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PHARMACOCINETIQUE Cours n°3 Dr J.CATTELOTTE Radiopharmacien CH de Boulogne sur mer.

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1 PHARMACOCINETIQUE Cours n°3 Dr J.CATTELOTTE Radiopharmacien CH de Boulogne sur mer

2 Devenir du médicament dans lorganisme Administration per os Appareil digestif Résorption et effet de premier passage Circulation générale Métabolisme + excrétion. rénale. biliaire DistributionÉlimination 1ère étape 2ème étape 3ème étape Système « A-D-M-E » Administration IV

3 Le métabolisme

4 Cest la transformation enzymatique du p.a en un ou plusieurs composés appelés métabolites. Certains p.a sont transformés en métabolites aussi actifs que le p.a (propranolol métabolisé en 4-OH- propranolol dont activité béta-bloquante identique à celle propranolol) Certains p.a sont inactifs mais leurs métabolites actifs (levodopa) Certains p.a sont transformés en métabolites toxiques

5 Le métabolisme participe à lélimination du p.a de lorganisme Les différentes étapes du métabolisme ont pour but de transformer les p.a liposolubles en molécules hydrosolubles facilement éliminables par les milieux aqueux tels que lurine, la bile ou la salive. Le métabolisme

6 Différents organes (peau, poumon, reins, intestins) sont capables de réaliser le métabolisme des p.a mais le principal organe du métabolisme est le foie Le foie: Organe épurateur Très fortement vascularisé (1.5l de sang /minute) Richesse enzymatique des hépatocytes dont le système enzymatique le plus important les cytochromes P450 (CYP450)

7 Les cytochromes P450

8 CYP450: 12 familles denzymes différentes protéines Chaque protéine aura une affinité particulière pour un ou plusieurs substrats Existence dun polymorphisme génétique Métaboliseurs lents ou rapides grande variabilité inter-individuelle Le CYP3A4 impliqué dans la biotransformation de la majorité des médicaments (ciclosporine; ketoconazole, statines…) Inhibition Induction (auto-induction) Interactions médicamenteuses Variation intra-individuelle

9 Les cytochromes P450 Les inductions Entraîne une accélération du métabolisme 3 conséquences possibles: - Diminution de leffet si métabolites sont inactifs - Augmentation de leffet si métabolites actifs -Augmentation de la toxicité si les métabolites sont toxiques Linduction apparaît au bout plusieurs jours de traitement. Auto-induction possible Ex inducteurs: carbamazépine; phénobarbital; rifampicine Ex le plus connu: warfarine + CBZ ou rifampicine: métabolisme warfarine augmenté augmenter la posologie en warfarine pour maintenir effet anticoagulant et risque hémorragique à larrêt de linduction

10 Les cytochromes P450 Les inhibitions Se traduisent par une diminution du métabolisme 2 conséquences possibles: - Augmentation de leffet du p.a -Toxicité (concentration p.a dans la zone toxique) Linhibition apparaît rapidement en –24h. Attention aux p.a présentant une marge thérapeutique étroite Ex inhibiteurs: ATB:erythromycine; antiretroviraux; antifongiques Ex antifongiques imidazolés + cisapride provoque des torsades de pointe par inhibition métabolisme cisapride (stimulateur motricité gastro-intestinale); Association ritonavir/saquinavir [saquinavir] x 54

11 Autres interactions - Lalcool et le tabac sont des inducteurs de certains cytochromes - Le jus de pamplemousse est inhibiteur du CYP3A4 Les cytochromes P450

12 Ils réalisent des réactions doxydation et de réduction RéductionsOxydations

13 Les 2 phases du métabolisme

14 Le métabolisme On distingue 2 phases successives dans le métabolisme des p.a Les réactions de phase I Les réactions de phase II

15

16 Les réactions de phase I Rôle des CYP450: Les réactions les plus fréquentes: oxydations font intervenir O 2 Réductions Hydrolyses (scission de la molécule en 2 molécules plus petites) Ces réactions conduisent à lobtention de métabolites à groupement –OH, -NH 2, -COOH

17 Les réactions de phase II Ce sont des réactions de conjugaison métabolites hydrosolubles Glucuronoconjugaison Sulfoconjugaison Conjugaison au glutathion

18 Facteurs influençant le métabolisme des p.a Facteurs physiologiques: âge, grossesse, origine ethnique Facteurs pathologiques: altérations fonctionnelles, pathologies hépato-biliaires Facteurs environnementaux (tabac, alcool) et médicaments: interactions

19 Lélimination

20 Les métabolites hydrosolubles peuvent être éliminés par différentes voies : Élimination rénale (la plus importante) Élimination biliaire Autres voies dexcrétion

21 Lélimination rénale

22 Le rein Lunité fonctionnelle du rein: le néphron: Du glomérule Du tube urinaire Vascularisation +++ Fonctions élémentaires: Filtration (glomérule) Réabsorption (tubulaire) Excrétion

23 Lélimination rénale Cest la voie délimination majoritaire Les p.a pourront être éliminés directement sous forme inchangée, ou éliminés après leur biotransformation Les p.a et métabolites sont éliminés par filtration glomérulaire si PM <65000 Da; seule fraction libre éliminée (facteur limitant fixation aux protéines plasmatiques) Puis possibilité de réabsorption : fonction degré ionisation molécule au pH urinaire (seule fraction non ionisée est réabsorbée) et lipophilie molécule (concerne molécules proche molécules endogènes comme les ions….ex Li; - méthyldopa) Sécrétion (transport actif) compétition, saturation, et polymorphisme génétique: ex salicylés, pénicillines

24 Lélimination rénale La fonction rénale est appréciée par 2 paramètres Le débit de filtration glomérulaire 120 à 130 ml/min Il est mesuré à laide de substances uniquement filtrés (pas de métabolisme, pas de réabsorption, pas de sécrétion) La clairance de la créatinine peut être estimée par calcul en fonction sexe, age, poids et créatininémie

25 Lélimination rénale Adaptation posologique et insuffisance rénale Dans insuffisance rénale on observe une diminution de lélimination rénale des p.a et des métabolites Nécessité de faire une correction posologique si le p.a ou les métabolites éliminés dans lurine sont pharmacologiquement actifs car risque effets II par surdosage Réduction des doses et ou de la fréquence des prises

26 Lélimination biliaire

27 En plus de son implication dans le métabolisme, le foie participe à lélimination des p.a de lorganisme par le biais du système biliaire Seconde voie délimination après le rein Les substances ne pouvant être éliminés par le rein (grosses molécules; molécules liposolubles) Le p.a excrété dans la bile se retourne dans la lumière intestinale où il pourra être réabsorbé Cycle entéro-hépatique

28 Les autres voies dexcrétion

29 Autres voies: salivaire, Pulmonaire Négligeables ! Lait maternel

30 Le lait maternel Faire attention à prise de médicaments et allaitement maternel La concentration p.a dans le lait fonction caractéristiques physicochimique (poids, lipophilie, d° ionisation, liaison protéines plasmatiques) Ex certains ont une concentration dans lait très faible ou inexistante: héparine PM trop important ne pourra pas traverser membranes; warfarine en raison très forte liaison protéines plasmatiques ne passera pratiquement pas; enfin pH légèrement plus acide que plasma, les bases faibles ( - bloquant) passeront plus facilement que les acides faibles (AINS) Certains médicaments vont nécessiter un arrêt définitif de lallaitement (ex médicaments radiopharmaceutiques)

31 Les paramètres de lélimination

32 La clairance (Cl) La demi vie (t 1/2 )

33 La clairance

34 La clairance (Cl) représente la capacité de lorganisme à épurer une molécule ayant atteint la circulation générale Elle correspond au volume de plasma épuré par unité de temps; elle représente donc un débit (ml/min; ml/min/kg; l/h……) E = coefficient dextraction de lorgane

35 Le coefficient dextraction E = (Ca-Cv)/Ca Cest la fraction de flux sanguin, traversant un organe, et qui est complètement épurée du p.a par unité de temps Grâce à E les p.a peuvent être classés en 3 catégories: - p.a fortement extraits: 0.7

36 Rappels Élimination des p.a Élimination directe du p.a par excrétion Rénale Biliaire Élimination indirecte après biotransformation Métabolisme

37 La clairance totale

38 Calcul de la clairance totale Pour p.a administré par voir IV Cl tot = Dose IV / AUC IV Pour p.a administré par voie orale Cl tot = F * Dose po /AUC po Avec F: biodisponibilité absolue

39 La clairance rénale

40 Il est possible de calculer un rapport dexcrétion qui permet de savoir si p.a uniquement filtré ou si filtré et secrété et réabsorbé

41 La clairance rénale Facteurs modifiant la clairance rénale - Modification débit de filtration glomérulaire: insuffisance rénale; insuffisance cardiaque; âge - Modification sécrétion tubulaire: insuffisance rénale; insuffisance cardiaque; âge; interactions médicamenteuses - Modification réabsorption tubulaire: pH; âge

42 La clairance hépatique

43 2 composantes: - Clairance métabolique (traduit la fonctionnalité du foie) -Clairance biliaire (traduit élimination biliaire concerne molécules de fort PM) Facteurs influençant la clairance hépatique Modification débit sanguin hépatique: insuffisance cardiaque Modification du métabolisme : traitements associés, polymorphisme; insuffisance hépato-cellulaire Modification de la clairance biliaire: choléstase hépatique

44 La demi-vie délimination

45 La demi vie délimination La demi vie (t 1/2 ) Temps nécessaire pour que la concentration sanguine dun p.a soit diminuée de moitié Cest également le temps nécessaire pour diminuer de moitié la quantité de molécules de p.a contenue dans lorganisme t 1/2 = ln2*Vd/Cl Dans la pratique la connaissance de t 1/2 permet détablir le rythme posologique. Le plateau déquilibre est atteint au bout de 5 t 1/2. De la même façon il faudra attendre 7 t 1/2 pour que 99% de la dose de p.a administrée soit éliminée

46 Conclusions - élimination La principale voie délimination des p.a et de leurs métabolites est urinaire. Lélimination rénale se fait selon 3 mécanismes: filtration sécrétion, réabsorption LÉlimination est caractérisé par 2 facteurs: la clairance et la t 1/2


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