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MORT CELLULAIRE CONCEPTS ET VOIES DE MORT CONCEPTS ET VOIES DE MORT NECROSE NECROSE APOPTOSE APOPTOSE AUTOPHAGY AUTOPHAGY.

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1 MORT CELLULAIRE CONCEPTS ET VOIES DE MORT CONCEPTS ET VOIES DE MORT NECROSE NECROSE APOPTOSE APOPTOSE AUTOPHAGY AUTOPHAGY

2 NECROSE La nécrose est une mort anormale de la cellule (cf. apoptose) La nécrose est une mort anormale de la cellule (cf. apoptose) Causes possibles : Causes possibles : –Perte de lhoméostasie cellulaire –Réduction de lafflux sanguin –Trop peu doxygène dans le sang –Toxines, trauma, radiation, T°, etc.. Conséquences : Conséquences : –Les cellules gonflent, éclatent et relarguent leurs contenus dans les espaces interstitiels –Importante réaction inflammatoire

3 MECANISMES MOLECULAIRES Labsence doxygène entraine : Labsence doxygène entraine : –Déplétion dATP –Synthèse et dégradation des phospholipides –Fuite de calcium de la mitochondrie Reperfusion Reperfusion –Création doxygène radicalaire O 2 -, OH -, H 2 O 2 - Molécules très réactive qui attaquent tous les constituants cellulaires Molécules très réactive qui attaquent tous les constituants cellulaires Les capacités de détoxication de ces molécules sont très limités au niveau cellulaire Les capacités de détoxication de ces molécules sont très limités au niveau cellulaire

4 Fonctions cellulaires altérées – –Dérégulation de la perméabilité membranaire et donc influence les mécanismes de transport – –Réduction du métabolisme cellulaire – –Plus de synthèse protéique – –Dommage au lysosomes : fuite denzyme dans le cytoplasme – –Destruction des organelles cellulaires

5 Atteinte cellulaire liée aux ROS Anion Superoxyde Formés par les P450 et détoxication par les superoxyde dismutase Anion Superoxyde Formés par les P450 et détoxication par les superoxyde dismutase Hydrogène peroxyde deétoxication par : catalase et glutathion peroxydase Hydrogène peroxyde deétoxication par : catalase et glutathion peroxydase Radical hydroxyl. OH initie une peroxyadtion lipidique et les atteintes à lADN Radical hydroxyl. OH initie une peroxyadtion lipidique et les atteintes à lADN

6 Comment les radiations tuent les cellules Radiolyse de leau H 2 0 donne. H et. OH Radiolyse de leau H 2 0 donne. H et. OH Dommage aux membranes Dommage aux membranes Dommage à lADN Dommage à lADN Les cellules non proliférative sont aussi tuées mais les doses doivent être plus importante Les cellules non proliférative sont aussi tuées mais les doses doivent être plus importante

7 APOPTOSE Caractéristiques dune cellule en apoptose Caractéristiques dune cellule en apoptose –Condensation cellulaire –Condensation de la chromatine –Fragmentation de lADN –« blebbing »de la membrane –Exposition sur la membrane externe des phosphatidylserine –Sécrétion de cytokines qui inhibe linflammation Ces caractéristiques sont régulés par des signaux Ces caractéristiques sont régulés par des signaux

8 Apoptose histoire 1842 : Carl Vogt remarque la disparition de noyaux dans certains tissus 1842 : Carl Vogt remarque la disparition de noyaux dans certains tissus 1951 d »crit la mort de certaines cellules dans les tissus embryonnaire 1951 d »crit la mort de certaines cellules dans les tissus embryonnaire 1964 Première utilisation du terme mort programmée 1964 Première utilisation du terme mort programmée 1972 Kerr Wyllie et Currie utilise le terme dapoptose 1972 Kerr Wyllie et Currie utilise le terme dapoptose

9 1 ère Mise en évidence de lapoptose Date du milieu du XIX ème siècle puis remis au jour dans les années 30 pour vraiment être caractérisé en 1972 Date du milieu du XIX ème siècle puis remis au jour dans les années 30 pour vraiment être caractérisé en 1972

10 AUTOPHAGIE Sorte de « self »cannibalisme Sorte de « self »cannibalisme Manque de nutriment Manque de nutriment Digestion dorganelle intracellulaire Digestion dorganelle intracellulaire Réarrangement de la membrane séquestration des composants dans des autophagosomes puis fusion avec lysozomes (dégradation enzymatique) Réarrangement de la membrane séquestration des composants dans des autophagosomes puis fusion avec lysozomes (dégradation enzymatique)

11 APOPTOSE versus NECROSE

12 FRAGMENTATION DE LADN

13 BLEBBING DES CELLULES

14 Pourquoi lapoptose Nombre de cellules dans lorganisme : Nombre de cellules dans lorganisme : Durée de vie d une cellule Durée de vie d une cellule –très variable selon l origine –vie post-embryonnaire 200 types de cellules possédant toutes une durée de vie différente Cell. Intestinales 1 semaines Cell. Intestinales 1 semaines Erythrocyte 120 jours Erythrocyte 120 jours Cell. Hépatiques1 ½ an Cell. Hépatiques1 ½ an Cell. Osseuses25-30 ans Cell. Osseuses25-30 ans Neurones, Cell. Cardiaques, rétine, ne sont jamais remplacées Neurones, Cell. Cardiaques, rétine, ne sont jamais remplacées

15 Différenciation cellulaire Différenciation cellulaire –implique que toute cellule soit au bon endroit au bon moment Toutes cellules en trop doit disparaître Toutes cellules en trop doit disparaître Période et vie cellulaire Période et vie cellulaire –cellule en G 0 –importance du réveil

16 Importance de lapoptose Homéostasie cellulaire, développement embryonaire, synapse système immunitaire … Homéostasie cellulaire, développement embryonaire, synapse système immunitaire … Trop dapoptose : maladie dégénératives Trop dapoptose : maladie dégénératives Trop peu dapoptose Cancer, maladies autoimmunes Trop peu dapoptose Cancer, maladies autoimmunes

17 MECANISMES GENERAUX Très conservés des espèces les plus élémentaires aux mammifères Très conservés des espèces les plus élémentaires aux mammifères Premières études chez Caenorhabditis elegans Premières études chez Caenorhabditis elegans –2 gènes ced-3 ced-4 «killer gene» –2 gènes ced-3 ced-4 «killer gene» –1 gènes ced-9 «survival gene»

18 Caenorhabditis elegans 1090 cellules somatiques 1090 cellules somatiques 131 meurent par apoptose 131 meurent par apoptose 116 de ces 131 appartiennent au système nerveux et à lectoderme 116 de ces 131 appartiennent au système nerveux et à lectoderme 959 se développent en tissus 959 se développent en tissus

19 Conservation des gènes

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21 Voie Apoptotique

22 Différence entre les voies récepteur et mitochondriale Mitochondriale Mitochondriale –Médié par le stress –Synthèse de proteïnes –12-24 heures Récepteur Récepteur –Pas de synthèse de prot –Très rapide qqs heures

23 Les grandes familles de proteines impliquées dans lapoptose : bcl-2 Homologue de ced-9 Homologue de ced-9 famille conservée, séquence homologue famille conservée, séquence homologue –BH domains (dimèrization pour activation) Famille contenant des gènes pro et anti- apoptotiques Famille contenant des gènes pro et anti- apoptotiques Homo et hétérodimère (balance entre mort et survie cellulaire) Homo et hétérodimère (balance entre mort et survie cellulaire)

24 Les grandes familles de proteines impliquées dans lapoptose : Bcl-2

25 Association de proteines

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27 Activation des caspases

28 Les Caspase Cystéine protéase (17 membres) sont synthétisée à létat de précurseur ( Cystéine protéase (17 membres) sont synthétisée à létat de précurseur ( QACXG) Comment les caspases tuent la cellule Comment les caspases tuent la cellule –Destruction de protéines indispensable a la vie de la cellule Régulation des caspases : activation en cascade, IAP inhibiteur de caspase Régulation des caspases : activation en cascade, IAP inhibiteur de caspase

29 Voie de mort : la voie mitochondriale et la voie des recepteurs Apoptosome Cell stress: oxidants Fas L TNF TNFR1 Fas/CD95 Mitochondrion Bax/BcL2 MPT Cyt c Apaf-1 Caspase-9 Procaspase-9 Caspase effectrice (e.g. caspase-3) APOPTOSIS Caspase-8 Death domains Bid / tBid

30 Le récepteur Fas

31 La voie de mort récepteur dépendant Les récepteurs de mort :ils sont placés dans les membranes et détecte les signaux extracellulaire et initie rapidement la machinerie apoptotique Les récepteurs de mort :ils sont placés dans les membranes et détecte les signaux extracellulaire et initie rapidement la machinerie apoptotique Ils appartiennent à la famille des récepteurs au TNF car il contiennent un domaine extracellulaire riche en cystéine et dans le cytoplasme des séquences conservés appelés « Death Domain » Ils appartiennent à la famille des récepteurs au TNF car il contiennent un domaine extracellulaire riche en cystéine et dans le cytoplasme des séquences conservés appelés « Death Domain » Leurs ligands sont eux aussi très conservés Leurs ligands sont eux aussi très conservés

32 Récepteur TNRF1 : active des facteurs de transcription (gènes inflammation, immunologie) induit lapoptose si synthèse protéique bloqué Ligand -TNF Receptor TNFR1 Caspase 8 Effector caspases Apoptosis Death domain, DD TNFR associated death domain, TRADD Fas-associated death domain, FADD Receptor interacting protein, RIP TNFR-associated factor 2, TRAF2 IKK NFkB JNKK JNK c-Jun

33 Mitochondrie et apoptose La mitochondrie est impliqué dans lexécution et joue un rôle pivot La mitochondrie est impliqué dans lexécution et joue un rôle pivot 3 mécanismes 3 mécanismes –Dérégulation de la synthèse dATP –Altération du statut REDOX –Fuite de facteurs apoptogène qui vont activer des caspases

34 Famille bcl-2

35 Protéines activatrices des caspases Cyt c va former lapoptosome Cyt c va former lapoptosome Procaspase 3«dans certains tissus comme Procaspase 3«dans certains tissus comme Apoptosis inducing factor AIF Apoptosis inducing factor AIF

36 Formation de lapoptosome

37 Activation des caspases par la mitochondrie Cell death triggers Oxidants, calcium Bax, ceramide Channels open, outer membrane intact Matrix swelling, outer membrane ruptures Cytochrome c & other caspase activators Necrosis ATP, ROS Inactive Apaf-1 Active Apaf-1 Caspase 9 Caspases activated Apoptosis

38 Substrat des caspases

39 Inhibitors of Apoptosis Proteins (IAPs) Consisting of NAIP, XIAP, cIAP1, cIAP2, and survivn Suppress apoptosis by preventing procaspase activation and inhibiting the activity of mature caspases (caspase-3, -7, and -9) by directly binding to caspases. Expression of cIAP1/2 is stimulated by NF-κBmediated survival signals. Negative regulators of IAPs: Smac/DIABLO, XAF1, and OMI/HTRA2

40 Surveillance du cycle cellulaire

41 Atteinte de lADN

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43 La proteine P53 Dans les cellules normales (non stressé) la p53 est rapidement dégradé après association avec son régulateur MDM2. p53 forme un complexe avec une proteine E3 (ubiquitin ligase) et ainsi p53 est guidé vers le proteasome. Dans les cellules normales p53 est un régulateur positif de la prolifération cellulaire Dans les cellules normales (non stressé) la p53 est rapidement dégradé après association avec son régulateur MDM2. p53 forme un complexe avec une proteine E3 (ubiquitin ligase) et ainsi p53 est guidé vers le proteasome. Dans les cellules normales p53 est un régulateur positif de la prolifération cellulaire Dans les cellules « stressées » p53 arrête la division par un phénomène apoptotique mitochondrial dépendant (Bax oligomérisation). Dans les cellules cancéreuses p53 est un facteur de transcription (Puma, Noxa, p53AIP1,Bax, Apa-1) Dans les cellules « stressées » p53 arrête la division par un phénomène apoptotique mitochondrial dépendant (Bax oligomérisation). Dans les cellules cancéreuses p53 est un facteur de transcription (Puma, Noxa, p53AIP1,Bax, Apa-1)

44 MDM2 : Mouse Double Minute 2 Le gène mdm2 encode pour une protéine (zinc finger) qui inhibe p53 pendant la phase de croissance dans une cellule normale Le gène mdm2 encode pour une protéine (zinc finger) qui inhibe p53 pendant la phase de croissance dans une cellule normale –Au niveau du noyau « bind » p53 N-Terminal et masque son domaine de transactivation –Au niveau du cytoplasme MDM2 est responsable de lubiquitylisation et donc de la dégradation de p53, MDM2 est une cible de p53 MDM2 est une cible de p53 MDM2 est une ubiquitin ligase (p53 dégradation) MDM2 est une ubiquitin ligase (p53 dégradation)

45 Comment p53 est elle activé et stabilisé lors dune atteinte à lADN Phosphorylation Phosphorylation Inhibition du transport hors du noyau Inhibition du transport hors du noyau

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47 Role of p53 in cell cycle control:guardian of the genome latent p53 active p53 activation accumulation h stress factors or oncogenic proteins mdm2 cell type level of p53 extent of DNA damage genetic background cell cycle arrest: repair defective genes apoptosis: kill harmful deregulated cells negative feedback loop !!

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51 Si p53 est nécessaire pour supprimer des cellules altérées, que peut on attendre alors si p53 est muté ? Pas de blocage de la division cellulaire Pas de blocage de la division cellulaire Cancer Cancer

52 Apoptose et immunité

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