurent dinfections dans la première année.

45 3) Déficit en Purine Nucléoside Phosphorylase (PNP) Lenzyme catalyse la phosphorylation de linosine en hypoxanthine. Son déficit, transmis de façon autosomique et récessive, provoque une accumulation dinosine et de dGTP inhibiteur de la ribonucléotide réductase défaut de synthèse dADN lymphopénie T isolée Enfants présentant des infections respiratoires et virales. 4) Déficit en 5 nucléotidase (5NT) Lenzyme catalyse la transformation de lacide adénylique en adénosine. Son déficit des hypogammaglobulinémie liés à lX. arrêt de la maturation du Lc B 5) Déficit en adénine-phosphoribosyltransférase (APRT) Transmise sur un mode autosomal récessif, le déficit sévère présent chez les homozygotes provoque la formation de calculs rénaux de 2,8-dyhydroxyadénine, dérivés de ladénine formés par laction de la xanthine-oxydase. La maladie sexprime dès lenfance par des poussées lithiasiques +/- insuffisance rénale aiguë. Traitement: administration dun inhibiteur de la XO, lallopurinol, chez les patients ne présentant pas dinsuffisance rénale.

46 6) Les autres hypo-uricémies Déficit de productionExcrétion augmentée Déficit enzymatique : Troubles rénaux - xanthine oxydase- déficits tubulaires : isolé, - PRPP-synthétase généralisés (syndromes de Franconi) Insuffisance hépatique sévère - Médicaments uricosuriques : probénécide, phénylbutazone Médicaments : allopurinol - Anticoagulant coumarinique - SIADH : augmentation de la filtration glomérulaire, diminution de la réabsorption tubulaire du Na + et des urates.

47 Affection Hyper/Hypouricémie EnzymeClinique Transmission GouttePRPP synthétaseSurprod. + hyperexcr. PurR lié à lX GouttePATSurprod. + hyperexcr. PurAR GoutteHGPRTase (Xq26-27) Surprod. + hyperexcr. PurDéficit partiel R lié à lX Lesh-NyhanHGPRTase (Xq26-27) Surprod. + hyperexcr. Pur, retard mental, automutilation Déficit total R lié à lX ImmunoDefADA (20q13)Déficit combiné B et T + désoxyadénosinurie AR ImmunoDef PNP (14q13) 5NT Déficit isolé T lc + (désoxy)- inosinurie et guanosinurie arrêt maturation B lc HypoGammaglob AR Lié à lX Uro-lythiaseAPRTLithiase 2,8dihydroxyadénineAR XanthinurieXOXantholithiaseAR Maladies Héréditaires du métabolisme des Purines


Télécharger ppt "METABOLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES --------------------- Hypo/Hyper uricémies Prs JC Deybach & H Puy."

Présentations similaires


Annonces Google