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1 Modélisation de la dynamique de l'hématopoïèse normale et pathologique Mostafa Adimy Equipe-Projet ANUBIS, INRIA (Bordeaux)

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Présentation au sujet: "1 Modélisation de la dynamique de l'hématopoïèse normale et pathologique Mostafa Adimy Equipe-Projet ANUBIS, INRIA (Bordeaux)"— Transcription de la présentation:

1 1 Modélisation de la dynamique de l'hématopoïèse normale et pathologique Mostafa Adimy Equipe-Projet ANUBIS, INRIA (Bordeaux) ARC ModLMC : « Modélisation de la Leucémie Myéloïde Chronique » /

2 2 Léquipe ANUBIS de lINRIA (Bordeaux) Léquipe BANG de lINRIA (lENS de Paris) Léquipe « Modélisation Mathématique en Biologie et Médecine » de lInstitut Camille Jordan (Lyon) Léquipe « Oncogenèse et Progression Tumorale » de lINSERM (Lyon) Léquipe « Hématopoïèse Leucémique et Nouvelles Cibles Thérapeutiques » de lINSERM (Bordeaux)

3 3 350 milliards de cellules sont produites Chaque jour

4 4 Toutes les cellules sanguines sont produites à partir dune même cellule indifférenciée : la « cellule SOUCHE PRIMITIVE ». Sous linfluence de facteurs stimulants une cellule souche primitive va sengager dans la différenciation dune « LIGNEE CELLULAIRE ». La cellule souche prolifère et se différencie en précurseurs hématopoïétiques de plus en plus engagés dans un lignage pour générer au final des cellules sanguines matures.

5 5 Hématopoïèse

6 6 Immature Stem Cells Committed Stem Cells Precursors Mature Cells Self-renewal Differentiation Reya et al Nature 414:

7 7 G 0G 0 Cell division cycle

8 8

9 9 Maladies hématologiques cycliques Ce sont des maladies touchant les cellules sanguines, caractérisées par des oscillations significatives du nombre déléments figurés du sang en circulation au cours du temps. Ces oscillations varient de quelques jours ou semaines (19-21 jours lors dune neutropénie cyclique) à plusieurs mois ( jours lors dune leucémie myéloïde chronique LMC) avec des amplitudes variant de valeurs faibles à très élevées. Certaines maladies naffectent quun type de cellules : les globules rouges lors dune anémie hémolytique auto-immune; les plaquettes lors dune thrombocytopénie ; dautres toutes les cellules en circulation : la neutropénie cyclique ou la LMC, par exemple.

10 10 Neutropénie cyclique et anémie aplasique Neutropénie cyclique (NC) (périodes autour de 21 jours pour les neutrophiles) Anémie aplasique (AA) (périodes autour de 30 jours)

11 11 Leucémie myéloïde chronique périodique (LMCP) Des oscillations (entre 30 et 100 jours, avec des valeurs généralement comprises entre 70 et 80 jours) de toutes les cellu- les sanguines peuvent être observées : on parle de Leucémie Myéloïde Chronique Périodique. La LMC est un cancer des cellules du sang : il sagit dune prolifération maligne de cellules souches hématopoïétiques peu matures, due à la transformation dune seule cellule souche hématopoïétique multipotente.

12 12 Stable à Périodique Périodique à une nouvelle Période Périodique à Chaotique Maladies hématologiques cycliques

13 13 Glass-Mackey (1978)

14 14 Cells in the resting phase n(t,a,m) Cells in the proliferating phase p(t,a,m) age w(t,a)

15 15 Erythropoiesis model: Action of growth factor (EPO) Resting phaseProliferating phase Stimulation kidney If there is a decrease in the oxygen, there will be an increase in the production of the EPO. This increased the production of primitive hematopoietic stem cells. These cells will mature and produce new red cells. As a result, the circulating red blood cells population will be increased and so the oxygen in the bloodstream.

16 16 Positive regulation

17 17

18 18 + éventuellement des impulsions :

19 19 As the coefficients are independent on the age the system can be reduced. By integrating it over the age and using the boundary conditions and the characteristics method, we obtain the following system of delay differential equations.

20 20 Steady states

21 21

22 22 Bifurcation diagram with parameters given by Table 1 When τ is close to zero, the steady states are stable, and a Hopf bifurcation occurs for τ = 1.4 day. Then, the steady states become unstable. A stability switch and the steady states become stable for τ 2.82 days.

23 23 When τ = 1.4 day, a Hopf bifurcation occurs and periodic solutions appear, with the same period for the three solutions Q, M and E. Periods are about 90 days which are very long in comparison with the cell cycle.

24 24

25 25 Érythropoïèse de stress (anémie chez la souris) Un modèle dérythropoïèse de stress a été proposé par F.Crauste et L.Pujo-Menjouet et al. afin détablir limportance de lauto-renouvellement des progéniteurs érythrocytaires dans la modélisation mathématique de lérythropoïèse. Ce modèle a été confronté à des données expérimentales danémie chez la souris. Données expérimentales Simulations F.Crauste, L.Pujo-Menjouet, O.Gandrillon et al. J. of Theoretical Biology, (2008).

26 26

27 27 M. Adimy and F. Crauste. Mathematical and Computer Modelling, (2008). Negative or positive regulation

28 28 Belair, Mackey et al This figure presents the stability diagram with respect to T1 and T2. T2 has almost no effect on the destabilization of the system, whereas T1 actively plays a role in its destabilization. This indicates that modifications in the feedback controlling the proliferation are more responsible for a destabilization of the entire system. That is often associated with pathological situations, such as leukemias or anemias.

29 29 Leukopoiesis model: Regulation by mature cells M. Adimy, F. Crauste and S. Ruan. Journal of Theoretical Biology (2007).

30 30

31 31 Steady states

32 32 Stability diagram Analytically we obtain only a part of the stable region. However, we obtain a very rich dynamics of the steady state. As τ 1 (respectively τ 2 ) increases, a finite number of stability switches may occur.

33 33

34 34

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36 36 LMC : Evolution clinique

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