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Master Cellules T regulatrices. Master Historique Fin des années 60 description des lymphocytes T Helper Description des cellules T suppressives entre.

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1 Master Cellules T regulatrices

2 Master Historique Fin des années 60 description des lymphocytes T Helper Description des cellules T suppressives entre 1970 et 1980 : échec dans la purification dun facteur suppressif spécifique Regain dintérêt pour les cellules T suppressives renommées T régulatrices

3 Master Problèmatique (1) Survenue de maladie automimmune implique une rupture de tolérance Tolérance centrale : délétion clonale des cellules auto-réactives –Mais cellules échappent et on peut détecter en périphérie des cellules auto-réactives Tolérance périphérique : hypothèse de cellules (régulatrices) qui supprimeraient lactivation et lactivité effectrices de cellules T auto-réactives

4 Master Problèmatique (2) Suppression dépend dune sous- population singulière de cellules T spécialisées OU Supression est lune des multiples fonctions de cellules T non-spécialisées

5 Master Des niveaux multiples dimmuno-régulation Depuis 10 ans : Evidences que la suppression médiée par les cellules T joue un rôle critique dans la modulation des réponses immunes au soi et au non-soi Mécanismes multiples (y-compris Treg) de down-regulation des réponses immunes efficaces à différents temps de la réponse, dans différents lieux et selon les circonstances inflammatoires

6 Master Nombreuses populations de cellules à activité suppressive CD4+CD25+ : T regs naturelles/induites Tr1 ou Th3 : T regs induites CD8+CD28- DN NKT T

7 Master Cellules T regulatrices naturelles

8 Master Expérience fondatrice de lexistence de cellules T suppressives naturelles Thx D3 Atrophy de lovaire Thx D7Pas de maladie Thx D3+ greffe thymus D7Prévention + greffe thymus D40Thx D3 maladie + cellules thymus D7Thx D3 + cellules from spleen or LN from adult mice Prévention Conclusion: Cellules dérivées du thymus suppriment la survenue de la maladie et se trouvent dans la rate à lâge adulte maladie

9 Master Démonstration de cellules T suppressives (années 90) : Sakaguchi et al Existence dune population de CD4+ mineure (10%) qui co-exprime CD25+ et est cruciale pour le contrôle de lautoréactivité in vivo Nu/Nu CD4+CD25- Maladie autoimmune Normale Nu/Nu CD4+CD25- Normale CD4+CD25+ Prévention

10 Master Les cellules T CD4+CD25+empêche le syndrome ThXD3 ThX D3 Atrophy de lovaire ThX D3 + spleen cells ThX D3 + spleen cells Déplétées en CD4+CD25+ ThX D3 + spleen cells Déplétées en CD4+CD25+ + reconstitution Prévention Maladie Prévention

11 Master T reg et réponse anti-tumorale Tumor cells Croissance Tumorale + déplétion de CD4+CD25+ Rejet de la tumeur + traitement Anti-CD25 + CD4+CD25+ Déplétion et CD4+CD25+ Reconstitution Rejet de la tumeur Croissance Tumorale Cellules CD4+CD25+ inhibent le développement de la réponse cytotoxique CD8+ et NK

12 Master CD25 + CD4 + T R cells inhibit the proliferative responses of other T cells in vitro T cells cultured StimulusProliferation +++ CD25 - CD4 + -CD3 + APC -CD3 + APC - CD25 + CD4 + -CD3 + APC -CD3 + APC + - Shevach et. al.

13 Master immunosuppression in vitro par nTregs : résultats princeps Suppression de la proliferation des CD4+CD25- activées par un anti-CD3 (via inhibition de la transcription de IL2) Abrogation par addition dIL-2 ou anti- CD28 et contact nécessaire

14 Master Un rôle pour CTLA-4 ?(1) Cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 CTLA-4 (CD152) 45KDa exprimée sous la forme dun homo-dimère. 2 ligands naturels : CD80 et CD86 CTLA-4 co-signal négatif CD28 co- signal positif sur les cellules T exprimé seulement sur les CD4+CD25+

15 Master Un rôle pour CTLA-4 ? (2) Anti-CTLA4 dans les modèles murins –reverse suppression dans co-cultures CD4+CD25+ & CD4+CD25- –Abroge suppression in vivo dans un modèle de recto-colite hémorragique CTLA-4 aussi exprimé sur des cellules activées Pas reproduit avec des cellules humaines

16 Master Un rôle pour le TGF- ? (1) Anti-IL-4, IL-10 ou TGF- ne réverse pas la suppression CD4+CD25+ de Souris IL4-/-, IL10-/- sont parfaitement suppressives in vitro Cytokine exprimée à la membrane ? Hypothèse de TGF- latent lié à la membrane délivré directement au contact. Polyclonal anti- TGF- actif à forte dose Rôle of TGF- reste controversé…

17 Master GITR (1) : Membre de la superfamille du TNFR Ligand = GITRL (GITR Ligand), molécule exprimées transitoiresment sur les Mono/Mph/DC et cellules B CD4+CD25+ exprime GITR à lhoméostasie mais aussi T cells, DC and B cells après activation

18 Master GITR (2) Cross-linking GITR + TCR sur CD4+CD25+ abolit la suppression Mais Ac neutralisants anti-GITR sans effet sur la suppression Injection anti-GITR dans modèle de maladie auto-immune sans effet GITR : signal qui attenuerait la supression mais pas impliqué dans la supression elle- même

19 Master IL-2 Hypothetical mechanism: interaction with APCs

20 Master Marqueurs des cellules T régulatrices naturelles CTLA-4 GITR CD25 Mais sont aussi exprimées par des cellules activées Plus récemment CD127 (IL7-R) mais régulé négativement lors de lactivation CD103 ( E 7-Ecadherin) adhésion à lépithélium intestinal (25%) des T regs

21 Master FoxP3 (1) Souris Scurfy : maladie due à la prolifération de cellules CD4+T cells. (transfert des cellules chez des souris SCID = transfert la maladie) Mutation dans gène FoxP3 (Forkhead box3) régulateur transcriptionnel. Mutant de perte de fonction Chez lhomme: IPEX syndrome (Immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome)

22 Master

23 FoxP3 specifiquement transcrit dans les cellules CD4+ Cellules T de souris Scurfy sont hyper- répondeuses à la stimulation par anti-CD3 Cellules T de souris transgèniques qui sur- expriment FoxP3 sont hypo-répondeuses au TCR,prolifèrent peu et sécrètent très peu dIL2 Expression de FoxP3 dans des cellules Jurkat : inhibition de la transcription dIL-2 sous stimulation par anti-CD3 Recherche association entre Cellules FoxP3+ et T reg FoxP3 (2)

24 Master FoxP3 trouvé specifiquement trouvé dans les CD4+CD25+ et pas induit après activation par le TCR ( des autres marqueurs) Expression ectopique dans CD4+CD25- –Up-régule CD25, CTLA-4, GITR –Faible prolif et production dIL2 après stimulation TCR –Supprime in vitro lactivité de cellules CD4+CD25- et contact nécessaire In vivo: prévient le devpt de maladie autoimmune induite par transfert de CD4+CD25- chez des souris scid FoxP3 (3)

25 Master FoxP3 (4) Chez lhomme : CD4+CD25+ expriment aussi FoxP3 mais, à la différence de la souris FoxP3 peut être induit lors dactivation par anti-CD3 et anti-CD28. Cellules FoxP3+ ont une activité suppressive in vitro et lexpression ectopique induit une activité suppressive Interagit avec site de régulation en amont du site NFAT de lIL2. Serait impliqué dans le remodelling de la chromatine.

26 Master Specificité des T regs T reg ont un repertoire polyclonal Intéraction de haute affinité avec des petides du soi conduirait à la différenciation en Treg tandis que des affinités plus intermédaires conduiraient à une délétion ? Maintenance dans la périphérie ?? Biais pour la reconnaissance de certains peptides ???

27 Master Naturally occurring CD25 + CD4 + T R cells: in vivo regulatory functions 1.Inhibit a number of experimental autoimmune diseases in rodent models - gastritis, thyroiditis, diabetes, EAE 2.Prevent IBD in murine models 3.Mediate tolerance to allografts 4.Impede anti-tumor immunity 5.Suppress other T cell responses (CD4 + T and CD8 + ) 6.Inhibit pathological immune responses mediated by innate or adaptive immune systems 7.Regulate responses against infectious agents

28 Master Cellules T régulatrices CD4+CD25+ induites: iTreg

29 Master iTreg Generées ex-vivo à partir de CD4+CD25- dans des conditions suppressives –ex: IL-10, TGF-b, VitaminD3 + dexamethasone), en bloquant linteraction CD40-CD40L, ou DC immatures In vitro et ex-vivo : suppression dépendante de cytokines Ne nécessite pas de co-signal via la voie CD28 Pb de distinction in vivo ?

30 Master Diversité des cellules T régulatrices

31 Master Allergy = intolérance aux allergènes Autoimmunity = intolérance au auto- antigènes Rejet de greffe = intolérance au greffon Infection chronique = défaut de neutralisation de lagent infectieux à cause dune tolérance Cancer = réponse inappropriée anx antigènes tumoraux à cause dune tolérance Grossesse normale = tolérance efficace contre les antigènes paternels

32 Master

33 T reg in leishmania model


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