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« Unité des fondements de la médecine » Introduction à limmunologie – Composantes de limmunité innée et de limmunité adaptative Dr John Basso Dept. de.

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1 « Unité des fondements de la médecine » Introduction à limmunologie – Composantes de limmunité innée et de limmunité adaptative Dr John Basso Dept. de Biologie Université dOttawa Bioscience 102 Tel.: poste 6358 Courriel:

2 Objectifs Décrire les différents éléments du système immunitaire inné ainsi que leurs fonctions. Expliquer chacune des caractéristiques cardinales de la réponse immunitaire adaptative. Discuter des interactions entre les réponses immunitaires innées et adaptatives 2

3 Les Buts du Système Immun Distinguer ce qui est soi de ce qui est non-soi – Protéger le corps humain de lenvahissement par des corps étrangers – Les antigènes Éliminer ce qui est non-soi Neutraliser ce qui est non-soi Tolérer ce qui est non-soi 3

4 Types dImmunités Immunité innée (Naturelle ou non-spécifique) Immunité acquise (Adaptative ou spécifique) À médiation cellulaire Humorale Intracellulaire Extracellulaire Virus Cancer Bactéries Virus 4

5 Buts de lImmunité Innée Prévenir lentrée et la propagation – Les barrières Identifier et éliminer lentité étrangère – Système de reconnaissance invariable non-adaptatif – Activation de molécules qui cible lentité Opsonisation Initier la réponse inflammatoire – Livrer molécules effectrices et recruter cellules immunes au site dinfection Chimiokines – Activer, contrôler et choisir la réponse acquise appropriée Réponse de cytokines 5

6 Composantes de lImmunité Innée 1 re ligne – Barrières physiques – Barrières Chimiques – Barrière vivante Flore Naturelle 2 e ligne – Cellules NK Cellules Polymorphonucléaires – Granulocytes – Facteurs solubles – Réponse inflammatoire 6

7 1 re Ligne Barrières Physiques – Peau Cellules kératinisées épaisses Desquamation des cellules – Muqueuses Piège les petites particules Escalier mucociliaire – Poils et cils nasaux Action de filtration – Réflex de toux et déternuement – Larmes Lavage /élimination continue 7

8 1 re Ligne Barrières Chimiques – Concentration élevée de sel – Acides gras qui inhibent la croissance bactérienne – Défensines (antibiotiques peptidiques) – Faible pH – Enzymes digestives – Lactoférrine Barrière vivante - Flore Naturelle – Compétition pour sites dattachements et nutriments – Production de composé antibactériens 8

9 2 e Ligne – Les Cellules Cellule souche hématopoïétique Plaquettes Érythrocytes Éosinophile Neutrophile Mégacaryocyte Mastocyte Basophile Lymphocyte T Cellule NK Cellule dendritique Lymphocyte B Cellule progénitrice lymphoïde Cellule myeloïde progénitrice Monocyte Moelle Os Macrophage 9

10 Cellules NK Gros lymphocyte cytotoxique granuleux – 10 – 15% des lymphocytes sanguins – Cytotoxique pour… Cellules tumoral Cellules infectées par des virus Cellules infectées par certaines bactéries – Mécanisme daction innée Deux récepteurs de surface – Récepteur inhibiteur » CMHI - molécule de surface de cellules nucléées – Récepteur activateur 10

11 NK Action des Cellules NK CelluleNK Cellule Infectée Récepteur inhibiteur Récepteur activateur CMHI Protéine activatrice Cellule Survie Cellule Infectée 11

12 Les PMN - Les Granulocytes Deux sous groupes – Phagocytes Monocytes - Sang Macrophages - Tissus Neutrophiles – Sang Dendritiques - Tissus – Qui relâche des granules Basophiles -Sang Éosiniphiles - Sang Neutrophiles - Sang Macrophages - Tissus Mastocytes - Tissus 12

13 Les Phagocytes Cellules qui ingèrent et digèrent les microorganismes et les cellules mortes – Neutrophiles Plus abondant des leucocytes Conc. élevée est indicatrice dune infection Normalement absent dans les tissus sains Cellule prédominante dans le pus – Monocytes, macrophages et cellules dendritiques Initient la réponse inflammatoire Font la présentation au système adaptatif Contrôle les réponse immunes Choisissent la réponse adaptative appropriée 13

14 Phagocytose 1.Reconnaissance 2.Ingestion (endocytose) 3.Digestion – Dépendant doxygène – Indépendant doxygène 4.Expulsion (exocytose) 14

15 1.Reconnaissance Récepteurs contre des motifs uniques et communs à tous les agents infectieux – Récepteurs de reconnaissance de patrons (PRR) Récepteur toll (TLR) – Récepteurs invariables et identiques chez les cellules qui les expriment – Reconnaissance de patrons moléculaires conservés des microbes (MAMP) » Peptidoglycane » Lipide A » ARN double brin » Mannane – Récepteurs pour opsonines Protéines du complément 15

16 Reconnaissance par TLR Bactéries Reconnaissance par phagocytes La reconnaissance par les TLR mène à la production et au relâchement de médiateurs de la réponse inflammatoire Cytokines TNF IL-1 IL-6 Chimiokines IL-8 Autres Médiateurs lipidiques Prostagandines Leucotriènes 16

17 3.Digestion Fusion avec les lysosomes (phagolysosome) Destruction oxygène indépendant – Digestion enzymatique Lysozyme, Lipases, Glycosidases, Protéases, Nucléases Destruction oxygène dépendante – Destruction oxydative par radicaux libres Superoxide dismutase : 2O H 2 O à H 2 O 2 + O 2. Myéloperoxidase: Cl - + H 2 O 2 à hypochlorite (javel) 17

18 Les Granulocytes Cellules qui relâchent des granules – Enzymes digestives – Médiateurs préformés de la réponse inflammatoire – Composés chimiotactiques – Impliqué dans les réponses allergiques Éosiniphiles Basophiles Mastocytes 18

19 2 e Ligne – Facteurs Solubles Protéines de la phase aiguë Interférons – Produits par cellules infectées par des virus Cytokines proinflammatoires Médiateurs préformés de la réponse inflammatoire Protéines du complément Beta lysine – Protéine antibactérienne des plaquettes Lactoférine – Protéine qui lie le fer Lysozyme 19

20 Protéines de la Phase Aigüe Principalement produites par le foie Concentrations élevées en présence dinfection Fonctions: – Opsonisation – Activation du complément – Activation de la cascade de coagulation sanguine Protéines: – Protéine réactive C (CRP) – Lectine qui lie le mannose (MBL) – Fibrinogène – Surfactants (SP-A et SP-D) 20

21 Les Interférons Cause lactivation des monocytes, macrophages cellules NK et lymphocytes T Trois types: – Interféron Alpha Sécrété par monocytes et macrophages – Induit par virus ou polynucléotides – Intérferon Beta Sécrété par fibroblastes – Induit par virus – Interféron Gamma Sécrété par lymphocytes T – Spécifique à lantigène

22 Cytokine Proinflammatoires IL-1/IL-6/TNF-α – Foie Protéines de la phase aigüe – Moelle osseuse Mobilisation des neutrophiles – Hypothalamus Augmentation de la température – Graisses et muscles Mobilisation énergétique – Cellules Dendritiques Maturation et migration au nœuds lymphatiques 22

23 Médiateurs Inflammatoire Préformés Histamines : – Vasodilatation Diamètre du vaisseau sanguin augmente afin daugmenter la circulation au site de lentité – Vasoperméabilité Perméabilité accrue des vaisseaux permet la diapédèse des leucocytes dans les tissus Leucotriènes: – Composées chimiotactiques qui recrutent les leucocytes au site de lentité Prostaglandines: – Agis sur le centre de thermorégulation (hypothalamus) fièvre – Réduit taux de croissance – Réduit disponibilité du fer 23

24 2 e Ligne - Réponse Inflammatoire Buts – Restreindre la croissance et la propagation de lagent envahisseur – Recruter les leucocytes Cellules défensives des systèmes innés et acquis – Présentation de lentité étrangère aux cellules du système adaptatif – Choisir la réponse adaptative appropriée Profil de cytokines – Activer les cellules de la réponse acquise Cytokines – Détruire lenvahisseur 24

25 Réponse Inflammatoire - Survol Stimulus initiateur – Traumatismes aux tissus ou cellules – Infections – liaison aux TLR Relâchement de composés proinflammatoires – Activation des monocytes & macrophages » Relâchement de médiateurs inflammatoires Chimiotaxie – Recrutement des leucocytes Diapédèse – Passage des leucocytes du sang dans les tissus Phagocytose – Destruction de lentité étrangère Présentation/choix/activation de la réponse acquise – Survient dans les nœuds lymphatiques 25

26 Vaisseau sanguin Tissu Peau Diapédèse Dommages au tissu Brèche Bactéries Vasodilatation Monocyte Histamines + Leukotrienes Vasoperméabilité 26

27 Signes Cardinaux Œdème: – Accumulation de liquide provenant du sang dans les espaces intercellulaires du tissu Rougeur: – Circulation sanguine locale accrue Chaleur: – Circulation sanguine accrue et fièvre Douleur: – Stimulation et compression des neurones Perte de fonction motrice: – Compression des neurones moteurs 27

28 3 e Ligne de défense Système adaptatif 28

29 3 e Ligne-Le Système Acquis Caractéristiques: – Spécifique Récepteurs variables spécifiques à des éptopes antigèniques Discrimination entre le soi et le non soi – Tolérance du soi – Adaptatif (Variable) Différents mécanismes dactions en fonction de lantigène Mise au point des résepteurs de reconnaissance – Maturation daffinité – Acquisition de mémoire suite à une première rencontre Réponse plus rapide Réponse plus précise 29

30 Le Système Acquis - Deux Fronts Extracellulaire Réponse Humorale Ciblé: – Bactéries – Virus – Mycètes – Parasites – Toxines Intracellulaire Réponse Cellulaire Ciblé: – Quelques bactéries Ex. Mycoplasmes Mycobactérium – Virus 30

31 Survol Activation et Présentation au système adaptatif – Réponse innée Lentité étrangère et ingérée, apprêtée puis présentée par les cellules présentatrices professionnelles (CPA) aux cellules de la réponse adaptative Reconnaissance – Les cellules modulatrices de la réponse acquise doivent reconnaître lentité présentée comme étant non-soi Lymphocytes TH Choix de la réponse appropriée – Réponse humorale TH2-Entités extracellulaires – Réponse cellulaire TH1-Entités intracellulaires 31

32 Survol (Suite) Choix de la réponse appropriée – Réponse humorale Lentité doit être reconnue comme non-soi par les lymphocytes B – Cellules présentatrices professionnelles (CPA) Lentité doit être digérée, apprêtée et présentée une 2 e fois aux cellules TH2 – Activation – Réponse cellulaire Lentité doit être reconnue et présentée une 2 e fois, cette fois-ci par la cellule infectée, aux cellules Tc – Armement des Tc par les TH1 32

33 Survol (Suite) Attaque – Réponse humorale Le lymphocyte B approprié produit des anticorps spécifiques contre lentité étrangère Lanticorps avec le mode daction approprié est choisi Les anticorps agissent sur lentité – Réponse cellulaire Les lymphocytes Tc appropriés tuent les cellules infectées Endroit : Tous les endroits du corps sauf ceux immunologiquement privilégiés – Système nerveux, cerveau, placenta, testicules 33

34 Non-Soi - Les Antigènes Toute entité qui réagit avec les récepteurs des cellules du système acquis – Anticorps-Lymphocytes B (RCB) – Récepteur de cellules T (RCT) Déterminant antigénique/épitope: – Caractéristique qui permet la reconnaissance dune entité comme étant non-soi Ex. Domaines des lipides, protéines, polysaccharides, etc. 34

35 LAntigène Virus=Antigène Déterminant antigénique ou Épitope 35

36 Le Soi Toute entité qui ne réagit pas avec les récepteurs du système acquis La détermination du soi se fait majoritairement durant les derniers mois de la grossesse et les premiers mois suite à la naissance – Tolérance Le soi peut devenir non-soi – Maladies auto-immunitaires 36

37 Apprentissage des Lymphocytes But : Élimination des lymphocytes du répertoire qui reconnaissent le soi – À la conception lêtre humain possède un répertoire de lymphocytes B et T Le répertoire- lymphocytes B et T avec différents récepteurs de surface – La gamme de récepteurs est suffisamment grande pour pouvoir tout reconnaître – Éducation : Lymphocytes qui réagissent fortement avec le soi sont éliminés Tolérance centrale – Thymus (lymphocytes T) – Moelle osseuse (lymphocytes B) 37

38 Apprentissage Soi Lymphocytes Avant Après Éducation Éiptopes du soi Antigène Déterminant de non-soi 38

39 Participants Cellulaires Cellules présentatrices professionnelles (CPA) – Monocytes – Macrophages – Mastocytes – Cellules dendritiques Lymphocytes B Lymphocytes T – Auxiliaire (CD4) TH1 et TH2 – Cytotoxique (CD8) 39

40 Spécificité des Lymphocytes La reconnaissance du non-soi est conférée par des récepteurs cellulaires de surface – Anticorps - Lymphocytes B – RCT - Lymphocytes T – CMHII - Cellules présentatrices 40

41 Lymphocytes B Récepteur de surface – IgM – Reconnaissance du non-soi Molécule présentatrice de surface – CMHII – Présentation du non-soi Molécules effectrices - Anticorps: – IgD, IgM, IgG, IgA, IgE Un Lymphocyte B possède un Ac capable de reconnaître un déterminant antigénique – Garde la même spécificité pour la vie Anticorps de surface IgM 41

42 Les Anticorps (Immunoglobulines) Un Anticorps reconnaît seulement un déterminant antigénique Population de cellules B qui expriment des Ac de différentes spécificités = le répertoire Le répertoire est prédéterminé (10 9 ) Les cellules B avec les Ac appropriés sont choisies par la réponse humorale 42

43 Attaque Anticorps sécrétés- lymphocytes B – Agglutination – Neutralisation – Opsonisation Étiquetage pour monocytes et macrophages – Étiquetage pour cellules NK (ADCC) 43

44 Lymphocytes TH Récepteur de surface – RCT – Reconnaissance du non-soi présenté par le CMHII Modes daction: – Sécrétion de composés activateurs (Proinflamatoire) des cellules Tc, B et macrophages Choix de la réponse adaptative appropriée Modulation de la réponse innée Un Lymphocyte TH possède un RCT capable de reconnaître un épitope associé au CMHII Garde la même spécificité pour la vie RCT TH CD4 44

45 Lymphocytes Tc Récepteur de surface – RCT – Reconnaissance du non-soi présenté par le CMHI Modes daction: – Suite à larmement par les cellules TH1 tuent les cellules qui présente lpitope étranger sur le CMHI Un Lymphocyte Tc possède un RCT capable de reconnaître un épitope associé au CMHI Garde la même spécificité pour la vie RCT T c CD8 45

46 Interactions des Systèmes Adaptatif et Inée Immunité adaptative Hématopoïèse Inflammation Activation de macrophage par cytokines Activation de TH par cytokines TH inactive Macrophage Cytokines: Activation, différentiation, proliferation ou mort cellulaire des cellules T, B, macrophages, dendritiques, NK et autres

47 Sommaire Immunité innée Barrières physiques Peau Muqueuses Barrières chimiques pH, Lipides, Enz, etc. Cellules Neutrophiles Macrophages Cellules NK Lymphocytes B Lymphocytes T Immunité acquise Cytokines AnticorpsCytokines 47


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