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Cellules Tumorales Circulantes (CTC) et Cancer du Sein G. Barrière, A. Riouallon, J. Renaudie, M. Tartary, M. Rigaud ASTRALAB.

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1 Cellules Tumorales Circulantes (CTC) et Cancer du Sein G. Barrière, A. Riouallon, J. Renaudie, M. Tartary, M. Rigaud ASTRALAB

2 Décrites en 1869 par T.R. Ashworth A case of cancer in which cells similar to those in the tumour were seen in the blood after death Aust Med J, vol 14, ,1869 Définition : Cellules tumorales détectées dans le sang circulant Cellules Tumorales Circulantes CTC ASTRALAB

3 Définition: Ce sont les cellules disséminées dans les organes et en particulier dans la moelle osseuse Cellules Tumorales Disséminées ou DTC ASTRALAB

4 Nature des CTC Il existe des sous-populations de CTC Cellules épithéliales Cellules mésenchymateuses ASTRALAB

5 Jean Paul Thiery, Hervé Acloque, Ruby Y.J. Huang, M. Angela Nieto Cell, November 2009, Vol 139, Issue 5, p871 EMT Processus Physiologique et Pathologique ASTRALAB

6 Piyush B Gupta, Christine L Chaffer & Robert A Weinberg Nature Medicine, 2009, vol 15, p1010 Cellule Cancéreuse Souche (CSC) : Transition Epithéliale Mésenchymateuse ASTRALAB

7 Masaaki Iwatsuki et al Cancer Science, February 2010, Vol 101, Issue 2, p293 Transition Epithéliale Mésenchymateuse ASTRALAB

8 Caractéristiques des Cellules Cancéreuses Souches (CSC) Cellules résistantes : - aux chimiothérapies classiques - à la radiothérapie Gupta B. et al, Cell,138, 4, , 2009 Chimiothérapie conduit à un enrichissement en CSC Levina et al, Plos One,3, p3077, 2008 ASTRALAB

9 Hartmut Beug Cell, August 2009, Vol 138, Issue 4, p 623 CSC Résistance Thérapeutique Salinomycin targets breast cancer stem cells ASTRALAB

10 Caractéristiques des CSC Sur composés essayés pour déterminer de nouvelles thérapeutiques,4 composés présentent une sélectivité de toxicité pour les CSC: Etoposide Salinomycine Abamectine Negericine Seule lEtoposide, inhibiteur de la topoisomérase II est utilisée actuellement Gupta B et al, Aôut 2009 ASTRALAB

11 Méthodes de détection des CTC Système « Cell Search TM system » : Immunofluorescence et cytométrie Système AdnaTest Breast Cancer : Système immunomagnétique IMS Système Métagenex : Isolement des cellules par filtration Système Epispot : Empreintes protéiques ASTRALAB

12 Cellules du sang Cellules tumorales Incubation avec les billes couplées aux AC Séparation des complexe cellules–billes de la phase liquide par un champ magnétique Lyse cellulaire Elimination des billes 1- sélection des CTC - EpCam, MUC1a, Muc1b (Cancer associated glycans) Méthode AdnaGen ASTRALAB

13 2- Extraction des ARNm en utilisant des oligo(dT) couplés à des billes magnétiques Transcription inverse 3- Analyse de lexpression des marqueurs spécifiques par PCR multiplexe Her2 neu GA733-2 Muc 1 ALDH1 Twist Akt2 PI3Kase ER et PR CSC ASTRALAB CTC

14 Deux études en cours 1. Primo diagnostic du cancer du sein 400 patients 2. Cancer du sein métastatique 120 patients ASTRALAB

15 A. Valeur pronostic des CTC B. Corrélation avec le ganglion sentinelle C. Critères de classification D. Orientation thérapeutique 1. Primo diagnostic du cancer du sein ASTRALAB

16 A. Suivi thérapeutique B. Evaluation précoce de lefficacité des traitements C. Thérapeutique individualisée D. Utilisation pour les essais cliniques de nouvelles thérapeutiques 2. Cancer du sein métastatique ASTRALAB

17 Négatif Positif Visualisation des résultats sur Agilent (Electrophorèse capillaire) Positivité > 0,15 ng/µL Muc1 Résultats GA733-2 Muc1 Her2 - ASTRALAB

18 Cancers du sein : primo-diagnostic Service des docteurs Renaudie et Riouallon Arnaud Prélèvement de sang (5mL) avant opération (CTCS1) 15 jours à 3 semaines après opération (CTCS2) Accord CPP et Consentement éclairé Résultats étudiés à la fin de létude en regard de lobservation clinique Résultats partiels (150) ASTRALAB

19 Répartition des cancers du sein Type de tumeur Canalaire infiltrant 119 Autres24 ND7 Age moyen 60 ans Cancers du sein (n) 150 ASTRALAB Grade Scarff Bloom Richarson SBR115 SBR288 SBR334 ND13

20 Présence de ganglions N + 40 cas Statut hormonal ER et PR positifs 110 cas ClassificationTNM TNM I 50 cas TNM IIA 52 cas TNM IIB 18 cas TNM IIIA 9 cas TNM IIIB 1 cas TNM IV 1 cas Statut Her2-neu Positifs 14 cas ASTRALAB Statut Triple négatif 16 cas

21 Identification des CTC dans le sang ASTRALAB Avant chirurgie Après chirurgie

22 ASTRALAB 19 cas positifs / 150 étudiés Age SBRTNMStadeRésultat CTCS IIAMuc1 0,15 + GA 0, IGA 0, IIBHer2 1,92 + Muc1 2,66 + GA 1, III AMuc1 0, IGA 0, IIAHer 2 1,42 + Muc1 1,67 + GA 0, IIAGA 0, IMuc1 0, IIBMuc1 0, IGA 0, IHer2 0, IVGA 0, IIAHer2 0,39 + Muc1 0,91 + GA 0, IMuc1 0,23 60?????Muc1 0, IIBHer2 0,15 GA 3, IHer2 0, b00IIIBHer2 0, IIAGA 0,19 CTCS1

23 ASTRALAB 12 cas positifs / 128 étudiés Age SBRTNMStadeRésultat CTCS IIAHer2 0,18 + Muc1 0, IMuc1 0, III AMuc1 0, IMuc1 0,36 + GA 0, IIAMuc1 0, IIAMuc1 0, IMuc1 0, IHer2 0, IVMuc1 0, IIBGA 2, IIB0,15 Muc IIA0,17 Muc1 6 cas positifs avant et après chirurgie 6 cas positifs après chirurgie CTCS2

24 Patientes ayant des CTC avant chirurgie : 19 Patientes ayant des CTC avant et après chirurgie : 6 Patientes nayant des CTC quaprès chirurgie : 6 CTC après chirurgie : Existence dun foyer émetteur de cellules tumorales (Moelle osseuse, micrométastases, organe ou ganglions lymphatiques) Importance chez ces patientes dassurer un suivi des CTC (leur persistance ou leur augmentation doit amener à des explorations complémentaires) ASTRALAB

25 Her2 neu Tumeur Her2 neu CTC 2 Positives 2 Positives 1 Faiblement Positive 1 Positive 6 Négatives discordance6 Positives 3 Positives discordance 3 Négatives Pestrin et al 2009 : Etude sur 66 cancers avancés du sein 29% des patients avec des tumeurs Her2 négatives ont des CTC Her2 positives 42% patients avec des tumeurs Her2 positives ont des CTC Her2 négatives Tewes et al 2009 : Etude sur 42 cancers métastatiques du sein 29% des patients avec des tumeurs Her2 négatives ont des CTC Her2 positives Statut Her2 neu : CTC versus Tumeur ASTRALAB

26 Conclusion Résultats partiels (150) Détection et analyse des CTC dans le sang par lintermédiaire dun profil moléculaire Projet 400 patientes Statistiques établies après inclusion des 400 patientes Etude finalisée après estimation de lévolution de la maladie avec ou sans rechute Valeur pronostique, choix des thérapeutiques adaptées et individualisées après chirurgie ASTRALAB

27 Etude Cancer du Sein Métastatique : Métastases hépatiques ASTRALAB Muc / GA 1.76 C+ CTC C+ EMT GA Muc PI3Kase Muc / GA 0.35 PI3Kase 0.15 Cellule mésenchymateuse Cellule cancéreuse apoptotique Cellule cancéreuse épithéliale 15/12/09 14/01/10 11/02/10 15/03/10 N N GA 1.76 Muc 0.34 TAXOL - AVASTIN

28 ASTRALAB

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31 Nous remercions : LURCAM du Limousin et le Laboratoire Astralab qui supportent financièrement le développement de ces programmes de recherche en oncologie Les docteurs Alain Riouallon,Joel Renaudie, Robert Arnaud, Bernard Leduc et lassociation 3C pour leur collaboration compétente ASTRALAB


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