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Hépatite C Leçons de ces dernières années Séminaire de formation continue du 8 décembre 2005 Jean-Jacques Gonvers.

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1 Hépatite C Leçons de ces dernières années Séminaire de formation continue du 8 décembre 2005 Jean-Jacques Gonvers

2 Hépatite C Leçons de ces dernières années Histoire naturelle de lhépatite C Traitements combinés Valeur prédictive négative de la réponse à 3 mois Influence du génotype et de la charge virale Leçons de 2005 Co-infection HCV- HIV

3 Histoire naturelle de lhépatite C Variations individuelles Foie norma l Infectio naiguë Infection chroniqu e (80%) Hépatite chroniqu e Infection se résoud spontanéme nt (20%) * Cirrhos e (20%) CHC (1-4% par année ) Décompensati on (~ 20%) Lentement progressive (~ 75%) Hépatit e +stable (80%) Progression Rapide Lente 20 années après linfection Alcoolisme, co-infection avec HIV ou HBV 30 années après linfection Sexe féminin, jeune âge Lauer & Walker. N Engl J Med 2001; 345:41–52 * Enfants et jeunes adultes: clearance du virus dans 40-45%

4 Hépatite C Leçons de ces dernières années Histoire naturelle de lhépatite C Traitements combinés Valeur prédictive négative de la réponse à 3 mois Influence du génotype et de la charge virale Leçons de 2005 Co-infection HCV-HIV

5 Traitement de lhépatite C: réponses durables Leçons de ces dernières années 6% 13% 41% 39% 54 63% IFN 24 wk IFN 48 wk IFN + RBV ,2 PEG-IFN ,4 PEG-IFN + RBV ,6 1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339: Poynard T et al. Lancet. 1998;352: Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343: Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34: Manns MP et al. Lancet. 2001;358: Hadziyannis SJ. Ann. Int. Med.2004; 140; SVR (%) 25.

6 Hépatite C Leçons de ces dernières années Histoire naturelle de lhépatite C Traitements combinés Valeur prédictive négative de la réponse à 3 mois Influence du génotype et de la charge virale Leçons de 2005 Co-infection HCV-HIV

7 Total study population EVR 86% No EVR 14% No SVR 35% SVR 65% SVR 3% No SVR 97% Overall SVR 56% Total study population EVR 86% EVR 86% No EVR 14% No EVR 14% No SVR 35% No SVR 35% SVR 65% SVR 65% SVR 3% SVR 3% No SVR 97% No SVR 97% Overall SVR 56% Week 12 Week 72 Start of study Réponse virale durable (SVR) PEG-IFNalfa-2a +ribavirine Friedet al., NEJM, 2002

8 Hépatite C Leçons de ces dernières années Histoire naturelle de lhépatite C Traitements combinés Valeur prédictive négative de la réponse à 3 mois Influence du génotype et de la charge virale Leçons de 2005 Co-infection HCV-HIV

9 PEG-IFN Alfa-2a+ ribavirine: réponses durables en fonction du génotype et de la charge virale 2 x 10 6 copies/mL >2 x 10 6 copies/mL 2 x 10 6 copies/mL >2 x 10 6 copies/mL IFN -2b + RBV PEG-IFN -2a (40KD) + RBV Genotype 1Genotype 2/3 Fried MW et al. N Engl J Med. 2002; 347; SVR (%)

10 Traitement de l´hépatite C chronique Etat des lieux au début 2005 Chez les patients souffrant dune hépatite C chronique le traitement de choix est une bithérapie PEG-IFN + ribavirine qui doit être adaptée au génotype de HCV - Génotypes 1, 4 ou 5 48 semaines - Génotypes 2 ou 3 24 semaines

11 Hépatite C Leçons de ces dernières années Histoire naturelle de lhépatite C Traitements combinés Valeur prédictive négative de la réponse à 3 mois Influence du génotype et de la charge virale Leçons de 2005 Co-infection HCV-HIV

12 Réponse virale initiale Limite de détection Jours Serum HCV RNA 1ère phase 2ème phase Répondeur partiel (0.0 < 0.05) Répondeur lent (0.05 < 0.35) Répondeur rapide ( 0.35) Non-répondeur (c < 0.2) International Working Group on HCV kinetics, 1999

13 Etude de Mangia et al Un traitement de 12 semaines de PEG-IFN alpha 2b + ribavirine est aussi efficace quun traitement de 24 semaines chez les patients avec génotypes 2 et 3 qui ont un HCV-RNA négatifs après 4 semaines de bi-thérapie. Mangia et al N Engl J Med 2005

14 Ensemble Traitement 24 semaines Traitement de 12 semaines des patients HCV-RNA neg HCV-RNA positif HCV-RNA neg HCV-RNA positif à 4 sem à 4 sem à 4 sem à 4 sem Réponse virale durable (HCV-RNA négatif 24 semaines arrêt du traitement) NS Réponse virale soutenue Mangia et al N Engl J Med 2005

15 Etude de Zeuzem et al Le pourcentage de réponses durables chez les patients avec hépatite C chronique génotype 1 et faible charge virale traités pendant 24 semaines est hautement dépendant de la vitesse délimination de HCV Les patients avec HCV-RNA négatif après 4 semaines de traitement ont un taux de réponse durable de 89% après 24 semaines de traitement Zeuzem et al, Gastroenterology A 2005

16 Réponses durables % Ensemble Contrôles HCV-RNA HCV-RNA des patients historiques nég à 4 sem nég à 12 sem (48 semaines de ttt) 50% 85% 89% Hépatite C génotype 1et virémie <2000 kcopies Pourcentage de réponses durables après 24 semaines de traitement 25% Zeuzem et al, Gastroenterology A 2005

17 Virus de lhépatite C Protéines codées par le génome HCV

18 Inhibiteur de la protéase NS3 (SCH503034) 61 patients nayant pas répondu à un ttt de PEG-IFN alpha Administration orale de SCH mg, 200mg,400mg 2x/jour ou 400mg 3x/jour pendant 14 jours Charge virale déterminée chaque jour Réduction maximale de la virémie après 14 jours: 2.06 log 10 accompagnée dune diminution des transaminases Bonne tolérance du médicament Zeuzem et al, San Francisco 2005

19 Inhibiteur de la protéase NS3 (VX-950) 3 groupes de patients HCV génotype 1 -VX x 450mg/j ou 3 x 750mg/j pendant 14 jours -VX x 1250mg/j pendant 14 jours -Placebo pendant 14 jours Dans le groupe VX 3 x 750mg/j réduction de 4.4 log 10 de HCV-RNA après 14j et normalisation des transaminases Reesink et al, San Francisco 2005

20 Inhibiteur de la RNA-polymérase (Valopicitabine NM283) 97 patients nayant pas répondu à un ttt de PEG-IFN alpha Randomisés en 5 groupes: -NM mg/j -NM mg/j+PEG-IFN -NM mg/j+PEG-IFN -NM mg/j+PEG-IFN -PEG-IFN+ribavirine Résultats à 4 semaines: 55% des patients traités par PEG-IFN+NM283 ont eu une diminution de HCV-RNA >2 log 10 contre 0.8 log 10 pour retraitement par PEG-IFN+ ribavirine et NM283 seul OBrien et al, San Francisco 2005

21 Co-infection HCV-HIV Les questions: -Importance du problème -Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV -Effets de HCV sur progression de HIV -Diagnostic de lhépatite C et de sa sévérité -Options thérapeutiques -Qui traiter et quand?

22 Co-infection HIV-HCV Variations géographiques Prévalence de HCV parmi les populations infectées par HIV ( )

23 Co-infection HCV-HIV Les questions: -Importance du problème -Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV -Effets de HCV sur la progression de HIV -Diagnostic de lhépatite C et de sa sévérité -Options thérapeutiques -Qui traiter et quand?

24 Effets du HIV sur lévolution vers la cirrhose chez les patients infectés par HCV Incidence de cirrhose après 10 ans (%) 2.6% 14.9% HIV – HIV + Frequence (%) P < 0.01 Temps moyen jusquà la cirrhose (années) HIV –HIV + Temps (années) P < Soto et al. J Hepatol 1997;26:1–5 n=431 n=116

25 Stade de la fibrose selon lâge des patients co-infectés HCV-HIV % 62%44% 32% 15% 35% 46% Daprès Martin-Carbonero 2004

26 Effets du HIV sur histoire naturelle de HCV -Virémie HCV plus élevée -Progression plus rapide de la fibrose dépendant de: Taux bas de CD4 (<50/mm 3 ) * Consommation dalcool>50g/j * - Le traitement HAART en reconstituant limmunité semble améliorer la survie ** et ralentir lévolution de la fibrose *** -Lefficacité de la bithérapie PEG-IFN + ribavirine est diminuée * Benhamou et al Hepatology 2001 ** Qurishi et al Lancet 2003 *** Benhamou et al Hepatology 2001

27 Co-infection HCV-HIV Les questions: -Importance du problème -Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV -Effets de HCV sur la progression de HIV -Diagnostic de lhépatite C et de sa sévérité -Options thérapeutiques -Qui traiter et quand?

28 Effets de HCV sur HIV La présence de HCV est associée avec une progression plus rapide du HIV. En outre la présence de HCV est associée à une moins bonne réponse au traitement HAART * Ces observations nont pas été confirmées par Sulkowski et al ** et par Chung et al *** Hepatotoxicité du traitement HAART plus élevée * Greub et al Lancet 2000 ** Sulkowski et al JAMA 2002 *** Chung et al AIDS 2002

29 Co-infection HCV-HIV Les questions: -Importance du problème -Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV -Effets de HCV sur HIV -Diagnostic de lhépatite C et de sa sévérité -Options thérapeutiques -Qui traiter et quand?

30 Co-infection HCV-HIV Une sérologie pour HCV devrait être pratiquée chez tout patient HIV +; si elle est positive ou si le patient est fortement immunosupprimé, doser le HCV-RNA La biopsie hépatique fournit des informations utiles sur les degrés dinflammation et de fibrose; on peut peut-être sen passer avec les génotypes 2 et 3

31 Co-infection HCV-HIV Si la biopsie montre une absence de fibrose ou une fibrose légère (F1) il est possible de différer le traitement de lhépatite C Le taux de transaminases ne réflète pas forcément le degré de fibrose et ne saurait être un argument pour différer le traitement de HCV

32 Co-infection HCV-HIV Les questions: -Importance du problème -Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV -Effets de HCV sur HIV -Diagnostic de lhépatite C et de sa sévérité -Options thérapeutiques -Qui traiter et quand?

33 Co-infection HCV-HIV Cinq études importantes sur le traitement de lhépatite C chez les co-infectés HCV-HIV sont parues en 2004: -Torriani et al. N Engl J Med 2004; 351: 438 * -Chung et al. N Engl J Med 2004; 351: 451 * -Carrat et al. JAMA 2004; 292: 2839 ** -Moreno et al AIDS 2004 ** -Laguno et al AIDS 2004 ** * PEG-IFN alpha 2a; ** PEG-IFN alpha 2b

34 Co-infection HCV-HIV Résultats de ces 5 études: -PEG-IFN + ribavirine pendant 48 semaines -Pourcentage de patients sous HAART: 74-94% -CD4 en moyenne: /mm 3 -HIV indétectable au début du traitement: 60-70% -Réponses durables: Génotype 1: 14% (Chung) - 38% (Laguno) Génotypes 2 et 3: 44% (Carrat) - 73% (Chung) -Drop outs: 12%-39%

35 Follow-up PEGASYS ® (180 µg qw) plus placebo Follow-up PEGASYS (180 µg qw) plus COPEGUS (800 mg/day) Follow-up Roferon ® -A (3 MIU tiw) plus COPEGUS ® (800 mg/day) Study week Etude APRICOT n = 285 n = 286 n = 289 *860 patients received at least one dose of study medication n = 868* Randomisation Torriani et al. 11 th CROI, 2004; abstract 112

36 Etude APRICOT: réponses soutenues

37 Etude APRICOT: résumé Un traitement de 48 semaines de Peginterferon alpha 2a + ribavirine chez les co-infectés HIV-HCV entraîne 40% de réponses durables pour lensemble des patients Génotype 1: 29%; Génotypes 2 et 3: 62%) Confirmation de la valeur prédictive négative dune absence de réponse virologique à 12 semaines

38 Co-infection HCV-HIV Les questions: -Importance du problème -Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV -Effets de HCV sur HIV -Diagnostic de lhépatite C et de sa sévérité -Options thérapeutiques -Qui traiter et quand ?

39 Traitement de la co-infection HCV-HIV Traitement HIV non Traitement HIV indiqué Sous traitement HIV indiqué; CD4>350mm 3 CD4 bas, HIV élevé, infection opportuniste Considérer traitement Commencer traitement Considérer traitement si HCV HIV; monitorer toxicité CD4>200mm 3, HIV<5000 Considérer traitement HCV dès que traitement HIV stable et CD4>200 mm 3 Dans tous les cas une biopsie hépatique est importante Traitement de choix: peginterferon+ ribavirine Traiter effets secondaires agressivement Dans tous les cas une biopsie hépatique est importante. Traitement de choix: peginterferon alpha + ribavirine Traiter les effets secondaires agressivement

40 Traitement de la co-infection HCV-HIV Interactions médicamenteuses ribavirine - HAART: Inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (NRTI): -didanosine (ddI):toxicité mitochondriale -stavudine (d4T):acidose lactique pancréatite insuffisance hépatique -zidovudine (AZT): anémie Interactions médicamenteuses interferon – HAART: -zidovudine (AZT):neutropénie

41 Guidelines pour le traitement des coinfections HCV-HIV Conférence de Consensus de Paris (mars 2005) J Hepatology 2005; 42: 1- 8 Guidelines of the British HIV Association HIV Medicine 2005; 6 (suppl 2):

42 Conférence de consensus Paris 1-2 mars 2005 Patients co-infectés HCV-HIV Tous les patients HIV+ doivent avoir un screening pour HCV Tous les patients doivent être vaccinés contre HAV et HBV La biopsie hépatique fournit des renseignements importants quant aux degrés dinflammation et de fibrose. Elle devrait être pratiquée avant le traitement de HCV J Hepatology 2005; 42: 1-8

43 Conférence de consensus Paris 1-2 mars 2005 Patients co-infectés HCV-HIV Lorsque lhépatite C chronique est détectée assez tôt dans lévolution de linfection HIV (avant quun HAART soit nécessaire) son traitement est recommandé La combinaison PEGIFN + ribavirine représente le traitement de choix de la co- infection HCV-HIV; durée? dose de ribavirine? Taux de CD4? La réponse à 3 mois possède une haute valeur prédictive négative J Hepatology 2005; 42: 1-8

44 Conférence de consensus Paris 1-2 mars 2005 Patients co-infectés HCV-HIV Un certain nombre de paramètres permettent de prédire une réponse durable; ce sont: - infection HCV par génotypes 2 et 3 - charge virale basale basse (<800000IU/ml) - absence de cirrhose - âge<40 ans - ALAT>3x limite supérieure de la norme J Hepatology 2005; 42: 1-8


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