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Organisation et déploiement régional de la recherche Incidence pour la Franche Comté et les patients Organisation et déploiement régional de la recherche.

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1 Organisation et déploiement régional de la recherche Incidence pour la Franche Comté et les patients Organisation et déploiement régional de la recherche Incidence pour la Franche Comté et les patients Pr Christophe Borg Equipe régionale doncologie digestive UMR 1098 INSERM/EFS/UFC

2 Activité clinique site CHU Activité clinique site CHU Activité denseignement site Faculté Activité denseignement site Faculté Activité de recherche site INSERM/EFS Activité de recherche site INSERM/EFS Un pôle universitaire intégré et multi-institutionnel IRFC

3 Les systèmes dinformation au service de la recherche lInstitut Régional Fédératif de Cancérologie pour la Franche Comté (IRFC) Janvier 2008Janvier 2011 Organisation régionale des soins: territoire de santé de habitants Les atouts: - Organisation dune plateforme régionale de recherche clinique - Systèmes dinformation pour les dossiers médicaux régionaux: DCC, BPC, Registre des cancers du Doubs. -Organisation du Laboratoire Fédératif Régional de Biologie du Cancer (MSI-Kras-Braf-plateforme de biomonitoring) -Tumorothèque régionale. - Développement Universitaire de lOncologie : Innovation-Promotion de stratégies thérapeutiques

4 La recherche au service de la formation et de lattractivité Une labellisation qui témoigne de la compétitivité acquise et soutient lattractivité du pôle universitaire en cancérologie Une labellisation qui témoigne de la compétitivité acquise et soutient lattractivité du pôle universitaire en cancérologie Une équipe de recherche fondamentale INSERM: UMR 1098 INSERM-EFS-UFC Une équipe de recherche clinique (biothérapies et cancers) CIC-BT506 INSERM Une plateforme de thérapie cellulaire et génique intégrée dans le réseau national des EFS Coordination dun axe de recherche (immunité et cancer) au sein du cancéropôle Grand-Est Recrutement de trois chercheurs pour le développement de limmunothérapie (1 UFC/chaire dexcellence INSERM, 1UFC/CHU, 1 EFS) Recrutement de 5 ARC, 1 ingénieur CIC, 2 ingénieurs EFS, 2 techniciens (autofinancement) Formation des jeunes oncologues à la biologie des cancers et attractivité pour les jeunes oncologues.

5 Basic research Innovation Biotechnological development Preclinical studies Clinical trial design and promotion Proof of concept Industrial partnership ISI A2/DR1 Tg mice La recherche : structuration de lenvironnement Recherche fondamentale Activité de biotechnologie Modèles précliniques Phase I/II Phase II/III Développement des stratégies cliniques IRFC SOINS (Phase IV) Preuve du conceptInnovation Pharmaco-vigilance Pharmaco-économie Pharmacogenomique Pharmaco- immunologie Observations Cliniques Plateforme de biomonitoring Plateforme ITAC Plateforme de thérapie cellulaire Unité de recherche clinique en biothérapie Diaclone-geneprobe Firalis biotech EFS (1 phase I, 1 phase II). TxCell (1 phase I). (patent 08/04725) (patent ) Transgene

6 GastroIntestinal Stromal Tumors CD117 (c-Kit)–positive staining GIST 2. Stamos et al.; J. Biol. Chem 3.Wissner et al.; J. Med. Chem 4. Hou et al.; J; Chem. Inf. Comput. Sci 5. Blencke S et al.;J. Biol. Chem La recherche : Un état de fait dans la pratique quotidienne

7 GastroIntestinal Stromal Tumors Demetri JM NEJM 2002 Gleevec® in GIST Oncotrans 2009

8 Sunitinib treatment of imatinib resistant GIST - Second line therapy and kinase genotype (4) La recherche : Une garantie pour la réactivité des équipes et lindividualisation des traitements. A. B. C.

9 201é-2015 Cancéropôle Grand Est Immunité et Cancers Dr François Ghiringhelli: CRI 866 INSERM Dijon. Immunologie fondamentale Dr Eric Robinet: UMR 748 INSERM Strasbourg: Immunité, virus et cancers hépatiques Dr Yann Godet, Dr Olivier Adotevi, Pr Christophe BORG: UMR 1098/CICBT506/Besançon. Immunothérapie anti-tumorale Mieux comprendre le rôle du système immunitaire sur le pronostic des cancers et lefficacité des traitements. Développer des stratégies thérapeutiques innovantes basées sur limmunothérapie

10 Carcinogenesis Radiations Inflammation chronic Ras oncogenic Stress NK Treg Effect p53 Rb Ras TGF STAT3 MICA TAA, Danger Chemokines PDC DC Immune subversion Treg Cx3CL1 CD8 CD4 HSC Allograft Suicide gene therapy (CD20 and TK) Thérapeutiques Immuno-Moléculaires et Cellulaires des cancers biotechnologie Développement doutils thérapeutiques T-body PSMA, EGFRvIII, PLAC T-body PSMA, EGFRvIII, PLAC iCaspase9 TCR-Tg/Identification antigène Delta-CD20, telomerase, OXAR-Ag TCR-Tg/Identification antigène Delta-CD20, telomerase, OXAR-Ag Identification de voies de signalisation et ciblage immunologique de impliquées dans la résistance aux traitements conventionnels Influence de ces voies de signalisation sur limmunosurveillance Influence de la TEM dans la régulation de lapoptose Immunosurveillance et homéostasie lymphocytaire Influence de la TEM dans la régulation de lapoptose Immunosurveillance et homéostasie lymphocytaire JR Pallandre E Curtit A Asvagora R Loyon B Royer D Guenat/PS Rohrlich C Borg J Galaine C Vauchy P Letondal M Dosset O Adotevi Y Godet C Gamonet JM Certoux I Idirene M Deschamps C Ferrand Biologie moléculaire C Ferrand/M Deschamps A Dupperier/J Balland Biochimie/Signalisation JP Rémy-Martin JR Pallandre C Borg Pharmacologie et modèles murins B Royer JR Pallandre Immunologie O Adotevi Y Godet P Letondal V Mougey

11 Intérêt de létude des épissages alternatifs pour le développement de thérapeutiques immuno- moléculaires et cellulaires en onco-hématologie Ramos R au rituximab 37 kD 25 kD actine wtCD20 CD20 Identification de la protéine et intérêt en hématologie Développement dune stratégie dimmunothérapie Brevet Blood 2010

12 Immune Targeting of Cancer Vaccination, small molecule, peptide and monoclonal antibody development Non malignant human colonic mucosa Colon adenocarcinoma X1000 Colo320 siRNA-ctrl Colo320 siRNA-NRP2 HT29 NRP2 HT29 ctrl A. B. C. D. F. Brevet Plos One 2011 Intérêt de létude du ciblage thérapeutique de la neuropiline 2 dans les cancers digestifs

13 IFN spots / 10 5 cells NSCLC patients n=84 Healthy donors n=22 Adotevi O et al Blood 2010: Identification of hTERT derived T CD4 peptides Adotevi O et al Blood 2010: Identification of hTERT derived T CD4 peptides pY988 + p5 or p10 /IFA pY988 + IFA J0 J10 -> spleen : pentamer assay / CD8 IFN-g ELISPOT ex vivo vaccin A.B. TERT CD4 peptides enhance anti-TERTp988 CD8 T cell response Murin B16F10-A2 melanoma model PBMC + pool DR peptide Blood J1J1 J2 J10 : ELISPOT IFN-γ J0 J6 hIL-2hIL-7hIL-2 Patients C. D. Invectys/Oseo IFA vaccin boost Tumor injection Days J0J3J6J9J13J16J20J2530 tumor size (mm²) IFA pY988 p5+pY988 p10+pY988 pY988 p5 + pY988 p10 + pY988 Brevet UFC/Pasteur Blood and Clinical Cancer Research: in revision Développement dune nouvelle stratégie de vaccination anti-tumorale

14 CANCEROPOLE INITIATIVE (PROCAN II) – AERES Audit 9 Feb 2011 Immunité et Cancers

15 Recherche (plan cancer): Essais thérapeutiques : inclusion dans des essais thérapeutiques et développement de protocoles « régionaux » Création de cohortes : une organisation régionale de la prise en charge des pathologies cancéreuses amènera à la constitution de cohortes de malades pour un suivi longitudinal et transversal pour: - mieux comprendre les maladies - dépister précocement les complications des biothérapies - progresser dans lindividualisation des traitements. Mieux structurer les soins et développer des stratégies thérapeutiques innovantes La recherche: promotion de linnovation au service du patient.

16 La recherche: promotion de linnovation au service du patient. La recherche: promotion de linnovation au service du patient.

17 La recherche: promotion de linnovation au service du patient. La recherche: promotion de linnovation au service du patient. Adénocarcinome du rectum: Problématique des récidives locales Espace prévésical Vessie Apon. ombilico-prévésicale Apon. sacro-recto-génito-pubienne Espace pelvi-rect. sup. Apon. prostato-périt. Mésorectum Fascia recti Fascia rétro-rectal Espace rétro-rectal Représentation schématique sur coupe transverse du contenu pelvien chez lhomme.

18 La recherche: promotion de linnovation au service du patient. La recherche: promotion de linnovation au service du patient. Adénocarcinome du rectum: Problématique des récidives locales Optimisation de la chirurgie

19 Adénocarcinome du rectum: Problématique des récidives locales Optimisation de la chirurgie

20 20 Évolution de la perfusion sanguine PET Scan : fixation tumorale du FDG chez le patient n°1 Willett CG et al.Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. Nature fev Vol 10, n°2 : Adénocarcinome du rectum: Promotion du protocole INOVA Evaluation du rôle dun médicament anti-angiogénique pour le traitement des cancers du rectum. 92 patients dans 12 centres en France dont 31 inclus par lIRFC.

21 Adénocarcinome du rectum: radio-anatomie (IRM) MERCURY Study. Radiology, 2007.

22 Adénocarcinome du rectum: Diagnostic, intérêt de lIRM

23

24 Adénocarcinome du rectum: Définition de la résécabilité


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