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Maladies à empreinte Croisements interspécifiques cheval/âne - Croisement âne:jument = mulet - Croisement cheval/ânesse = bardot Même information génétique,

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1 Maladies à empreinte Croisements interspécifiques cheval/âne - Croisement âne:jument = mulet - Croisement cheval/ânesse = bardot Même information génétique, mais phénotype différent Modification de certains gènes selon quils sont transmis par le mâle ou la femelle : empreinte parentale

2 MALADIES SOUMISES A EMPREINTE Embryon diploïde = 1 chromosome dorigine maternelle 1 chromosome dorigine paternelle Expérience = embryon diploïde gynogénique (deux pronuclei femelles) arrêt précoce du développement petit embryon tissus extra embryonnaires atrophiés embryon diploïde androgénique (deux pronuclei mâles) arrêt du développement embryon pas développé tissus extra embryonnaires quasi N ROLE COMPLEMENTAIRE des GENOMES Paternel et Maternel Maternel favorise le développement de lembryon Paternel favorise le développement des tissus extra embryonnaires

3 Les génomes paternel et maternel ne sont pas identiques = empreinte parentale Empreinte parentale = expression monoallélique de certains gènes, dépendante de lorigine maternelle ou paternelle - un gène peut être soumis à empreinte seulement dans un tissu particulier (placenta) ou à un moment particulier (développement embryonnaire) - Les gènes soumis à empreinte sont le plus souvent regroupés dans des domaines chromatiniens particuliers qui sont contrôlés par un centre dempreinte ou centre dinactivation - Ce centre dempreinte va gouverner les gènes qui sont sous sa dépendance et éventuellement les inactiver par méthylation IC

4 paternel maternel Quand un gène est soumis à empreinte, il ne sexprime que sil est porté par le chromosome paternel ou le chromosome maternel PWS AS IC PWS AS IC Chromosome 15 q 11- q13

5 Une expression différentielle de certains gènes en fonction du parent transmetteur Cette expression parent spécifique est sous tendue par une méthylation différentielle au niveau de loci (DMR) qui peuvent être dans le gène ou à distance du gène La méthylation contrôle l'expression par son rôle dans la compaction de la chromatine, empêchant l'accès des protéines du complexe de transcription à leur site de liaison sur l'ADN ; les mécanismes mis en jeu pour assurer l'expression d'un seul allèle son variés Certaines DMR assurent le contrôle de l'expression de plusieurs gènes dans une même région.

6 CARACTERISTIQUES DE LEMPREINTE - Lempreinte seffectue dans la lignée germinale et doit être annulée et relancée à chaque génération en fonction du sexe de lindividu - Cest le centre dempreinte qui gouverne ce processus.

7 M IC Mère Fils IC muté père P M P

8 P M M SUJETS NORMAUX M SUJETS PWS P + M +

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11 PRADER-WILLI Période néonatale = Hypotonie sévère Retard de croissance Difficultés alimentaires Vers 2 ans démarre une hyperphagie incontrôlée : obésité Petite taille Hypogonadisme Retard mental léger à modéré FREQUENCE 1/10000

12 Prader-Willi

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14 Absence ou inactivation dun ensemble de gènes de la région 15q12 du chromosome 15 PATERNEL ANOMALIES GENETIQUES 1°/ Délétions = 70% des cas IC Paternel IC Maternel 2°/ Disomies = 28% des cas IC Maternel IC Maternel 3°/ Mutation du centre dempreinte = 2% des cas Quand le centre dempreinte est muté, les cellules germinales perdent la possibilité de donner lépigénotype approprié. Dans ce cas lenfant hérite de son père un chrom 15 avec un épigénotype maternel (de la mère de son père)

15 Méïose 1 : non disjonction Méïose 2 ou fécondation Sauvetage de la trisomie Hétérodisomie MECANISMES DE LA DISOMIE

16 Méïose 1 Méïose 2: non disjonction ou fécondation Sauvetage de la trisomie Isodisomie MECANISMES DE LA DISOMIE

17 Absence ou inactivation dun ensemble de gènes de la région 15q12 du chromosome 15 PATERNEL ANOMALIES GENETIQUES 1°/ Délétions = 70% des cas IC Paternel IC Maternel 2°/ Disomies = 28% des cas IC Maternel IC Maternel 3°/ Mutation du centre dempreinte = 2% des cas Quand le centre dempreinte est muté, les cellules germinales perdent la possibilité de donner lépigénotype approprié. Dans ce cas lenfant hérite de son père un chrom 15 avec un épigénotype maternel (de la mère de son père)

18 M IC Mère Fils IC muté père P M P

19 P M M SUJETS NORMAUX M SUJETS PWS P + M +

20 ANGELMAN - RETARD MENTAL SEVERE - ABSENCE de LANGAGE - ACCES DE RIRE INAPPROPRIE « HAPPY PUPPETS » - MICROCEPHALIE - ATAXIE, CONVULSIONS - FREQUENCE = 1/ naissances

21 Syndrome D Angelman

22 ABSENCE DE CONTRIBUTION MATERNELLE DU GENE UBE3A Seule la copie maternelle du gène UBE3A est active dans le SNC, alors que le gène est biallélique dans tous les autres tissus. ANOMALIES GENETIQUES 1°/ Délétions > 70% des cas IC Paternel IC Maternel 2°/ Mutation du gene UBE3A = 20% des cas 3°/ Disomies = 5% des cas IC Paternel IC Paternel

23 4°/ Mutation du centre dempreinte = 2% 1°/ Délétions > 70% des cas 2°/ Mutation du gene UBE3A = 20% des cas 3°/ Disomies = 5% des cas

24 ANALYSE MOLECULAIRE 1°/ ANALYSE DE METHYLATION -Plusieurs gènes de la région 15q11-q13 sont connus pour avoir une méthylation différente en fonction de lorigine paternelle ou maternelle du gène. - Le gène le plus utilisé est le gène SNRPN = allèle maternel méthylé allèle paternel non méthylé -Technique de Southern : Sonde SNRPN Enzymes sensibles à la méthylation

25 Hpa I Paternel NON méthylé Maternel méthylé SNRPN Not I ne coupe pas quand lADN est méthylé AS : délétion, UPD, mutation IC PWS : délétion, UPD, mutation IC mais pas mutation UBE3A Hpa I

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27 2°/ RECHERCHE DE DELETION PAR FISH Sonde du 15q11- q13 1°/ ANALYSE DE METHYLATION 3°/ DISOMIE UNIPARENTALE Microsatellites (marqueurs polymorphiques de la région) ANGELMAN 4°/ Recherche de mutations du gène UBE3A Autosomique dominant Récurrence 50%

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29 2°/ RECHERCHE DE DELETION PAR FISH Sonde du 15q11- q13 1°/ ANALYSE DE METHYLATION 3°/ DISOMIE UNIPARENTALE Microsatellites (marqueurs polymorphiques de la région) ANGELMAN 4°/ Recherche de mutations du gène UBE3A Autosomique dominant Récurrence 50%

30 (CTT)11 (CTT)7 (CA)7(CA)9 (CTT)9 (CTT)10 (CA)12 (CA)8 (CTT)11 (CTT)7 (CA)7 (CA)9 Hétérodisomie paternelle

31 2°/ RECHERCHE DE DELETION PAR FISH Sonde du 15q11- q13 1°/ ANALYSE DE METHYLATION 3°/ DISOMIE UNIPARENTALE Microsatellites (marqueurs polymorphiques de la région) ANGELMAN 4°/ Recherche de mutations du gène UBE3A Autosomique dominant Récurrence 50%

32 CONSEIL GENETIQUE DELETION et UNIDISOMIE PARENTALE PWS et AS Délétions : - Risque de récurrence nest pas > Population générale - Anomalie sur une gamète - Risque : Mosaïque germinale Disomie parentale : -Risque davoir un autre enfant atteint est peu élevé si caryotype est normal - Si le caryotype est anormal : DPN proposé ( translocation induit un risque de réarrangement meïotique et de non-disjonction ) MUTATION OU DELETION DU CENTRE DEMPREINTE - risque de 50% ( si il y a changement de sexe)


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