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CONTRACEPTION NOUVEAUTES. INTERET dune contraception GROSSESSES NON DESIREES en France 2003 pour 720.000 naissances 198.600 IVG.

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1 CONTRACEPTION NOUVEAUTES

2 INTERET dune contraception GROSSESSES NON DESIREES en France 2003 pour naissances IVG

3 CONSEQUENCES de lIVG FEMMES : Risques médicaux : Hémorragiques, infectieux, Séquelles stérilité, complications de la délivrance Risques psychologiques : dépression, sexualité dépression, sexualité (MEDECINS : temps, contraintes, perturbations)

4 TECHNIQUES IVG ASPIRATION avec canules Karman ANTI-PROGESTÉRONE RU 486, Mifégyne* PROSTAGLANDINES Cytotec* (misoprostol) Cervagem* (ovules) Cervagem* (ovules) TENDANCES ACTUELLES: Vibramycine* Vibramycine* « médicaliser » jusqu à 14 SA « médicaliser » jusqu à 14 SA

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7 CONTRACEPTION DU LENDEMAIN NORLEVO* 2 cp à 750 g de LNG en 1 prise unique en 1 prise unique Tolérance meilleure (nausées, vomissements) Pharmacie, infirmière scolaire, centre planif. Efficacité correcte 95% si avant 24 h (85%/48h, 58%/72 h) BHCG à date des règles, contraception BHCG à date des règles, contraception gratuite pour mineures

8 MOYENS CONTRACEPTIFS Abstinence Abstinence Retrait Retrait Spermicides : Spermicides : Barrières : condoms, diaphragmes Barrières : condoms, diaphragmes capes,capes actives, Progestatifs : micro.,Lutényl*, Lutéran*, injec. Progestatifs : micro.,Lutényl*, Lutéran*, injec. Stérilets : au Cu, au Lng (Mirena*) Stérilets : au Cu, au Lng (Mirena*) Pilules: E-P, 50g à 15g, PG 3° génération Pilules: E-P, 50g à 15g, PG 3° génération

9 CLASSIFICATION des MOYENS CONTRACEPTIFS Efficacité ( Indice de Pearl) Tolérance (clinique, métabolique) Bénéfices (mst, endométriose, prévention cancers) (mst, endométriose, prévention cancers) Observance (dépendante ou indépendante) Durée daction (jours, semaines,mois, années)

10 EFFICACITE taux G EFFICACITE taux G (Rien 85%) Retrait, Ogino, Billings, calculs <20% Spermicides : <10% (Cdb*,Semicid*,Genola*,Pharmatex*) Barrières : 7% (condoms, diaphragmes, capes,capes actives) Progestatifs : micro.,Lutényl*, Lutéran*, injec. 1% cyprotérone, implanon* <1% cyprotérone, implanon* <1% Stérilets : au Cu, au Lng (Mirena*) <1% Stérilets : au Cu, au Lng (Mirena*) <1% Pilules: E-P, 50g à 15g, PG 3° génération <0,1% Pilules: E-P, 50g à 15g, PG 3° génération <0,1%

11 CLASSIFICATION DES MOYENS CONTRACEPTIFS Selon dosage éthinylestradiol 50g, 30g, 30-40g, 20g, 15 g, Selon progestatif 2° LNG, 3° GD, DG, NG, AC, DRSP Selon phase monophasique, biphasique, triphasique monophasique, biphasique, triphasiqueGénériques Selon durée defficacité immédiate,rémanente jours, mois, année, (définitive) immédiate,rémanente jours, mois, année, (définitive)

12 12 * Métabolites principaux : lévonorgestrel 3-oxime et lévonorgestrel ** Métabolite actif : 3-ketodésogestrel + : effet ; (+) : effet négligeable aux doses thérapeutiques ; – : pas deffet Krattenmacher, 2000 Activité Progestérone Drospirénone Lévonorgestrel Gestodène Norgestimate * Desogestrel ** Dienogest Progesto- mimétique + Gluco- corticoïde - Androgénique - (+) - Anti- androgénique (+) Anti-minéralo- corticoïde++ - (+) - Profil pharmacologique des progestatifs

13 PILULE ( 1° génération) Nom e pg climat rembours. Stediril* 50g LNG équilibré oui

14 PILULES en France (2° géné) Nom e pg climat rembours. Minidril*, Daily Gé* 30g LN P oui Adépal* 30-40g LN P oui Trinordiol*, Ludéal Gé* LN P oui Miniphase* NE P Triella* 35 NE Ortho-novum* 35 NE non Diane 35* Holgyème* 35 CP antiA non

15 PILULES en France (3° génération = NR) Nom e pg caract Melodia *Minesse* 15g GDcontinue Harmonet*Méliane* 20g GD21/7 Mercilon* Cycleane 20* 20g DG « Mercilon* Cycleane 20* 20g DG « Moneva* Minulet* 30g GD « Moneva* Minulet* 30g GD « Varnoline* Cycleane 30* 30g DG « Varnoline* Cycleane 30* 30g DG « Phaeva*, Triminulet * g GD « Phaeva*, Triminulet * g GD « Cilest*, Effiprev*Triafemi* 35 NG

16 NOUVEAUX MOYENS CONTRACEPTIFS Condom féminin* Implanon*Jasmine*Nuvaring*Evra*

17 CONDOM FEMININ* (distribué en France par Terpan) CONDOM FEMININ* (distribué en France par Terpan) Double anneau vulvaire et cervical Membrane lubrifié Barrière efficace Efficace sur MST Maîtrise et contrainte féminine

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21 IMPLANON* Réservoir sous-cutané Etonorgestrel Efficace IP = 0% /2 ans puis 0,1% Durée 3 ans Irrégularités menstruelles, Poids Indépendante de la patiente CI : inducteurs enzymatique Difficultés dextraction

22 JASMINE* Nouvelle pilule Nouveau progestatif = drospirénone IP = 0,09 % Effet anti- aldostérone Effet bénéfique sur le poids Sur la rétention hydrosodée

23 DRSP Action anti-aldostérone Estradiol Angiotensinogene Angiotensine I Angiotensine II surrénale Aldosterone Rétention deau et de sodium - augmentation du volume plasmatique - légère élévation de la pression artérielle - prise de poids - autres signes de rétention hydrosodée

24 Profil pharmacologique de la drospirénone (DRSP) Dérivé de la 17 -spirolactone Profil pharmacologique très proche de celui de la progestérone naturelle Puissance progestative et antigonadotrope Activité anti-minéralocorticoïde Absence dactivité androgénique

25 Progesterone Drospirenone Sybyl Version 6.6, Tripos Inc., E. Eckle 2000

26 EFFICACITE CONTRACEPTIVE

27 Evaluation de lefficacité contraceptive : cycles chez femmes évaluables 13 grossesses durant lexposition à Jasmine, dont 11 clairement identifiées comme des échecs de la patiente (oublis de pilules, diarrhée / vomissement etc...) IP non corrigé = 0.57 IP corrigé = 0.09 Association comparative : 150 µg DSG / 30 µg EE IP non corrigé = 0.43 IP corrigé = 0.09 Efficacité contraceptive de Jasmine*

28 TOLERANCE

29 Fuchs et al., 1996 ; Rosenberg et al., 1998 Arrêts de pilule liés à la survenue dun évènement indésirable

30 LES HEMORRAGIES sous Jasmine* Jasmine ® ( n = 310) Cycles % de femmes Foidart et al., 2000 Fréquence des saignements intermenstruels (spotting et métrorragies)

31 Leffet antiminéralocorticoïde : illustration clinique Pression artérielle Poids Symptômes de rétention hydrosodée

32 Variations tensionnelles à 13 cycles Gaspard U Contraception 2003 ; 67 :

33 UN ARGUMENT DE POIDS !!!

34 Variation relative du poids corporel : données poolées Jasmine ® ( n = 2026) 150 µg DSG/ 30 µg EE ( n = 830) Cycles Variation moyenne relative (%) p < 0.05 à partir du cycle 1 du poids corporel Botschisch Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5 : 34-40

35 Comparaison des symptômes liés à la rétention hydrosodée sous CO et sous DIU Sensation de : Gonflements Ballonnements Jambes lourdes Méthode utilisée CO DIU CO DIU CO DIU CO DIU % % % % % % % % p NS 0,04 0,0001 0,008 * Chez les femmes de 30 à 45 ans compte-tenu de lâge des utilisatrices de DIU : tranches d âge étudiées ans ;35-40ans;40-45ans. Incidence * / tranche d âge Rétention deau

36 NUVARING* Anneau vaginal hebdomadaire Membrane semi-perméable Effet prolongé Ninterfère pas sur la vie sexuelle Mêmes contrindications que la pilule

37 Contraception par anneau vaginal avantages potentiels Pas de prise quotidienne Absence de fluctuation sérique Facilité dinsertion Pas de premier passage hépatique Cycles réguliers réversibilité rapide de lovulation

38 NuvaRing 1 anneau par cycle Regime 3 semaines avec 1 semaine sans Relargage quotidien 15 µg ethinylestradiol 120 µg etonogestrel

39 NuvaRing® 1 anneau par cycle Répartition 3 weeks of use (22 days) 1 ring-free week (6 days) Dose quotidienne délivrée 15 µg ethinylestradiol 120 µg etonogestrel RingRing-free weekRing

40 NuvaRing® contenu 4 mm Evatane etonogestrel ethinylestradiol Membrane (110µm): Evatane

41 Pharmacocinétique: CO Cmax Css Cmin Concentration (serum) Jours EE progestin

42 Pharmacocinétique de Nuvaring® Timmer & Mulders, Clin Pharmacokinet, 2000;39:233–42 Time after insertion (days) Etonogestrel (pg/ml) EE (pg/ml)

43 Nuvaring®: Inhibition de lovulation Mulders & Dieben, Fertil Steril, 2001;75:865–70

44 Retour de lovulation après ablation de lanneau diamètre folliculaire moyen et concentration de FSH Mulders et al., Submitted to Human Reprod, 2002

45 Nuvaring®: Réversibilité Mulders et al., In preparation, 2003 E2 (pmol/L) E2 P4 FSH (U/L) Diameter (mm) P (nmol/L) FSH Follicular diameter

46 Retour de lovulation après ablation de Nuvaring Après ablation de lanneau: pic de FSH après 3 jours pic de LH après 17 jours diamètre folliculaire maximum = 18 mm Temps moyen de retour d ovulation RAPIDE de 19 jours (moy 13 à >28 jours) Mulders et al., Submitted to Human Reprod, 2002

47 Activité ovarienne après différentes erreurs 1.Oubli de retrait de lanneau 2. Retrait trop précoce 3.Oubli de réinsertion 1: Mulders and Dieben, Fertil Steril 2001; 75: ,3: Mulders et al., Submitted to Human Reprod, 2002

48 Oubli de retrait diamètre folliculaire moyen et taux sérique de E2 Mulders & Dieben, Fertil Steril, 2001;75:865–70 Normal use Extended use

49 Retrait trop précoce diamètre folliculaire moyen et taux sérique de FSH Mulders et al., Submitted to Human Reprod, 2002

50 Insertion retardée diamètre folliculaire et taux de FSH Mulders et al., Submitted to Human Reprod, 2002

51 EFFICACITE Inhibition de lovulation avec NuvaRing Inhibition complète de lovulation même en cas de défaut dutilisation Rapide retour après ablation

52 TOLERANCE Nuvaring®: métrorragies Roumen et al., Hum Reprod, 2001;16:469– µg µg µg n = 1182

53 Nuvaring et hémorragies Excellent profil des hémorragies avec une dose quotidienne de 15 µg dEE Meilleur que 30 µg EE / 150 µg LNG

54 NuvaRing® : Sécurité Effets minimes sur les lipides Pas deffet métabolique Hémostase : effets similaires à CO 30 µg EE/150 µg LNG à CO 30 µg EE/150 µg LNG Pas deffet sur la TA Pas de changement sur les frottis

55 Effets secondaires Etude européenne n=1145 Du au TT Total Céphalées6.6%11.8% Nausées2.8%4.5% Mastodynies1.9%2.8% Acné1.1%1.6% Roumen et al., Hum Reprod, 2001;16:469–75

56 Effets secondaires Etude européenne n=1145 Du au TT Total Leucorrhées5.3%5.9% Vaginites5.0%13.7% Dus à lanneau 3.8%4.1% Roumen et al., Hum Reprod, 2001;16:469–75

57 Effets sur le poids après 6 cycles Bjarnadóttir et al., Am. J Obstet Gynecol 2001 n=121n=126

58 Nuvaring®: Acceptability Dieben et al., Submitted to Obstet Gynecol

59 Nuvaring® ComplianceEfficacitéSécurité Pas de 1° passage hépatique

60 La place de Nuvaring* La place de Nuvaring* Doit-on proposer le changement à la patiente? - Pour diminuer les stéroides - Pour diminuer les stéroides Ex migraine cataméniale - Pour une meilleure compliance - Pour un meilleur contrôle du cycle En première ligne ?

61 PATCH EVRA* Patch hebdomadaire Efficace IP = 0,72 Facile demploi Mêmes contrindications que pilule 20 g Liberté demploi Bonne compliance

62 Un patch matriciel petit et fin 4,5 x 4,5 cm De couleur beige Une diffusion dhormones Continue et constante pendant 7 jours 20 µg déthinyl estradiol par 24h 150 µg de norelgestromine par 24h EVRA, premier patch contraceptif

63 Cycle de 28 jours SansPatch Patch 1 Patch 2 Patch 3 1 ère semaine 2 ème 4 ème 3 ème EVRA, premier patch contraceptif Un schéma posologique simple 1 patch par semaine pendant 3 semaines Puis 1 semaine sans patch 4 sites dapplication Fesse Abdomen Bras (face extérieure) Torse (sauf les seins)

64 Une cinétique constante et reproductible Maintien des concentrations moyennes déthinyl estradiol (EE) et de norelgestromine (NGMN) dans les taux de référence contraceptifs : Pendant 7 jours, quel que soit le site dapplication Abrams LS et al, Br J Clin Pharmacol 2002, 53 : Sur plusieurs cycles contraceptifs Abrams LS et al, Contraception 2001, 64 : Dans des conditions « extrêmes » (sport, sauna, piscine.... ) Abrams LS et al, J Clin Pharmacol 2001, 41 : Pendant 7 ou 10 jours dapplication Abrams LS et al, J Clin Pharmacol 2001, 41 :

65 Une cinétique constante et reproductible Abrams LS et al, Br J Clin Pharmacol 2002 Maintien des taux de NGMN et dEE dans la zone contraceptive au niveau des 4 sites au niveau des 4 sitesdapplication atteinte des taux de référence en ?? atteinte des taux de référence en ?? stable pendant 7 jours stable pendant 7 jours retour à la normale en retour à la normale en quelques jours

66 Abrams LS et al, J Clin Pharmacol 2001 Une cinétique constante et reproductible Maintien des taux de NGMN et dEE dans la zone contraceptive pendant 7 jours (1er patch) pendant 7 jours (1er patch) jusquà 10 jours (2ème patch) (situation doubli de changement de patch) jusquà 10 jours (2ème patch) (situation doubli de changement de patch) 10 jours

67 EFFICACITÉ contraceptive documentée Plus de femmes ont participé aux études cliniques (plus de cycles contraceptifs) Etudes comparatives Hedon B et al, Int J Gynecol Obstet 2000, 70 (1) : 78 (versus Mercilon) Audet MC et al, JAMA 2001, 285 : ?? (versus Trinordiol) Etudes non comparatives Smallwood GH et al, Obstet Gynecol 2001, 98 (5) : Zieman ?? et al, Fertil Steril 2002, 77 (2) : ??

68 Efficacité comparable à celle de la pilule Indice de Pearl de 0,72 Depuis le lancement aux USA (1er trimestre 2003) Plus dun million de femmes utilisent Evra Lancement en France en février 2004 Lancement en France en février 2004 EFFICACITE

69 Lassurance dune bonne adhésivité Zacur HA et al, Fertility Sterility 2002 l Dans la vie courante l Adhésivité testée sur plus de patchs

70 Lassurance dune bonne adhésivité En conditions « extrêmes » Maintien de ladhésivité au cours dactivités physiques variées, de sauna, jacuzzi, piscine, … Abrams et al, J Clin Pharmacol 2001

71 OBSERVANCE Plus de 9 femmes sur 10 utilisent parfaitement Evra Dittrich R et al, Am J Obstet Gynecol 2002

72 Etudes comparatives (% de femmes) CO Evra CO Evra Toutes les études (% de femmes) Evra Evra < 20 ans 20 – 24 ans 25 – 29 ans 67,7 87,8 74,4 88,2 79,8 88,3 89,289,488,1 30 – 34 ans 35 – 39 ans 40 ans 40 ans 85,2 89,4 82,6 88,3 84,8 91,6 90,489,291,0 Archer DF, Fertility Sterility 2002 CO : p < 0,001 entre les tranches dâge EVRA : NS entre les tranche dâge EVRA versus CO : p < 0,001 Une meilleure observance, en particulier chez les jeunes

73 TOLERANCE bon contrôle du cycle Dittrich R et al, Am J Obstet Gynecol 2002 Dès le 3ème cycle, 9 femmes sur 10 nont plus de « spotting »

74 TOLÉRANCE GÉNÉRALE Peu deffets secondaires Tensions mammaires : 2 femmes sur 10 légères à modérées, effet transitoire comme pour la pilule Réactions cutanées : 1 femme sur 10 légères à modérées, pas de sensibilisation à long terme Prise de poids < 0,4 kg Smallwood et al, Obstet Gynecol 2001

75 SÉCURITÉ CONTRACEPTIVE Mentions Légales, RCP 2004

76 EVRA, en pratique Les règles / saignements surviennent un lundi « lundi est le jour du patch » Lu MeLu elle constate mercredi quelle a oublié de changer son patch (48h de sécurité) « lundi reste le jour du patch » Lu

77 EVRA, en pratique Les règles / saignements surviennent un lundi « lundi est le jour du patch » Lu elle part en vacances et veut décaler ses règles (pas de pause) Lu « lundi reste le jour du patch » Lu

78 EVRA, en pratique Les règles / saignements surviennent un lundi « lundi est le jour du patch » Lu Je Lu Je elle constate jeudi quelle a oublié de changer son patch ( > 48h de sécurité) Recommence un nouveau cycle contraceptif Recommence un nouveau cycle contraceptif + une contraception locale la 1ère semaine « jeudi devient le jour du patch » Lu Je

79 EVRA, en pratique Pour toutes les femmes en âge de procréer qui souhaitent une contraception fiable et sans souci Jeune femme qui consulte pour une première contraception Femme sous pilule qui veut changer de contraception Femme qui reprend une contraception après un accouchement

80 STERILISATION FEMININE licite, si épuisement des autres moyens >35 ans, > 3 enfants de sexe différent >35 ans, > 3 enfants de sexe différentpercoelioscopique clips de Filshie immédiate, réversibilité à 80% AG salpingectomie, définitive « Essure » ressort cornual bilatéral, AL définitive, retardée 3 mois, irréversible MASCULINE tardive > 50 ans, retardée 3 mois, irréversible

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82 CONCLUSIONS NOMBREUX MOYENS DISPONIBLES pour le contrôle de la reproduction INFORMATIONS de qualité nécessaires, nécessaires, familles,école, lycées, lieu de travail, maternité familles,école, lycées, lieu de travail, maternité médecins généralistes, spécialistes médecins généralistes, spécialistes AIDE à lOBSERVANCE nécessaire Pilule du lendemain % INCOMPRESSIBLE connu Recherches immunologiques, contraception masculine

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85 CONTRACEPTION DE LADOLESCENTE Age de début de la vie sexuelle en France ? 17 ans, 40% sous pilule, 1° rapport : rien!!! Particularités Rapports rares, imprévisibles France et Suède les mieux placés des européens mais encore 7% dIVG chez adolescente… Surtout les 15 premiers mois de vie sexuelle Hollande la mieux placée dans ce domaine

86 LA CONTRACEPTION DURGENCE (La méthode de YUZPE : 2 cp Stediril* à 12h) NORLEVO* 2cp de levonorgestrel en une seule prise 7,93 euros et gratuité chez mineure/ infirmière ou CP Les limites moins de 72 heures après le rapport - Taux déchec élevé impose un contrôle

87 LES PERSONNELS CONCERNÉS GénéralistesPédiatresGynécologues Centre de planification Sage-femmes, infirmières gynéco. Conseillères conjugales Infirmières scolaires, pharmaciens

88 CONTRACEPTION de LADOLESCENTE SOULIGNER LES BENEFICES prévention de la grossesse, IVG, GEU diminution des infections endométriose diminuée acné diminuée régularité du cycle (ou disparition souhaitée) dysménorrhée diminuée

89 CONTRACEPTION de lADOLESCENTE PARTICULARITES de ladolescente - OUBLIS fréquents - TOLERANCE limitée (nausée, poids, etc…) - TAILLE DÉFINITIVE limitée - TAILLE DÉFINITIVE limitée par la prise destro-progestatif par la prise destro-progestatif - MASSE OSSEUSE terminée vers 16 ans - INSTABILITE AFFECTIVE (parten. multipl.)

90 LA PRÉVENTION DES MST FRAGILITÉ des défenses immunitaires (HPV fréquents et cancers du col ultérieurs) MULTIPLICITÉ des partenaires augmente les risques LA SOLUTION : LA « DOUBLE DUTCH » : PILULE + PRÉSERVATIF PILULE + PRÉSERVATIF

91 CONTRACEPTION de lADOLESCENTE Première demande de contraception en présence d UN(E) MAJEUR(E) +++ en présence d UN(E) MAJEUR(E) +++ interrogatoire (CI majeure TBE, HTA, RM…) interrogatoire (CI majeure TBE, HTA, RM…) informer sur la sexualité informer sur la sexualité sur les MST sur les MST sur les risques du tabac sur les risques du tabac PAS DEXAMEN GYNECOLOGIQUE … LA PREVENIR QUILS SERA EFFECTUE DANS 3 MOIS

92 CONTRACEPTION de lADOLESCENTE PRENDRE LE TEMPS DEXPLIQUER La date de la prise de la 1° plaquette Lintervalle entre les plaquettes La conduite à tenir en cas doubli Limportance de ne pas arrêter la prise de pilule - en cours de plaquette - en cas de poursuite de lactivité sexuelle

93 CONTRACEPTION de lADOLESCENTE REFUS et CRAINTES de la jeune fille de la mère qui refuse la pilule RISQUES DE CANCERS ? col RR =1,19 mais x.facteurs sein : RR =0-4,8 NON sein : RR =0-4,8 NON ovaire, endomètre : diminué RISQUES dINFECONDITE RISQUES dINFECONDITE

94 LE CENTRE DE PLANIFICATION (Entretien pré-IVG reste obligatoire chez la mineure) reste obligatoire chez la mineure) Contraception gratuite pour les mineures sans accord parental Examens biologiques gratuits (Loi Pelletier) Dépistage et traitement gratuits des MST (Loi Calmat) (Loi Calmat)

95 LA PREVENIR DES EFFETS SECONDAIRES 20 gammas (?) Poids ( +1 kg à 6 mois) HTA (stable) tr du cycle ++ (aménorrhée (3%),spotting,oligoménorrhée) (aménorrhée (3%),spotting,oligoménorrhée) tr veineux : œdème (6,6%), crampes (6%) nausées (6%), tension mammaire (14%) céphalées (6%) nervosité (14%) dépression (6%)

96 ECHECS% années -femmes Préservatifs (condoms, femidom) 14%* 7 Spermicides26%* 6 (abstinence 21%,stérilets contrindiqués, Mirena*0,01%) Pilule microprogestative continue 1 Minipilule E-P 15 gammas 8%* 0,4 20, 30, 50 0,01 Implants (Implanon) Injection Depo-provera trimestriel 2-3%* Anneaux (Nuvaring) Patch *IVG daprès Fu H et coll Fam Plann Perspect 1999; 31:56 -63

97 CONTRACEPTION de lADOLESCENTE DOUBLE « DUTCH » PRESERVATIFSPILULES

98 CONTRACEPTION de lADOLESCENTE PILULE SURE dose estrogène suffisante (20-30 gammas) SURE dose estrogène suffisante (20-30 gammas) REMBOURSEE REMBOURSEE ADAPTEE ADAPTEE obésité, acné,

99 CONTRACEPTION DE LADOLESCENTE PILULE Exclure les minidosées à 15 gammas Choisir une gammas dEE Ex : Minidril*, Trinordiol*, Ludéal G* Mercilon*, Phaeva*, Moneva* Mercilon*, Phaeva*, Moneva* Jasmine* si obésité, migraine Diane 35*, Holgyeme* si acné marquée PRESERVATIFS MASCULINS LUBRIFIES

100 CONTRACEPTION du FUTUR VACCINS femme et homme (Inde) Sous unité Béta de BHCG pour femmes FSH pour homme Protéine transport de la riboflavine Gupta SK Adv Biochem Eng Biotechnol 2003;85:


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