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Quelles sont les particularités du métabolisme des xénobiotiques chez les carnivores et quelles en sont les applications cliniques? Pauline Charru, Romain.

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1 Quelles sont les particularités du métabolisme des xénobiotiques chez les carnivores et quelles en sont les applications cliniques? Pauline Charru, Romain Javard

2 Animaux domestiques en contact avec des xénobiotiques Xénobiotiques : substances étrangères à l'organisme et qu'on rencontre à l'analyse, soit après l'administration d'un médicament, soit comme résultat d'une intoxication Métabolisme des xénobiotiques : Ensemble des étapes de biotransformation aboutissant à lassimilation et lélimination des xénobiotiques Particularités des carnivores (adaptation enzymatique au régime alimentaire)

3 I) Les particularités métaboliques des biotransformations de la phase I chez les carnivores II) Les particularités métaboliques des biotransformations de la phase II chez les carnivores III) Applications au métabolisme de certains xénobiotiques par les carnivores

4 I) Les particularités métaboliques des biotransformations de la phase I chez les carnivores II) Les particularités métaboliques des biotransformations de la phase II chez les carnivores III) Applications au métabolisme de certains xénobiotiques par les carnivores

5 Les Particularités de la P450 chez les carnivores P450 : mono oxygéna ses posséda nt un groupem ent prosthéti que remarqu able des autres hémopro téines Dosage des concentr ations hépatiqu es totales des P450 Concentr ations sans différenc es notables avec celles du rat P450 1A1, 1A2,2E1, B2 et 3A Pas de différenc e sexuelle

6 Les oxydases microsomales Enzymes de la phase terminale des biotransformations de la phase I Activité prédominante sur substrats de type Ethoxyresorufin

7 LHydrolyse des époxydes Hydrolases réalisant la trans- hydratation des époxydes dosées chez différentes espèces Activité globale chez les carnivores plus forte que chez la souris mais plus faible que chez les bovins Activité plus marquée chez le chien que chez le chat

8 Récapitulatif de la phase 1 : Pas de différence significative avec la souris dans les réactions faisant intervenir les cytochromes P450. Mêmes familles de cytochromes. Hydrolyses des époxydes plus importante chez les carnivores Quen est-il des biotransformations de la phase 2 ?

9 I) Les particularités métaboliques des biotransformations de la phase I chez les carnivores II) Les particularités métaboliques des biotransformations de la phase II chez les carnivores III) Applications au métabolisme de certains xénobiotiques par les carnivores

10 Glucoronoconjugaison : Etude de lactivité des UDP-GT chez différentes espèces Activité enzymatique forte chez le chien et très faible chez le chat. Le chat peut cependant conjuguer les substrats de la famille œstrogènes et les phénolphtaléines Déficit pour Paracétamol et aspirine

11 Sulfoconjugaison Plus forte activité chez le chat que chez le chien Balance avec la glucuronoconjugaison

12 Balance sulfo-glucuronoconjugaison Exemple de la métabolisation du phénol chez les carnivores Phénylsulfate majoritaire chez le chat Phénol glucuronide majoritaire chez le chien

13 Glutathion – conjugaison : Activité globalement faible des GST chez les carnivores. Le chien ne métabolise pas les substrats de la famille des sulfobromo- phtalen.

14 N-Acétyl conjugaison : Fortes variations entre les espèces Faible activité des N-Acétyl-transférases chez le chien et le chat

15 N-acétyl-conjugaison chez le chien : Métabolisation des sulfamides Mécanisme alternatif de biotransformation Détoxification des métabolites Sulfamides utilisables : Canibioprim (antibio large spectre) Sultrian (anti-infectieux oral)

16 Méthyl-conjugaison : Activité de la thiopurine methyltransferase dans les globules rouges : chat < chien Activité des methyltransferases dans le foie : prédominante chez les carnivores Activité des methyltransferases de foie de différentes espèces en présence de donneur de donneur de groupement méthyle (SAM) et de MK-O7O67 ou de ses métabolites. - A: Homme - B : Singe - C : Chien - D : Rat

17 Bilan des phases I et II chez les carnivores : Variations interindividuelles Etudes faites sur foie. Importance des autres organes dans la biotransformation Exemples de conséquences cliniques

18 I) Les particularités métaboliques des biotransformations de la phase I chez les carnivores II) Les particularités métaboliques des biotransformations de la phase II chez les carnivores III) Applications au métabolisme de certains xénobiotiques par les carnivores

19 Le métabolisme du Paracétamol Faible toxicité chez le chien - Interdit au chat ! Le métabolisme de lAspirine Toxicité à dose moyenne chez les Carnivores Les particularités du métabolisme de livermectine par la Colley Létal pour le Colley

20 Propriétés : AINS à activité anti-agrégante faible Antalgique Antipyrétique (contre le fièvre) Indication : traitement contre fièvres et douleurs Administration et posologie : Chien : 5 à 15 mg/kg PO 2 à 3 fois par jour (antalgique) Durée limitée Chat : INTERDIT !!

21 Chat (PA le plus incriminé pour intoxication médicamenteuse) DT : 50 mg/kg/j Cause : absence de glucuronoconjugaison Chien (intoxication accidentelle) DT : 100 à 200 mg/kg Cause : élimination peu efficace Conséquences : Nécrose hépatique Mauvais metabolisme Hb => asphyxie

22 Propriétés AINS avec activité anti-agrégante Antalgique Antipyrétique Administration et posologie Chien 10 à 25 mg/kg PO 2 à 3 fois par jour Chat 10 mg/kg PO 1 fois tous les 2 jours Métabolisme de lAspirine par les carnivores : Effets et posologie

23 Utilisation de laspirine Métabolisé dans le foie par glucuronoconjugaison Chat : Absence de certaines enzymes du foie : glucuronyltransférase Conséquences sur lélimination Accumulation dans le foie => nécrose Métabolisme de lAspirine par les carnivores Biotransformations

24 Pharmacocinétique de laspirine T 1/2 chat : 40h T 1/2 chien : 8,6h Cause : Accumulation dans le foie Réabsorption de laspirine dans les reins (pH urine : 6,0 à 6,5) Conséquences : DT chat : 50 mg/kg Nécrose hépatique, insuffisance rénale Vomissements, ulcères gastriques… Métabolisme de lAspirine par les carnivores C Causes et conséquences de laccumulation

25 Propriétés Antihelminthique efficace contre les nématodes, filaires… Acaricide (sauf Demodex) Administration et posologie Chat et chien 0.2 mg/kg SC ou PO 1 fois par mois Problème de toxicité chez certaines races de chien Colley, (Border collie, Shetland) DL 50 : 0.4 mg/kg vs 80 mg/kg CN Cas particulier du métabolisme de lIvermectine : Effets et posologie

26 Mécanisme daction sur les parasites Affinité forte pour les canaux chlorures glutamate- dépendants des cellules nerveuses et musculaires Liaison sélective Augmentation de la perméabilité au ions chlorures Hyperpolarisation de la cellule Paralysie et mort du parasite Cas particulier du métabolisme de lIvermectine

27 Défaut dans la barrière hématomeningée Mutation homozygote du gène codant pour MDR-1 (glycoprotéine P) Même problème avec lopéramide (antidiarrhéique) Cas particulier du métabolisme de lIvermectine Quels sont les problèmes chez le colley ?

28 Symptomatologie : Troubles du système nerveux central (SNC), dominés par des Troubles locomoteurs (ataxie, parésie ou paralysie), Dépression du SNC (prostration, voire coma), Stimulation neuromusculaire (tremblements) Troubles oculaires : mydriase, cécité/amaurose Troubles digestifs : hypersalivation, vomissements, anorexie Chez les colleys et autres races sensibles Parésie (28%) Paralysie (22%) Coma (22%) Cas particulier du métabolisme de lIvermectine Causes et conséquences chez le colley

29 De grandes similitudes avec la souris et l'homme pour la phase I Particularités enzymatiques des Carnivores surtout dans la phase II Variabilité au sein des carnivores Variabilité interindividuelle Conséquences cliniques importantes Toxicité de certains xénobiotiques

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