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Les tests compagnons et leur accès peuvent être répartis en trois classes: Tests règlementairement requis pour la mise place dun traitement, protocoles.

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1 Les tests compagnons et leur accès peuvent être répartis en trois classes: Tests règlementairement requis pour la mise place dun traitement, protocoles déposés et suivis standards internationaux Tests en cours dévaluation ou dévolution compte tenu de lévolution des connaissances, haut-débit/dossier clinique Mises au point et acceptation de développements mettant en place de nouveaux concepts ou stratégies de caractérisation NGS, WGS, omiques, réseaux,… Quelques repères par un biologiste

2 Cas dune recherche de marqueur de sensibilité ou de métabolisme Science 2013;339,

3 Quelques repaires actuels pour se référer dans les tests de biologie des cancers Les mutations « driver » confèrent un avantage déterminant de prolifération (chaque mutation driver confère un avantage de 0,4% environ de différence entre début et mort, mutation ponctuelle, surexpression, modifications épigénétiques) Les mutations précancéreuses ou « passagères » ne confèrent pas davantage Les oncogènes sont essentiellement mutés au niveau des mêmes acides aminés Les gènes suppresseurs de tumeurs sont fréquemment mutés par raccourcissement de la séquence codante Les mutations épigénétiques (sans ou avec mutations génétiques) sont nombreuses (10% des séquences codant pour des protéines) difficilement déterminées et changent lors de lévolution de la tumeur

4 Remaniements chromosomiques, délétions, inversions, translocations, amplifications

5 Distribution des mutations pour deux oncogenes (PIK3CA et IDH1) et deux gènes suppresseur de tumeurs (RB1 et VHL). B Vogelstein et al. Science 2013;339: Published by AAAS

6 Nombre et distribution de mutations de gène driver dans cinq types de tumeurs B Vogelstein et al. Science 2013;339: Published by AAAS

7 Créé en août 2004, dans le cadre des Plan Cancers de lEtat, lINCa a pour charge dans le domaine du cancer: -La santé publique: prévention, dépistage, observation -Le soin: amélioré la qualité de prise en charge des patients cancéreux -La recherche: focaliser les politiques nationales de la recherche sur le cancer pour prendre toute sa place dans la compétition internationale -Linformation: fournir à chacun de patients toute les opportunité pour lutter contre le cancer. Frédérique Nowak

8 Créé en août 2004, dans le cadre des Plan Cancers de lEtat, lINCa a pour charge dans le domaine du cancer: -La santé publique: prévention, dépistage, observation -Le soin: amélioré la qualité de prise en charge des patients cancéreux -La recherche: focaliser les politiques nationales de la recherche sur le cancer pour prendre toute sa place dans la compétition internationale -Linformation: fournir à chacun de patients toute les opportunité pour lutter contre le cancer. Frédérique Nowak

9 Lapprobation de molécules pour un sous-groupe de tumeur implique la disponibilité de sites réalisant de tels tests moléculaires. Mesure 21,2 du Plan Cancer II: pour permettre laccès aux traitements innovants existants, développement de plates- formes de biologie moléculaire 28 centres régionaux prise en charge INCa/DGOS Frédérique Nowak

10 Les tests compagnons de sensibilité ou de résistance ont un coût -Une étude « exome » complet (WGS) a un prix denviron deux colonoscopies (mise en évidence dune délétion du gène p53, sans mutation) 1000$ avril Nécessité de réaliser une confrontation tumeur/tissu sain du même patient/génome de référence (x2). -Pour être utilisés en bonne pratique, les tests doivent être issus dun protocole déposé et validé dans les phases préanalytiques, analytiques et dinterprétation (cf INCa) -Les labellisations de sites accédant aux données génétiques sont lobjet dune autorisation de lAgence de Biomédecine

11 La mise en œuvre des évolutions des outils de séquençage haut-débit implique à tout le moins deux obstacles: -Lutilisation de nouvelles techniques et nouveaux protocoles implique de de référer et se former auprès dun ensemble de centres référents (voir externalisation des réalisations techniques en conservant le suivi et le conseil) -Le suivi des tests et des connaissances mobilise(ra) des compétences clinico-biologiques et des formations adaptées -Les tests danalyse de mutations de résistance ou de sensibilisation se doivent dêtre analyser pour un vrai rapport bénéfice/coût. Cost-effectiveness analysis of screening for KRAS and BRAF mutations in metastatic colorectal cancer Behl AS et al. JNCI;2012, p

12 La mise en œuvre des évolutions des outils de séquençage haut-débit implique à tout le moins deux obstacles: Analyse des principales sources de coût pour des cancer colorectaux métastatiques en incluant les coûts de résection chirurgicale, coût et pourcentages estimés des traitements recommandés (traitements FOLFOX, FOLFIRI, Capécitabine et oxaliplatine, cetuximab test KRAS 224$, KRAS+BRAF 303$, tests suivis patients, chirurgie 40300$... Conclusion: le dépistage de la mutation KRAS crée une économie potentielle de 7 500$, analyser BRAF économiserait 1023$ de plus ceci sans affecter la survie.

13 Hétérogénéité génétique des tumeurs dynamique intratumorale et entre localisations secondaires A. Marusyk and K. Polyak Science 339; 528 C. Swanton Science 339; NEJM 366; march 2012; 883

14 Hétérogénéité observée in vivo, mosaïsme évoluant dans le temps et sous traitement. Carcinome rénal: multiples prélèvements de la tumeur initiale et de localisations métastatiques: mutations pertes de fonctions, signatures dexpression génétique, compositions alléliques.

15 ReRelever les nouveaux défis: -Garantir la qualité des tests moléculaires et de leur utilisation -Anticiper lémergence et laccès à de nouvelles thérapies -Faciliter, conforter les interfaces requis par la recherche translationnelle et la recherche clinique -Optimiser les partenariats publics/privés pour la disponibilité des tests compagnons et soutenir linnovation -Participer et utiliser les banques de données et outils informatiques rassemblant toutes les connaissances disponibles. Frédérique Nowak

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17 Institut National du Cancer – 12 juillet 2012 Résultats de lenquête sur le NGS

18 Répartition des laboratoires équipés dun NGS AP-HP : HEGP Necker Saint Louis Pitié Salpetrière Paul Brousse / Bicêtre Institut Curie 8 laboratoires de génétique somatique pour 46 réponses 8 laboratoires de génétique constitutionnelle pour 20 réponses CLCC Caen CHU Lille CHU Nantes CLCC Clermont- Ferrand Bordeaux CLCC CHU Rennes CHU Rouen

19 Projets déquipement dans moins de 6 mois AP-HP : Pitié Salpetrière Cochin CHU Brest CHU Reims CHU Caen CHU Nancy CHU Nantes HCL CHU Angers CHU Montpellier CHU Strasbourg CHU Grenoble CHU Tours 13 laboratoires de génétique somatique 4 laboratoires de génétique constitutionnelle

20 Projets en cours de validation Génétique somatique AP-HP : Necker Saint Louis Paul Brousse HEGP Leucémies Lymphomes CHU Lille CHU Rennes CHU Rouen Cancer du sein Cancer du poumon Cancer colorectal Mélanome Cancer du foie GIST

21 Projets en cours de validation Génétique somatique PathologieNombre de labos Gènes étudiésNombre de patients Poumon5/8 EGFR, KRAS, BRAF, PI3KCA, HER2, ALK (kit Ampliseq, kit Oncocarta) < 50 Colorectal4/8 KRAS, BRAF, (kit Ampliseq, kit Oncocarta) nd Mélanome3/8BRAF, KIT, (kit Melacarta)< 10 Sein2/8Quantification HER2nd Foie1/8nd GIST1/8KIT, PDGFRAnd Leucémies1/8nd Lymphomes1/8nd

22 Projets à moins dun an en génétique somatique Pathologie Nombre de projets poumon13 leucémies12 mélanome10 colorectal8 SMP5 SMD5 GIST4 thyroïde2 lymphomes2 myélome2 gliome1 sarcome1


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