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Mécanismes de la cancérogenèse

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Présentation au sujet: "Mécanismes de la cancérogenèse"— Transcription de la présentation:

1 Mécanismes de la cancérogenèse
Dr. Jocelyn CERALINE Université de Strasbourg/Faculté de Médecine/EA4438 Laboratoire Signalisation et Cancer de la prostate Service d’Hématologie et d’Oncologie – HUS

2 Objectifs du cours A terme
Connaître les différents concepts expliquant la genèse d’une cellule cancéreuse, la progression tumorale et la résistance thérapeutique Comprendre les mécanismes ou évènements moléculaires, cellulaires et tissulaires conduisant à la cancérogenèse. A terme Notion des grandes fonctions des gènes impliqués dans la cancérogenèse Notion d’altérations génétiques et de mécanismes épigénétiques Contribution du stroma dans la progression tumorale Notions de cellules souches tumorales et de cellules initiatrices Bases rationnelles de certaines thérapies anti-cancéreuses. Les principes fondamentaux conduisant à la genèse d’une cellule cancéreuse ont fait et font encore l’objet de nombreuses activités de recherche. La genèse d’une cellule cancéreuse résulte de modifications moléculaires au sein d’une cellule normale, mais aussi de modifications à l’échelle cellulaire et tissulaire.

3 La cancérogenèse Le dogme de la mutation somatique
Modifications épigénétiques Coopération clonale et communication stroma-épithélium Différenciation cellulaire et dé-différenciation Cellules souches tumorales

4 Le dogme de la mutation somatique
Les premières démonstrations que des agents extérieurs (chimiques ou physiques) pouvaient conduire au cancer datent de travaux menés entre => Notions d’agents mutagènes ou carcinogènes (agents génotoxiques). Les lésions ou altérations de l’ADN sont normalement prises en charge par des systèmes de réparation de l’ADN. Ces lésions peuvent conduire au cancer, si elles ne sont pas réparées. Le cancer serait donc une maladie de l’ADN. Il a fallu de nombreux travaux réalisés durant la première moitié du siècle dernier pour aboutir au concept suivant : Agents génotoxiques => Lésions de l’ADN => Mutations => Cancer. D’après la théorie de la mutation, le cancer serait une maladie de l’ADN. Il faut que l’ADN d’une cellule soit endommagé pour qu’il y ait genèse d’un cancer. Pour qu’il y ait cancérogenèse, la lésion non réparée de l’ADN doit toucher un gène, et ce gène doit coder pour une protéine impliquée dans les mécanismes homéostatiques qui gouvernent normalement la prolifération cellulaire. Toute altération génétique non réparée touchant un de ces gènes clés peut conférer de nouvelles propriétés à la cellule lui permettant d’être à l’origine d’une tumeur.

5 Agents génotoxiques et lésions de l’ADN
Facteurs exogènes Radiations ionisantes (Rayons à haut potentiel énergique) Cassures doubles brins => Délétions ou translocations Radicaux libres => cassures simples brins, bases endommagées Rayonnement Ultraviolet (UV) Formation de dimères de pyrimidine Mutations CC TT et C  T Cancers cutanés Grâce à leur rayonnement de haute énergie, les radiations ionisantes provoquent directement des cassures simple brin ou double brin de l’ADN. Ces radiations sont aussi à l’origine de radicaux libres responsables de dommages oxydatifs de l’ADN comme les cassures simple brin ou les bases endommagées. Ces dommages sont normalement prises en charge par les systèmes de réparation de l’ADN (voir cours Pr. Georges Noël). Les rayons ultraviolets, d’énergie plus faible, induisent la formation de dimères de pyrimidine le long d’une séquence d’ADN. Il se forme un pontage entre deux pyrimidines qui est normalement pris en charge par le système de réparation de l’ADN par excision de nucléotides. S’ils ne sont pas réparés, ces lésions peuvent conduire au cancer en inactivant par exemple un gène suppresseur de tumeur, comme c’est le cas de p53 dans les cancers cutanés. Il existe actuellement une liste de molécules établie par l’IARC (International Agency for Research on Cancer) qui sont des carcinogènes avérées ou suspectés. Ces molécules sont génotoxiques ou peuvent interférer avec des voies de signalisation contrôlant la prolifération ou la différenciation cellulaire. Carcinogènes chimiques (http://monographs.iarc.fr) Amines hétérocycliques hydrocarbures aromatiques polycycliques amiante, arsenic, cadmium.

6 Facteurs endogènes Radicaux oxygénés réactifs (•OH, . •O2, …)
- Stress oxydatif Catabolisme de composés toxiques Lésion 8-oxo-Guanine => Système de réparation par excision de bases => Mutation GC  TA quand elle n’est pas réparée. Erreurs spontanées et non réparées au niveau de l’ADN Infidélité de l’ADN polymérase au cours de la réplication de l’ADN Déamination de la 5-méthylcytosine au niveau des îlots CpG Des erreurs spontanées et non réparées au niveau de l’ADN sont aussi responsables de mutations. Ainsi, le déamination de la 5-méthylcytosine en thymine en est un exemple. Après la réplication de l’ADN, certaines cytosines, celles retrouvées au niveau d’ilots CpG (répétitions du dinucléotide CG) sont méthylées. La déamination de la 5-méthylcytosine en thymine conduit au remplacement d’une cytosine dans la séquence d’ADN par une thymine. 1 2 3 4 5 6 Thymine NH2 5-méthylCytosine

7 Autre type d‘altérations génétiques Les aberrations chromosomiques
Elles sont dues à une instabilité chromosomique qui reflète un défaut de ségrégation mitotique. Gain ou perte de chromosomes => Aneuploïdie Gain ou perte d’une portion de chromosome => amplification, larges délétions Réarrangements chromosomiques suite à des cassures de l’ADN => translocations, insertions => gènes de fusion ou forte expression d’un gène Caryotypage d’une cellule de cancer du poumon par hybridation in situ. Les chromosomes en métaphase sont marqués par 23 fluochromes. Rajagopalan and Lengauer, Nature 432, 2004.

8 Systèmes de réparation des lésions de l’ADN
Réparation par réversion Passage de lésions Réparation par excision de bases (BER) => lésions oxydatives, cassures simples brins Réparation par excision de nucléotides (NER) => lésions dues aux UV, au cisplatine… => Xeroderma pigmentosum, Syndrome de Cockayne Réparation des cassures doubles brins par recombinaison homologue => BRCA1 (cancer du sein et de l’ovaire) Réparation des mésappariements de bases => MSH2, MLH1… (Formes familiales du cancer du côlon) Gène suppresseur de tumeur p53 (Syndrome de Li-Frauméni) : Gardien du génome Protéine PARP : Poly(ADP)-Ribose Polymérase (BER) : Senseur de cassures de l’ADN

9 Conséquences des altérations génétiques
Les altérations génétiques peuvent toucher des gènes dont la protéine codée joue un rôle dans : le contrôle de la prolifération cellulaire => Activation de médiateurs positifs => Inactivation des médiateurs négatifs (freins) le contrôle de l’apoptose la différenciation cellulaire la réparation de l’ADN l’adhésion cellulaire l’angiogenèse l’élimination de catabolites toxiques.

10 Conséquences des altérations génétiques
=> Implication à tous les stades du développement tumoral Initiation de la cancérogenèse Résistance à l’apoptose Adaptation des cellules cancéreuses à leur environnement => échapper au système immunitaire Progression tumorale => Angiogenèse => Invasion, migration Résistance thérapeutique => Surexpression de gènes de survie En 2000, Robert Weinberg et Douglas Hanahan ont proposé les sept principales propriétés requises pour le développement tumoral. 1. L’auto-suffisance vis-à-vis des facteurs de croissance: Les cellules cancéreuses sont capables de produire de manière autonome les facteurs de croissance nécessaires à leur prolifération. Aussi, elles expriment au niveau de la membrane cytoplasmique les récepteurs de ces facteurs de croissance. 2. Insensibilité vis-à-vis des signaux anti-prolifératifs. L’ordre de proliférer résulte normalement de communications intercellulaires et d’interactions avec la matrice extracellulaire. 3. Les capacités d’éviter l’apoptose. L’apoptose est une mort cellulaire programmée retrouvée chez les êtres multicellulaires. Un programme génétique inductible mène à l’élimination de cellules endommagées. Un trait de la cellule cancéreuse est sa résistance à l’apoptose, résistance qui lui permet d’être insensible aux signaux pro-apoptotiques. 4. Une cellule cancéreuse peut se multiplier de manière illimitée. Cette propriété s’explique par la télomérase qui est active au niveau des cellules cancéreuses. Normalement, la cellule différenciée n’exprime pas de télomérase. La télomérase préserve l’intégrité des chromosomes au cours des divisions cellulaires en leur rajoutant des séquences d’ADN pour compenser leur raccourcissement lié aux mitoses. 5. La néo-angiogenèse; elle vise à apporter des nutriments au sein de la tumeur en développement grâce à la formation de vaisseaux sanguins. 6. L’invasion et le développement métastatique qui nécessitent des modifications des interactions avec la matrice extracellulaire, et l’acquisition par la cellule cancéreuse de la capacité de survivre loin de son organe d’origine. Douglas Hanahan and Robert A.Weinberg. (2000). The Hallmarks of Cancer (Review). Cell, Vol. 100 : 57–70.

11 Conséquences des lésions de l’ADN non réparées
Cellule normale Transformation Instabilités génétiques Modifications morphologiques, biochimiques et biologiques Instabilités chromosomiques Cellule transformée

12 Cancer Une maladie du Génome
Challenge Chaque tumeur est différente Chaque personne atteinte d’un cancer est différente 12

13 Etudes systématiques du génome dans différentes localisations cancéreuses
Forte incidence d’anomalies génétiques > souvent 10,000 mutations par cancer - minorité sont des mutations “driver” - grande majorité sont “passagères” Hétérogénéité au sein et entre les types de tumeurs

14 Evolution du séquençage/Révolution
1990: milliers de bases/jour 2000: million de bases/jour 2010: milliard de bases/jour 14

15 X Applications thérapeutiques de l’instabilité génétique
Léthalité synthétique Combinaison de mutations entre deux ou plusieurs gènes conduit à la mort cellulaire. Cassure double-brin Cassure simple-brin PARP BRCA1 MMR NER BER Recombinaison homologue ADN réparé Inhibiteur de la PARP Olaparib… X BRCA1mut Sensibilisation des cellules tumorales déficientes en BRCA1 aux agents chimio- ou radiothérapeutiques par des inhibiteurs de la PARP. D’après Annunziata and Bates, Biology Reports 2010, 2-10.

16 La cancérogenèse Le dogme de la mutation somatique
Modifications épigénétiques Coopération clonale et communication stroma-épithélium Différenciation cellulaire et dé-différenciation Cellules souches tumorales

17 Epigénétique L’épigénétique (préfixe « épi », du grec signifiant « au dessus ») conduit à un changement du phénotype sans pour autant modifier le génotype de la cellule. Les modifications épigénétiques et le phénotype associé persistent pendant les mitoses et voire même après la méiose. Rôle physiologique fondamental : - contrôle de l’expression de gènes, de microRNA - inhibition d’éléments transposables - embryogenèse - inactivation du chromosome X - empreinte génétique.

18 Contrôle de l’expression génique
L’épigénétique se traduit par des modifications de la chromatine La méthylation des cytosines au niveau d’ilots CpG. Ce sont de courtes répétitions du dinucléotide Cytosine-Guanine Les ilots CpG sont répartis dans tout le génome Leur méthylation conduit à l’absence d’expression de tous les gènes dans la région Ils sont retrouvés au niveau de la région promotrice de certains gènes. Les ilots CpG sont retrouvés au niveau du promoteur de certains gènes. Un promoteur hyperméthylé est silencieux. C’est-à-dire qu’il n’y aura pas expression du gène en aval. Au niveau des cellules cancéreuses, le promoteur de certains gènes est hyperméthylé, entraînant l’absence d’expression du gène en question. Ces gène codent le plus souvent pour des facteurs anti-prolifératifs ou pro-apoptotiques (voir diapositive suivante). Il s’agit ici d’un événement dit épigénétique car il n’y a pas de modification de la séquence d’ADN, donc pas de mutations. Ce phénomène est distinct de la déamination spontanée des 5-méthylcytosines qui conduit elle à une mutation.

19 La méthylation de l’ADN
Il y a transfert d’un groupement méthyle d’un donneur, la S –adénosylméthionine, au carbone 5 de la cytosine. La réaction est catalysée par une famille d’enzymes appelées ADN méthyltransférases (DNMT1, DNMT3A, DNMT3B). Cytosine 1 2 3 4 5 6 5-méthyle Cytosine (5mC) 1 2 3 4 5 6 ADN Méthyltransférase Toutes les cytosines ne sont pas méthylées. La séquence cible des DNMTs est 5’-CpGOH-3’ (CpG).

20 Conséquences de la méthylation de l’ADN
La méthylation des régions promotrices => absence de transcription des gènes dans la région. DNMTs Transcription Transcription FT HAT PolII HDAC HDAC HDAC Complexe d’activation de la transcription TF PolII HAT : CpG non méthylé : CpG méthylé : Histone non acétylée : Histone acétylée TF : Facteurs de transcription HAT : Histone acétylase HDAC : Histone déacétylase Pol II : ARN polymérase II

21 Etude de l’état de méthylation d’une région promotrice
Action du bisulfite de sodium Bisulfite de sodium The Biology of Cancer (© Garland Science 2007) En milieu alcalin, le bisulfite de sodium convertit les cytosines en uraciles. Les cytosines méthylées ne sont pas affectées. Les uraciles sont considérées comme des thymines.

22 Etude de l’état de méthylation d’une région promotrice
The Biology of Cancer (© Garland Science 2007) Principe de la MS-PCR (PCR spécifique de la méthylation)

23 Etat de méthylation de la région promotrice du gène suppresseur de tumeur RASSF1A
Ilot CpG méthylé Ilot CpG non méthylé The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

24 Conséquences de l’hyperméthylation de promoteurs de gènes impliqués dans la cancérogenèse
Absence de transcription de gènes de réparation de l’ADN Instabilité génétique Mutagenèse augmentée

25 Conséquences de l’hyperméthylation de promoteurs de gènes impliqués dans la cancérogenèse
Absence de transcription de gènes suppresseurs de tumeur Prolifération des cellules cancéreuses

26 Hyperméthylation et cancers
En résumé Hyperméthylation de l’ADN ≠ Altération génétique Il s’agit d’un événement épigénétique pouvant affecter le niveau d’expression d’un gène donné.

27 La cancérogenèse = accumulation de modifications génétiques
Conclusion La cancérogenèse = accumulation de modifications génétiques et épigénétiques Cellule saine Exemple de la carcinogenèse prostatique Modifications génétiques et épigénétiques La cancérogenèse, donc la genèse d’une cellule cancéreuse est une accumulation de modifications génétiques et épigénétiques responsables de la sélection de clones de plus en plus prolifératifs et agressifs. Tumeur

28 La cancérogenèse Le dogme de la mutation somatique
Modifications épigénétiques Coopération clonale et communication stroma-épithélium Différenciation cellulaire et dé-différenciation Cellules souches tumorales

29 Coopération entre cellules tumorales
Un nouveau concept Les clones de cellules cancéreuses n’évolueraient pas indépendamment les uns des autres. Il est admis que les tumeurs sont hétérogènes, constituées de plusieurs clones cellulaires qui diffèrent les uns des autres. Il existerait une coopération entre les différents clones cellulaires au sein d’une tumeur. Récemment, la notion de coopération entre cellules tumorales a amené un degré de complexité dans nos connaissances de la cancérogenèse. Ce modèle reflète davantage l’histoire naturelle des cancers caractérisée par une hétérogénéité clonale. Il n’y aurait pas émergence d’un seul clone cellulaire qui aurait acquis toutes les altérations génétiques et épigénétiques nécessaires, mais co-évolution de plusieurs clones avec des degrés d’altérations génétiques et épigénétiques différents. Deux clones peuvent ainsi évoluer ensemble par commensalisme ou par mutualisme. Dans le premier cas, un clone B profite de la présence de la croissance d’un clone A sans avantage pour ce dernier; exemple : Le clone A peut induire la néo-angiogenèse qui amènera des nutriments qui profiteront au clone B, incapable lui d’induire cette néo-angiogenèse. Pour le mutualisme, le clone A sécrète un facteur de croissance indispensable pour le clone B et vice-versa.

30 Communications stroma – épithélium
Exemple de la prostate

31 Rôle du stroma dans la genèse d’une cellule cancéreuse
Les actions paracrines du facteur de croissance fibroblastique (FGF10), d’origine stromale, sont suffisantes pour la transformation histologique de l’épithélium prostatique adjacent. Nous pouvons observer une transformation sans qu’il y ait d’altérations génétiques au niveau de l’épithélium. Ces résultats montrent l’importance des interactions stroma/épithélium au cours de la cancérogenèse. De même de nombreuses autres études confirment l’action du stroma tumoral sur le soutien de la prolifération des cellules cancéreuses, mais aussi sur leur potentiel métastatique.

32 La cancérogenèse Le dogme de la mutation somatique
Modifications épigénétiques Coopération clonale et communication stroma-épithélium Différenciation cellulaire et dé-différenciation Cellules souches tumorales

33 Embryogenèse, différenciation, et cancérogenèse
Développement tumoral similaire à l’organogenèse au cours du développement embryonnaire - Rythme soutenu des divisions cellulaires - Invasion des trophoblastes dans la matrice utérine - Expression de gènes architectes - Implication des mêmes voies de signalisation - Transition épithéliale-mésenchymateuse - Migration des cellules de l’œuf lors de l’organogenèse/cellules métastatiques La cancérogenèse nécessite des propriétés fonctionnelles et des mécanismes moléculaires généralement retrouvés au niveau des cellules de l’œuf en développement. Les propriétés invasives des trophoblastes en sont un bon exemple (voir diapositive suivante). Par ailleurs, la transition épithéliale-mésenchymateuse est une autre caractéristique commune aux cellules de l’œuf en formation et aux cellules cancéreuses. Ainsi, l’expression des propriétés migratoires et invasives par les cellules tumorales épithéliales est associée à une perte des caractéristiques épithéliales (perte de la cohésion intercellulaire) et l’acquisition de caractéristiques mésenchymateuses (mobilité, aptitude étendue de remodeler la matrice extracellulaire). Ces processus sont connus sous le nom "transition épithéliale-mésenchymateuse (TEM ou EMT en anglais). Il se manifeste par la perte de la polarisation de la cellule épithéliale, la suppression de l’expression de la E-cadhérine et l’expression de marqueurs de type mésothélial comme la vimentine. De nombreux gènes architectes impliqués dans la différenciation au cours de l’embryogenèse sont cibles d’altérations génétiques lors de la genèse d’une cellule cancéreuse.

34 Embryogenèse, différenciation, et cancérogenèse
Implication des mêmes voies de signalisation Exemple : La voie Hedgehog Voie de signalisation très importante pendant le développement embryonnaire « Réveillée » au niveau de certaines tumeurs (rein, prostate, …), par des mutations.

35 Exemples de gènes contrôlant la différenciation cellulaire lors de l’embryogenèse et impliqués dans la cancérogenèse => Gènes à homeobox (HOX) codant pour des protéines (facteurs de transcription) à homéodomaine. Cdx2 (Caudal type homeobox transcription factor 2) jouant un rôle dans la différenciation hématopoïétique Translocations chromosomiques retrouvées dans les leucémies myéloïdes aiguës. Expression altérée dans les cancers colorectaux, pancréas, estomac. Morphogène et Gène suppresseur de tumeur dans le côlon adulte ??? NKX3.1 code pour une protéine impliquée dans le développement du tractus urogénital au cours de l’embryogenèse. → perte d’expression entraîne un délai de la différenciation cellulaire => lésions précancéreuses prostatiques.

36 Différenciation cellulaire et cancérogenèse
La cellule cancéreuse est peu différenciée et proliférative Etat prolifératif + +++ Auto-renouvellement X Cellule souche indifférenciée Cellule peu différenciée Cellule différenciée fonctionnelle Dédifférenciation ? Les cellules souches sont indifférenciées, prolifèrent peu et sont capables de s’autorenouveller, alors que les cellules différenciées sont fonctionnelles et ne prolifèrent plus. Entre ces deux états, les cellules cancéreuses paraissent peu différenciées et très prolifératives. Leur origine reste encore débattue. S’agit-il d’une transformation de cellules peu différenciées (arrêt de la maturation) et très prolifératives, de la transformation de cellules souches, ou d’une dédifférenciation de cellules matures fonctionnelles? Cinq études publiées récemment (2009) montrent que l’absence du gène suppresseur de tumeur p53 peut favoriser la dédifférenciation de cellules matures différenciées en cellules souches ou en cellules cancéreuses (Voir article joint). Ces observations, de même que les résultats de l’étude précédente sur l’origine mésenchymateuse des cellules cancéreuses d’Ewing montrent le rôle important des cellules souches dans la cancérogenèse. +++ Cellule cancéreuse

37 Origine mésenchymateuse de cellules tumorales
Exemple du Sarcome d’Ewing Tumeur à « petites cellules rondes » se développant aux dépens des tissus mous et osseux. 100 cas/an en France, enfants et adultes confondus Cellules primitives neuro-ectodermiques présentant des degrés variables de différenciation. Origine cellulaire inconnue.

38 Sarcomes d’Ewing Un événement génétique unique est suffisant pour induire la cancérogenèse Translocation t(11;22)(q24;q12) : EWS-FLI1 => 85 % des tumeurs d'Ewing Translocation t(21;22)(q22;q12) : EWS-ERG => 15 % des tumeurs d'Ewing Dans les deux cas, la protéine anormale entraîne une activation continue du récepteur membranaire de l’Insulin-like Growth factor (IGF-1)  Prolifération cellulaire.

39 Origine mésenchymateuse des tumeurs d’Ewing
Sarcomes d’Ewing Origine mésenchymateuse des tumeurs d’Ewing Ces expériences issues de l’étude de Tirode et coll. publiée en 2008 (voir article joint) montre pour la première fois que les cellules des tumeurs d’Ewing pourraient être d’origine mésenchymateuse. Quand l’expression du gène de fusion est éteinte à l’aide de microARNs au niveau des cellules tumorales, les cellules acquièrent morphologiquement et fonctionnellement les caractéristiques des cellules souches mésenchymateuses. A l’inverse, l’expression du gène de fusion au niveau des cellules souches mésenchymateuses mène à des cellules tumorales identiques aux cellules cancéreuses d’Ewing. Tirode et al., 2008; M/S n°3.

40 La cancérogenèse Le dogme de la mutation somatique
Modifications épigénétiques Coopération clonale et communication stroma-épithélium Différenciation cellulaire et dé-différenciation Cellules souches tumorales

41 Cellules souches et cancérogenèse
Seule une petite fraction de cellules au sein d’une tumeur ont la capacité de propager la tumeur dans un modèle de souris immunodéprimées. Ces cellules sont dénommées « cellules souches cancéreuses » ou « cancer stem cells » (CSC) Elles se distinguent des autres cellules au sein de la tumeur par l’expression de marqueurs de surface spécifiques de cellules immatures. Hamburger AW, Salmon SE. Primary bioassay of human tumor stem cells. Science 1977; 197: 461–463.

42 Isolement de cellules souches cancéreuses
Notion de Marqueurs D’après Vermeulen et al., Cell death and differentiation, 2008 Différents marqueurs sont utilisés pour identifier les cellules souches tumorales. Exemple de la prostate

43 Vermeulen et al., Cell death and differentiation, 2008
Cellules souches et cancérogenèse Cellule souche cancéreuse Capacité d’auto-renouvellement La tumeur serait vue comme un organe anormal avec son compartiment de cellules souches qui contrôle la prolifération cellulaire. Les CSC ont la capacité d’auto-renouvellement et seraient à l’origine de la grande variété de cellules différenciées présentes au sein de la tumeur. Cellules cancéreuses différenciées Non tumorigènes Capacité d’auto-renouvellement nulle Vermeulen et al., Cell death and differentiation, 2008

44 Cellules souches et cancérogenèse
Gold standard : 1) Des cellules sont définies comme CSC si elles ont la capacité de donner une phénocopie de la tumeur initiale dans un modèle de souris immunodéprimée. 2) La tumeur résultante peut être xénotransplantée en série.

45 Cellules souches et cancérogenèse
Sélection clonale de clones hiérarchisés La pression de sélection se fait au niveau des CSC. Acquisition d’altérations génétiques??? D’après Vermeulen et al., Cell death and differentiation, 2008

46 Vermeulen et al., Cell death and differentiation, 2008
Cellules souches cancéreuses et résistance aux traitements anti-cancéreux A. B. CSC Cellules cancéreuses différenciées Vermeulen et al., Cell death and differentiation, 2008 Les cellules résiduelles après traitement anti-cancéreux : A. = Uniquement les cellules souches cancéreuses B. = Un clone CSC pré-existant et résistant suite à une accumulation d’altérations génétiques

47 Altérations génétiques, cancérogenèse et cellules souches pluripotentes

48 Agression génotoxique
Rôles de p53 dans la réponse à une agression génotoxique Situation normale Agression génotoxique Lésions de l’ADN p53 p MDM2 MDM2 Ac p53 p p MDM2 Dégradation de p53 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007) Ub Ub Arrêt du cycle cellulaire Inactivation de p53 Senescence Apoptose

49 Différenciation cellulaire et cancérogenèse
La cellule cancéreuse est peu différenciée et proliférative Etat prolifératif + +++ Auto-renouvellement X Cellule souche indifférenciée Cellule peu différenciée Cellule différenciée fonctionnelle Dédifférenciation ? Les cellules souches sont indifférenciées, prolifèrent peu et sont capables de s’autorenouveller, alors que les cellules différenciées sont fonctionnelles et ne prolifèrent plus. Entre ces deux états, les cellules cancéreuses paraissent peu différenciées et très prolifératives. Leur origine reste encore débattue. S’agit-il d’une transformation de cellules peu différenciées (arrêt de la maturation) et très prolifératives, de la transformation de cellules souches, ou d’une dédifférenciation de cellules matures fonctionnelles? Cinq études publiées récemment (2009) montrent que l’absence du gène suppresseur de tumeur p53 peut favoriser la dédifférenciation de cellules matures différenciées en cellules souches ou en cellules cancéreuses (Voir article joint). Ces observations, de même que les résultats de l’étude précédente sur l’origine mésenchymateuse des cellules cancéreuses d’Ewing montrent le rôle important des cellules souches dans la cancérogenèse. +++ p53 Cellule cancéreuse

50 Rôles de p53 dans la réponse à une agression génotoxique
Différenciation Auto-renouvellement Cellule souche Pas de lésions de l’ADN Expression de Nanog Nanog Ac p53 p Dé-différenciation Lésions de l’ADN Activation de p53 => Inhibition de l’auto-renouvellement et de la dé-différenciation

51 Lecture Tannock IF, Hill RP. - The basic science of Oncology, MC Graw-Hill Editions Nouvelle édition. Lacave R, Larsen CJ, Robert J. Cancérologie fondamentale, Coll. Société Française du Cancer, John Libbey Eurotext, 2005. Robert A. Weinberg. The Biology of Cancer, Garland Science, 2007. Tirode F, Laud-Duval K, Prieur A, Delorme B, Charbord P, Delattre O. Mesenchymal stem cell features of Ewing tumors. Cancer Cell May;11(5):421-9. Vermeulen L, Sprick MR, Kemper K, Stassi G, Medema JP. Cancer stem cells - old concepts, new insights. Cell Death Differ Feb 15; [Epub ahead of print].


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