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BOLD, Hypothèses et Desseins Expérimentaux Oury Monchi, Ph.D. Centre de Recherche, Institut Universitaire de Gériatrie de Montréal & Université de Montréal.

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1 BOLD, Hypothèses et Desseins Expérimentaux Oury Monchi, Ph.D. Centre de Recherche, Institut Universitaire de Gériatrie de Montréal & Université de Montréal

2 Plan du cours Réponse BOLD (Blood Oxygen-Level Dependent) Problématique recherchée liée à lIRMf Devis expérimentaux Exemple de devis expérimentaux de notre laboratoire (tâche de WCST – Wisconsin Card Sorting Task) Conclusion : quelques contraintes

3 BOLD response Blood Oxygen Level Dependent response

4 BOLD response Les processus cognitifs entraînent une activité neuronale qui se traduit par une consommation dénergie sous forme dATP La production dATP se fait grâce à loxydation du glucose : glucose + oxygène ATP Le glucose et loxygène sont apportés par le sang : activité neuronale augmentation du flux sanguin Laugmentation du flux sanguin déplace lhémoglobine désoxygénée des capillaires, veinules et petites veines. Lhémoglobine désoxygénée a des propriétés paramagnétique (elle diminue lintensité du signal IRM) En déplaçant lhémoglobine désoxygénée avec de lhémoglobine oxygénée, laugmentation du flux sanguin induit une augmentation locale du signal IRM (contraste BOLD)

5 BOLD response

6 Cellule nerveuse typique Les dendrites reçoivent généralement des signaux électriques Ces signaux se répandent à travers laxone Les terminaisons daxones transmettent linformation à dautres cellules à travers les synapses

7 BOLD response Les vaisseaux sanguins fournissent du sang au cerveau Trois paires dartères majeures Artère cérébrale antérieure Artère cérébrale médiane Artère cérébrale postérieure Lartère antérieure fournit du sang entre les hémisphères, lartère médiane le fournit aux côtés latérales, et lartère postérieure à larrière du cerveau Des veines équivalentes ramènent le sang au coeur

8 BOLD response

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10 Des artères majeures, les vaisseaux sanguins se divisent jusquà ce quils deviennent des capillaires

11 BOLD response

12 Coupe à travers le cerveau On peut bien voir la couche de matière grise et un peu de matière blanche De plus, on peut voir les vaisseaux sanguins accéder perpendiculairement dans le cortex, avec plus de vaisseaux où il y a plus de cellules

13 BOLD response Le contraste BOLD dépend du niveau doxygénation du sang Ogawa et al. montrent quil y a plus de signal T2* lorsque les rats respirent de loxygène pur (A) que lorsquils respirent de lair ordinaire (B).

14 BOLD response

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17 Lhémoglobine est diamagnétique lorsquelle contient de loxygène, mais paramagnétique lorsquelle nen contient pas Ceci veut dire que lhémoglobine désoxygénée est affectée par les champs magnétiques, mais lhémoglobine oxygénée ne lest pas On peut alors prendre avantage du fait que lon peut détecter le sang désoxygéné par IRM, ce quon appelle le signal T2*

18 BOLD response: Contraste T2* Il y a 2 origines à la relaxation transverse: 1. Les interactions spin-spin (T2) 2. Les changements de la fréquence de la précession des spins dues aux inhomogénéités du champ T2 * prend son origine dans la combinaison de ses 2 facteurs de la relaxation transverse T2*

19 BOLD response: Contraste T2* 1/T2* = (1/T2) + (1/T2) Où T2 est l effet de déphasage causé par linhomogénéité du champ Hemoglobine désoxygénée est paramagnétique: Électrons isolés + moment magnetique significatif Augmentation taux Hemoglobine désoxygéné moins le champ est homogène T2*

20 BOLD response Le signal T2 est sensible au sang désoxygéné. Plus il y a de sang désoxygéné, plus le temps de relaxation de T2 est court T1 nest pas affecté par le sang désoxygéné, il nest donc pas utilisé pour mesurer la réponse BOLD

21 BOLD response Des mesures de débit sanguin et celles de réponses BOLD montrent quils corrèlent bien

22 BOLD response Après chaque stimulus, le signal augmente

23 BOLD response Gauche réponse pour un stimulus. Droite réponse pour un block de stimulus qui se suivent

24 BOLD response Expérience chez le rat Le flux sanguin et le BOLD revienne vite au niveau de base tandis que le volume sanguin prend beaucoup plu de temps

25 BOLD response Activité dun seul voxel pendant une tâche motrice. Le sujet serre la main pour 2s chaque s. Même sil le SNR est très grand, il reste une variation substantielle en amplitude et forme de réponse hémodynamique

26 BOLD response Même tâche que sur la diapositive précédente Données des essais individuels qui génèrent les données vues précédemment

27 BOLD response Il faut garder en tête, par contre, que lon ne connait toujours pas exactement la relation entre lactivité neuronale et les changements dafflux sanguins Plusieurs types dhypothèses: hypothèse hémodynamique, neuronales, et psychologiques (cognitives)

28 Principes de base de la TEP La TEP dépend de linjection dun isotope radioactif généré par un cyclotron. Dès leurs injections, ces radio-isotopes se désintègrent et émettent des positrons qui entrent en collision avec des électrons. Ces collisions produisent des rayons γ opposés qui sont captés par les détecteurs de coïncidence de la TEP. Suivant les molécules auxquels sattachent ces isotopes, on peut avoir de linformation sur le débit sanguin (étude dactivation, p. ex 015) ou sur la relâche de neurotransmetteur (p. ex. 11C qui se lie au récepteur D2 du striatum).

29 Principes de base de la TEP

30 Radioactive tracers for PET 18FDG (Fludeoxyglucose): glucose metabolism H215O : regional blood flow (cerebral or myocardial) 18FDOPA : Dopa uptake (dopamine precurser) [11C]raclopride : Dopamine D2 antagonist 18FP-TZTP : muscarinic agonist (acetylcholine) PHNO, FLB 457, WAY, ……….

31 FDG PET FDG-PET scan in a boy with left parietal-temporal epilepsy showing decreased glucose metabolism in the left parietal and temporal lobes

32 Water PET Regional cerebral blood flow (rCBF) is related to glucose and oxygen consumption. Very sensitive to acute changes… E.g., patients with Parkinsons disease who received DBS on STN perform a joystick task while OFF- or ON-DBS. Similar task-induced rCBF changes in the M1 in both condition, but greater changes in SMA. Normalizing effect of DBS.

33 Principes de lASL 1. Marquer le sang arteriel rentrant par inversion magnétique 2. Acquérir l image marquée 3. Répéter léxpérience sans marquage 4. Acquérir limage contrôle

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35 K.J. Bangen et al. / Neurobiology of Aging 30 (2009) 1276–1287

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37 Problématiques Comment construire un expérience dimagerie en résonance magnétique fonctionelle ?

38 R éfléchir avant dagir Quespérez-vous trouver ? Quapprendrez-vous de nouveau sur les processus cognitifs Impliqués ? Obtiendrez-vous des informations complémentaires aux autres techniques ? Peut-on répondre à la question en utilisant des techniques plus simples et moins onéreuses ? LIRMf ajoute-t-elle suffisamment dinformations pour justifier cette grande dépense dargent et deffort ?

39 R éfléchir avant dagir Quelles seraient les autres possibilités (et/ou lhypothèse nulle)? Ou ny a-t-il pas vraiment dautres possibilités ? (dans ce cas il nest peut-être pas intéressant de réaliser lexpérience) Dans le cas où une autre possibilité ressort, létude serait-elle toujours intéressante ? Si cette autre possibilité nest pas intéressante, lespoir davoir le résultat attendu au départ est-il suffisant pour justifier la réalisation de lexpérience ?

40 R éfléchir avant dagir Quelles sont les variables confondantes possibles ? Pouvez-vous les atténuer ? Lexpérience a-t-elle déjà été réalisée ?

41 A quelle question essaye-t-on de répondre?! Nature/Nombre de composantes cognitives ? Résolution Temporelle ? Reconstruction du BOLD ? Résolution Spatiale ? Cerveau entier ou Région dIntérêt (ROI) ? A éviter : Quelle est la dernière méthode ou la méthode la plus sophistiquée ? Utilisons celle là !

42 Paramètres disponibles Présentation des Stimuli en Blocs Vs. Essais Mélangés ? Acquisition Synchronisée avec les Stimuli Vs. Acquisition Non Synchronisée ? Temps de Répétition pour lacquisition des volumes Longueur des essais Longueur ISI Amplitude des essais ?

43 Paramètres disponibles Nombre de volumes Nombre de Runs Sessions Multiples Nombre de Tranches Résolution Orientation des Tranches

44 Logique de soustraction

45 La logique de soustraction en cognition a débutée lors des expériences de temps de réaction (F. C. Donders, un physiologiste Hollandais). Mesure le temps dapparition dun procédé en comparant deux temps de réaction, le premier ayant les mêmes composants que le deuxième + le procédé dintérêt. Assumption of pure insertion: On peut insérer une composante dun processus dans une tâche sans perturber les autres composantes. Critiqué largement (on reviendra là-dessus lorsquon parlera détudes paramétriques) Logique de soustraction

46 Exemple : Condition1 : Appuyez sur le bouton quand vous voyez une lumière Condition2 : Appuyez sur le bouton quand la lumière est verte mais pas rouge Condition3 : Appuyez sur le bouton gauche quand la lumière est verte et sur le bouton droit quand la lumière est rouge C2 – C1 = temps pour faire la distinction entre les couleurs C3 – C2 = temps pour prendre une décision

47 10. It's not how big the region is, it's what you do with it. 9. Both involve heavy PETting. 8. It's important to select regions of interest. 7. Experts agree that timing is critical. 6. Both require correction for motion. Source: students in the Dartmouth McPew Summer Institute Top Ten Things Sex and Brain Imaging Have in Common

48 Source: students in the Dartmouth McPew Summer Institute Now you should get this joke! Top Ten Things Sex and Brain Imaging Have in Common 5. Experimentation is everything. 4. You often can't get access when you need it. 3. You always hope for multiple activations. 2. Both make a lot of noise. 1. Both are better when the assumption of pure insertion is met.

49 Exemple : Localisation de la région du mouvement; C1: anneaux statiques, C2: anneaux en mouvement Contraste: C2 – C1 Possibles facteurs ajoutés: mouvement saillance attentionelle Possibles facteurs enlevés adaptation de la rétine Il faut toujours considérer combien de facteurs ont été ajoutés ou affectés Des devis plus sophistiqués (ex. paramétriques, en conjonction) seraient peut-être meilleurs pour aborder la contribution de certains composants Logique de soustraction : Imagerie

50 Chaînes causales: du charbon inséré dans un moteur à vapeur donnera de la puissance au train. En dérivé, le moteur génère de la vapeur, qui siffle. Le sifflement est donc la conséquence du charbon dans le moteur. On peut faire une analogie semblable pour lactivité neuronale. La tâche active des cellules qui vont faire bouger le doigt et appuyer sur un bouton. En dérivé, on voit des « activations » sur une séquence IRMf.

51 Pour chaque tâche, il faut trouver un contrôle satisfaisant Pour une tâche de visages, on peut choisir un objet en tant que contrôle, ou un visage déformé ou caché En (c) nous voyons des visages transformés avec la transformation de Fourier

52 Questions critiques pour une étude, quelle soit une étude IRMf ou non

53 Devis expérimentaux Options disponibles pour une expérience en IRMf : Dessein en blocs Dessein évènementiel espacé Dessein évènementiel mélangé Dessein « phase-encoded »

54 Dessein en blocs État Stable Conditions contrôle et activation Alternance entre des blocs de même type dessais et des blocs de condition contrôle Les acquisitions de volume sont synchronisées avec les essais Bon dessein pour la question suivante : Laire X montre-t-elle une augmentation de lactivation quand elle est présentée avec la composante cognitive A par rapport à la condition contrôle ou par rapport à la composante cognitive

55 t-value stimulus off on aquisition time Activations IRMf : dessein en blocs

56 Activations IRMf: dessein en blocks

57 Activations IRMf : dessein en blocs Au sein dune condition Entre conditions

58 Activations IRMf : dessein en blocs

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60 La forme de la réponse hémodynamique est perdue le plus il y a dessais dans un block

61 Dessein évènementiel espacé Réponse à des évènements éphémères Reconstruit la réponse hémodynamique. Habituellement désynchronise lacquisition du volume et la présentation du stimulus dans le but de scanner à différents points de la fonction hémodynamique. => Besoin de créer un fichier de sortie avec les temps de volume, la présentation des stimuli et les temps de réponse. Pas besoin de présenter les stimuli et les conditions « contrôle » en blocs. Cela peut-être mieux que de les présenter de manière aléatoire.

62 Dessein évènementiel espacé

63 stimulus off on image acq time t-value Actiavions en IRMf : event-related time ROI Time ROI Signal stimulus average time course

64 Dessein évènementiel espacé : étude auditive Can reconstruct the signal directly from data because ISI large and not regular Can still reconstruct it with small ISIs but more model dependant because of the deconvolution

65 Dessein évènementiel espacé : étude auditive

66 Dessein évènementiel : Essais mélangés Essais multiples, présentation aléatoire des évènements. Désynchronise lacquisition du volume et la présentation des stimuli (=> enregistrer tous les temps) Diviser les essais en plus dun évènement cognitif. Petits évènements mais pas <<2secs. Peut contraster entre les évènements ou utiliser une condition « contrôle ». Bonne utilisation de la résolution temporelle de lIRMf, mais les desseins et les statistiques sont plus complexes !

67 Dessein évènementiel : Essais mélangés

68 Exemple dune tâche évènementielle: régions associées à des sélections de réponses à un objectif (régions préfrontales)

69 Dessein évènementiel : Essais mélangés Exemple dune tâche évènementielle: régions associées à des sélections de réponses à un objectif (régions pariétales)

70 Dessein « Phase-Encoded » Les stimuli changent continuellement (spatialement) avec une période de 2Π Lacquisition de volume est synchronisée avec la phase The BOLD signal at each spatial location is Fourier transformed. This allows for instance to map out retinotopically visual areas of the brain

71 eccentricity Time (s) Signal time FFT magnitude phase Dessein « Phase-Encoded » Phase mapping

72 Résumé des différents desseins Dessein en Bloc : Présentation des stimuli en bloc / synchronisation de lacquisition du volume Dessein Evènementiel Classique : Présentation régulière ou irrégulière des stimuli habituellement Stimulus-Control/désynchronisation de lacquisition de volume pour la réponse transitoire Dessein Evènementiel Essais mélangés : Evènements multiples, présentation aléatoire des stimuli, besoin de beaucoup de volumes, désynchronisation de lacquisition des volumes. Phase-Encoded Design : Changement constant des stimuli répétés périodiquement, synchronisation de lacquisition des volumes avec la phase (< période!)

73 Exemple de devis expérimental Wisconsin Card Sorting Task et autres exemples

74 Wisconsin Card Sorting Task

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77 Étude WCST : méthodes IRMf Un nouveau dessein évènementiel en IRMf a été développé pour séparer 4 conditions dune tâche. Essais mélangés : 4 Conditions : Couleur, Forme, Nombre, Control répétés 3 fois dans un ordre aléatoire par série. Essai : 1. Période dappariement : la longueur dépend du sujet (0.5 to 2secs) 2. Période « feedback » (Récompense, Pénalité ou Control) : la longueur est 2.3 secs

78 Monchi et al., J. Neurosci : Negative feedback : Positive feedback : Matching according to color : Matching according to shape : Control feedback : Matching : Control feedback : Matching Active Control : Matching according to shape Étude WCST : méthodes IRMf

79 Condition « Control » : Appariement de cartes identiques Le temps aléatoire des essais (lié au temps de réaction du sujet) et les essais mélangés (liés à la performance du sujet) nous permettent de reconstruire des évènements multiples

80 Vs. Negative Feedback Control Feedback Monchi et al., Journal of Neuroscience,2001 Monchi et al., Journal of Neuroscience, 2001 WCST : participants jeunes contrôles Shift planning

81 Z = T-stat Z = 6 2 ND Cortico-BG loop (posterior PFC and putamen) involved in the execution of a shift Monchi et al., Journal of Neuroscience,2001 Monchi et al., Journal of Neuroscience, 2001 Matching following Negative Feedback vs Control Matching Shift execution WCST : participants jeunes contrôles

82 Z = T-stat Y = T-stat Compared to Positive Feedback – Control Feedback Consistent with the monitoring role of DLPFC within Working Memory Set Maintaining WCST : participants jeunes contrôles

83 VS Negative feedback Positive feedback Isolation of a cognitive cortico-striatal loop including the ventrolateral PFC in the planning of a set-shift including the ventrolateral PFC in the planning of a set-shift Monchi et al., 2001: Journal of Neuroscience, editors choice Science and Nature Reviews Neuroscience Feedback positif – feedback negatif WCST : résultats des sujets contrôles

84 Conclusion Quelques contraintes…

85 Quelques contraintes On peut acquérir des données rapidement, mais pas à << 1.5s On doit acquérir le plus dimages possible – mais les sujets se fatiguent : sessions de 2 heures max, sauf si expérience de sommeil!

86 Compromis fMRI is like trying to assemble a ship in a bottle – every which way you try to move, you encounter a constraint -- Mel Goodale Thats on a good day. On a bad day, its like trying to assemble a ship in a bottle blindfolded, drunk and with one hand tied behind your back – Jody Culham

87 Compromis Nombre de tranches vs. temps dacquisition du volume plus il y a de tranches, plus le temps dacquisition du volume est long ex. 15 tranches en 2 sec vs. 20 tranches en 3 sec Nombre de tranches vs. résolution dans le plan plus la résolution dans le plan est grande, moins il y a de tranches pouvant être acquises dans un temps constant dacquisition de volume ex. matrice 128x128 pour 1 tranche vs. matrice 64x64 pour 4 tranches

88 3 x 3 x 6 = 54 mm 3 e.g., SNR = x 3 x 3 = 27 mm 3 e.g., SNR = x 2.1 x 6 = 27 mm 3 e.g., SNR = 71 SAUF lorsque les régions activées ne remplissent pas le voxel (partial voluming) isotropique non-isotropique En général, des voxels plus larges augmentent le SNR. Grandeur des voxels

89 Plus de contraintes Haute résolution I.e. 128 x 128 Bon pour distinguer entre de petites aires (e.g. subcortical) mais pauvre SNR. Basse résolution I.e 64 x 64 meilleur SNR

90 Tranches Plus de tranches, meilleure résolution – mais acquisition plus lente Besoin doptimiser la résolution, les tranches, le temps dacquisition (pour une taille daimant donnée) Cerveau entier : Direction des tranches (souvent 45° vers la partie postérieure) ROI : Orientation des tranches dépendant de la localisation et de la forme des aires dintérêt et de lartefact EPI Garde le nombre de tranches et lorientation constants tout au long de létude, qui est de sujet en sujet

91 Volumes and Séries Augmentation du nombre de séries : Moins de dérive par série mais plus deffet aléatoire (e.g. mouvement). Aussi repos entre les séries, et enregistre les données à différent stade. Cest généralement mieux daugmenter le nombre de séries que dutiliser des sessions multiples par sujet. Mais attention à leffet de la fatigue !

92 More Power to Ya! Pouvoir Statistique la probabilité de rejeter lhypothèse nulle quand elle est réellement fausse si il y a un effet, quelles sont les chances que vous le trouviez? Taille de leffet plus les effets sont grands, plus le pouvoir statistique est grand ex. MT localizer (moving rings - stationary runs) -- 1 série est généralement suffisant looking for activation during imagined motion might require many more runs

93 More Power to Ya! Taille de léchantillon plus n est grand, plus de pouvoir statistique, dans lordre: plus de sujets plus de séries séries plus longues Signal to Noise Ratio meilleur SNR, plus de pouvoir statistique aimant plus fort, plus homogène plus de bobines dans lantenne RF moins dartefacts plus de filtre

94 ISI et longueur des essais La longueur des essais peut varier de instantannée à ISI Ne doit pas << 2 sec entre le début de chaque essai pour les desseins évènementiels à essais mélangés. Faut-il prendre en compte la durée des évènements ou peuvent- ils être tous considérés comme instantanés ? Ca peut dépendre du type des stimuli

95 Sign that used to be at the 1.5 T at MGH Murphy's law acts with particular vigour in fMR imaging: Number of pieces of equipment required in an fMRI experiment: ~50 Probability of any one piece of equipment working in a session: 95% Probability of everything working in a session: 0.95^50 = 7.6% Solution for a good imaging session = $4 million magnet + $3 roll of duct tape

96 Fin Dr. Jody Culham Prochain cours: prétraitement des données Remerciements: Cécile Madjar et Kristina Martinu


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