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Mécanismes dévasion de la réponse immune lors dinfections virales Cours d immunopathogénèse des infections microbiennes MCB-63803.

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1 Mécanismes dévasion de la réponse immune lors dinfections virales Cours d immunopathogénèse des infections microbiennes MCB-63803

2 Types de reconnaissances immunitaires n Reconnaissances spécifiques: –Ac, CTL, cytokines inflammatoires n Reconnaissances non-spécifiques: –Macrophages, neutrophiles, interferon-, complément

3 Infection des cellules du système immunitaire par les virus et les bactéries VirusBactéries Lymphocytes T et B Macrophages

4 Lutte continuelle entre lhôte et le virus Système immunitaire Virus Pression sélective Évolution

5 Quelques notions évolutives... n Inhibition spécifique et locale de la réponse immune (le besoin d être seul!) n Spécificité du choix de lhôte dépend du type dévasion emprunté par le virus n Un virus réplique ou devient latent. n Gènes viraux acquis de lespèce hôte n Garder lhôte (le réservoir) en vie. Ce n est pas bien de tuer tous les hôtes!

6 Différents types de virus Virus à ADNVirus à ARN Génome de grande taille Génome de petite taille Transduction fréquente Transduction peu fréquente Plusieurs gènes non- structuraux Peu de gènes non- structuraux

7 Le virus humain CMV

8 Mutations et évasion virale n VIH (transcriptase inverse peu fidèle) n Virus influenza (drift vs shift )

9 « Antigenic drift versus Antigenic shift »

10 Latence virale n VIH (lymphocytes T mémoires et cellules gliales) n HSV et VZV (neurones), et HCMV (lymphocytes T et macrophages) n EBV (cellules B et cellules épithéliales des glandes salivaires) n HTLV-I et HTLV-II (lymphocytes T mémoires)

11 Les immuno-évasines n Par définition, ce sont des protéines qui modulent la réponse immunitaire n Deux classes: -homologues cellulaires -sans homologues n Contient souvent des domaines ressemblant aux domaines des Ig

12 Présentation antigénique par le CMH de classe I

13 Interférence du transport des complexes CMH/antigène (partie I)

14 Interférence du transport des complexes CMH/antigène (partie II)

15 Présentation antigénique par le CMH de classe I n Inhibition de présentation antigénique par certaines protéines virales (EBNA-1, 72 kDa HCMV) n Transport des peptides par TAP inhibé par ICP47 (HSV) et US6 (HCMV) n Diminution dexpression en surface du CMH I

16 Les protéines K3 et K5 de HHV8 provoquent une dégradation du CMH-I. Cette dégradation utilise le sentier de dégradation des lysosomes et dépend de lubiquitination.

17 Interférence sur la présentation antigén-que par les CMH de classe I et II

18 Présentation antigénique par le CMH de classe II n Inhibition dexpression en surface du CMH-II (BZLF2 de EBV) n Interférence avec les mécanismes dendocytose Inhibition de lexpression du CMH-II par la cascade dactivation de lIFN-

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20 Les cellules NK: des cibles intéressantes n Les homologues du CMH-I par les poxvirus et les virus HSV –Ressemblance au CMH-I cellulaire –Séquestration de la 2-microglobuline n Inhibition dexpression spécifique dallèle HLA

21 Lapoptose induite par le récepteur de TNF

22 Cascade apoptotique et les immunoévasines

23 Apoptose n Homologues viraux des récepteurs du TNF n Internalisation plus accentuée des protéines de surface TNFR et Fas n Protéines influençant directement les cascades menant à lapoptose (inhibiteurs de caspase, de linteraction FADD-caspase, etc…)

24 Apoptose (suite) n Homologues de Bcl2 n Modulation du cycle cellulaire n Autres oncogènes!!!

25 Interférence dans lapoptose (partie I)

26 Interférence dans lapoptose (partie II)

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28 Les cytokines

29 n Diminution de la production de certaines cytokines n Interférence avec le récepteur n Expression altéree de certaines cytokines

30 Contrôle de la signalisation induite par les cytokines (partie I)

31 Contrôle de la signalisation induite par les cytokines (partie II)

32 Les virus herpétiques: défense face à la réponse humorale Expriment des homologues au récepteur Fc n Les protéines gE et gI forment une structure hétérodimérique liant les IgG n Possiblement nécessaire à un cycle réplicatif précédé dune phase latente chez un même individu

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34 Activation de la voie classique ou alternative des compléments n RCA (regulator of complement activation) n Le facteur H, la properdine, la C3 convertase,... sont tous ciblés par les virus n Certains virus suite au bourgeonnement peuvent se protéger en empruntant certains éléments de la cascade des compléments.

35 Le Virus dImmunodéfience Humaine

36 Le VIH: un virus de société n Latence clinique de près de 10 ans (maintenant 15 ans) n Isolation démographique presque absente n Mode de transmission adapté à la société contemporaine

37 Un virus avec un mécanisme dévasion unique n Les virus ont tendance à rester latent et persister ou se répliquer activement et infecter un nouvel hôte n Le VIH persiste tout en se répliquant très activement

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40 Un rétrovirus: intégration du génome à même les chromosomes de la cellule infectée n Lactivation des cellules T infectées induit: –Réplication du génome du VIH par lentremise de la réplication de lADN des cellules infectées –Utilisation du promoteur du VIH des mêmes facteurs transcriptionnels induits dans la cellule T activée

41 La latence virale du VIH n Initialement suggérée comme étant très centrale dans la phase de latence clinique. n Enorme quantité de virus produit à tous les jours dans un individu infecté n La latence existe mais est confinée à des réservoirs bien distincts avec une longue demi-vie (cellules T CD4 + mémoires)

42 Le taux de mutation élevé du VIH n Transcriptase inverse très infidèle n Haut taux de recombinaison n Le système immunitaire ne parvient pas à rattraper ce haut taux mutationnel n Certains virus résistent à la thérapie combinée

43 Les différents « clades »

44 Immunosuppression hative n Les lymphocytes T des patients infectés par le VIH ne répondent plus au PHA n La gp120 soluble peut induire lanergie (voire même lapoptose) des lymphocytes T

45 Mort cellulaire induite par le VIH n Syncytium (encore très contesté) n Apoptose des cellules infectées n Apoptose des cellules non-infectées n Lyse des cellules infectées par le système immunitaire

46 Altération importante des organes lymphoïdes secondaires n Le thymus n Les ganglions n Les amygdales

47 Nef et Vpu:des protéines plus que simplement accessoires n Régulation négative dexpression en surface du CMH-I n Régulation négative et séquestration intracellulaire de la molécule CD4 n Nef agit sur la fonction de certaines protéines tyrosine kinases

48 Rôles distincts de la protéine Nef

49 Une gp120 peu immunogénique n Les épitopes masqués dans la structure trimérique n Les régions variables n La glycosylation excessive de la gp120

50 Implication des récepteurs des chimiokines dans lentrée virale

51 La réponse CTL contre le VIH n Modification de lépitope ciblé en une région ayant une affinité réduite pour le CMH-I n Processivité de la protéine diminuée à lépitope et autres possibilités… n Réponse contre la protéine Tat semble être importante en début dinfection

52 Les anticorps neutralisants n Exemples chez dautres rétrovirus et dans le modèle SCID humains et SHIV n Étude récente par Richman et al. (2003) suggère que la sélection et lévasion de la réponse humorale sopèrent en début dinfection

53 Les différents essais cliniques actuels n La vaccination par la gp120 soluble: un échec??? n Les interruptions répétées du traitement HAART n Lavenir des immunothérapies


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