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FA: redéfinir les objectifs thérapeutiques le temps est venu…! Jacques Bédard MD, CSPQ, FRCPC, FACP Médecine Interne Sherbrooke mars 2014.

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1 FA: redéfinir les objectifs thérapeutiques le temps est venu…! Jacques Bédard MD, CSPQ, FRCPC, FACP Médecine Interne Sherbrooke mars 2014

2 1 World Health Organization. 2004; 2 Heart and Stroke Foundation of Canada press release. 2008; 3 Canadian Stroke Network Globalement 1 : -3ième cause décès et cause principale dinvalidité -15 millions ACV/Année 5 millions décès 5 millions invalides permanents Canada 2: -50,000 ACV (un toutes les 10 minutes) -14,000 décès ACV (3ème cause la plus fréquent - $2.7 milliards/année 3

3 +/- 80% AVC sont ischem. 1. : 88% AVC sec. à FA 7 sont ischémiques 1 Heart and Stroke Foundation 7 McGrath et al. Stroke 2012; 43: ;

4 FA > 80 ans: Prévalence 8.8% Cause ACV 23.5% Stroke 1991;22:

5 Appendice auriculaire: 90 % des embolies Ernst G et al. Anat Rec 1995;242:

6 Pâle: ACV toutes étiologies Foncé: ACV cardio-emboliques 1. Stroke 1997;28: Gladstone DJ et al. 2009;40:

7 WARFARINE vs AAS AAS vs PLACEBO

8 CESSÉ PRÉMATURÉMENT APRÈS 1.28 ANS ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators. Lancet 2006;367: Aboutissement primaire: Embolie systémique, ACV, IM, Décès CV RR=1.44 ( ), p= Clopidogrel+aspirin Warfarine Cumulative hazard rates Années FA: Warfarine vs AAS + Clopidogrel

9 Gladstone DJ, et al. Stroke 2009;40: Hospitalisation PREMIER ICT - ACV (N=597) Hospitalisation DEUXIÈME ICT - ACV (N=323) (Registre: Canadian Stroke Network) Pas ACO 2 Antiplaquettaires 1 Antiplaquettaire Warfarine thérapeutique Warfarine sous thérapeutique

10 HIC = hémorragie intracrânienne RIN = rapport international normalisé 1. Hylek EM et al. Ann Intern Med. 1994;120: ; 2. Hylek EM et al. N Engl J Med. 1996;335: Lien entre les événements cliniques et lintensité du RIN AVC isch. HIC Rapport de risque Marge thérapeutique

11 RISQUE HÉMORRAGIQUE RISQUE EMBOLIQUE BALANCE DÉCISIONNELLE

12 (ESC 2010)

13 (Risque Modéré: 3-5%/année)

14 Risque ACV (%/année) Score Risque 0 0.5% bas 1 1.3% mod % élevé 3 3.2% 4 4.0% 5 6.7% 6 9.8% 7 9.6% %

15 RE: 0.5% ˂ 1.5% ? % CHA 2 DS 2 -VASc

16 RE: 0.5% ˂ 1.5% ? %

17 RISQUE HÉMORRAGIQUE RISQUE EMBOLIQUE BALANCE DÉCISIONNELLE

18 WARFARINE: Risque saignement WARFARINE: Risque saignement 2007

19 Consensus ESC Août 2010 >160 Cirrhose-HC Cr>200 TTR <60% Facteurs dans CHADS

20 Pisters R, et al. Chest. 2010;138: HAS-BLED Score Annual Approximate Bleeding Risk On Warfarin (%) 1.13% % 1.88% 3.74% 10% 8.7% Bleeding Risk on Warfarin as Calculated with HAS-BLED Scoring System 20 Score 3: haut risque hémorragique Risque saignement annuel avec W %

21 Morbidité-Mortalité associée à saignement est moindre quun AVC HAS- BLED CHADS 2 FréquenceThérapie BasÉlevéinfréquentAnticoagulation Bas < 20%ASA ou rien ÉlevéBasRareASA ou rien Élevé Fréquent Anticoagulation habituel Suivi plus serré Diminuer dose ACO Éviter ass. antiplaquettaires Considérer IPP

22 Nutescu EA, et al. Cleve Clin J Med 2005;72 Suppl 1:S2-6 Ant. vit. K XII XI IX VIIIVII X V Activation Tissulaire II Fibrinogène Caillot Fibrine Inh. Fact. IIa Inh. Fact. Xa Système extrinsèque Système Intrinsèque Activation Plaquettaire

23 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361: Connolly SJ et al; N Engl J Med 2011;363(19): (updated) Dabigatran 150 mg BID WarfarinDabigatran 110 mg BID %/yr % 3.32% 3. 57% p=0.003 (sup) RRR 20% p=0.32 (sup) RRR 7% 18,113 patients avec 1 FR (CHADS 2 score moyen: 2.1) 34% RRR for 150 mg p<0.001 NI Mois Warfarin Dabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg ACV ou Embolie systémique Hémorragies majeures 23

24 Patel MR et al, NEJM (10): ,264 patients avec 2 FR (CHADS 2 score moyen: 3.5) %/yr RivaroxabanWarfarin 3.6% 3.4% P=0.58 p<0.001 for non-inferiority 21% RRR Jours randomisation 2.1%/an 2.4%/an Rivaroxaban Warfarin Cumulative Event Rate (%) ACV ou Embolie systémique Hémorragies majeures

25 Granger et al. N Engl J Med ,201 patients avec 1 FR (CHADS 2 score moyen 2.1) P= % RRR Cumulative Event Rate (%) Months 2.13% 3.09% p< %/yr 1.60%/yr Apixaban %/yr Warfarin Apixaban Warfarin 25 ACV ou Embolie systémique Hémorragies majeures

26 Aristotle Rely Dabi %/an Warf. 3.57%/an Dabi %/an Rocket Rivarox. 3.6%/an Warf. 3.4%/an Aristotle Apix. 2.13%/an Warf. 3.09%/an

27 FDA Mini- Sentinel 1 INESSS 2 (aucune statistique) Registre danois 3 Post- homologation – Registre danois 4 Military Healthcare 5 Saignement majeur (tous les saignements) (tous les saignements) Sans Avec AVK AVK Hémorragie intracrânienne Saignement gastro-intestinal ( ) Infarctus du myocarde Décès ( ) Présentement, des données de registre denvergure ne sont disponibles que pour le dabigatran Bases de données dobservation comparant le dabigatran à une dose ajustée de warfarine : FDA: Food & Drug Administration; INESSS: Institut National dExcellence en Santé et en Services Sociaux; **REMARQUE : La méthodologie de collecte des données en contexte réel nest pas aussi rigoureusement contrôlée que pour les études cliniques. Il faut donc considérer ces limites dans lévaluation des données et interpréter les conclusions avec précaution. 1.Southworth et al NEJM 2013, 368:1272; 2. Tremblay. INESSS March 2013 INESSS_Portraitdusage_Dabigatran.pdf; 3. Larsen et al, JACC 2013 (ePub); 4. Sorensen et al BMJ Open 2013, 3:1; 5. Thelus et al Circulation 2012, 126:A14877 (Abstract)

28 Paramètre RivaroxabanApixabanEdoxabanDabigatran Cible Facteur Xa Facteur II 66% à jeun +39% manger ~66%~50%~6.5% ProRxNon Oui 5 – 138 – 159–1112 –14 2 – 41.5 – %25%35% 80% Interactions CYP3A4, P-gp inh. CYP3A4CYP3A4, P­-gp inh. P-gp inh. Amiodarone Rifampicin Quinidine. Eriksson et al, 2011; Mavrakanas et al, 2011; Kreutz, 2011 CYP3A4: cyt.P450 3A4; P-gp: P-glycoprotein, t max:, time to reach maximum plasma concentration

29 Dose - PopulationC min Rapport C min :Ki 20 mg qd - population des patients atteints de FA 2 73,4 nM mg qd - population des patients atteints de TVP 2 58,5 nM mg qd – population évaluable pour la SG 3 20,9 nM52 Ki rivaroxaban pour le FXa humain = 0,4 nM 1 Ki = concentration nécessaire pour entraîner la moitié de l'inhibition maximale. C min = concentration plasmatique 24 heures après la prise 1.Perzborn et coll. Arterioscler Thromb Vasc Biol. mars 2010;30(3): Mueck et coll. Clin Pharmacokinet 2011;50(10): Mueck et coll. Thromb Haemost 2008;100:453–461 C min La C min est au moins 50 fois supérieure à la Ki, par conséquent l'administration uniquotidienne offre nettement une activité pharmacologique pendant tout l'intervalle posologique de 24 heures C max T max * * Valeurs arbitraires, figure utilisée à des fins de démonstration uniquement Concentration plasmatique Heures

30 Le Rivaroxaban et lEnoxaparin ont un effet similiaire sur lactivité anti Xa Adapted from Kubitza et al., ISTH 2005; Lovenox Product Monograph, 2010 Anti-Factor Xa activity (change from baseline; ng/mL enoxaparin) Rivaroxaban Enoxaparin Time (hours) LEnoxaparin a une demie-vie de 4-7 hours et peut être administrée OD ou BID

31

32 CCS 2012 …we suggest…that…most patients should receive dabigatran, rivaroxaban or apixaban in preference to warfarin... ACCP 2012 …we suggest dabigatran 150 mg bid rather than adjusted-dose VKA therapy…(2B). You JJ, et al. Chest 2012; 141: e531S-575S Skanes AC, et al. Can J Cardiol 2012; 28:

33 ESC 2012 One of the new OACs, either a DTI or an oral fXa inhibitor should be considered rather than dose-adjusted VKA…for most patients (IIaA) AHA/ASA 2012 Warfarin (1A), dabigatran (1B), apixaban (1B) and rivaroxaban (IIaB) are…indicated for the prevention of…stroke in…non- valvular AF… Camm AJ, et al. Eur Heart J 2012 (On line) Furie KL, et al. Stroke 2012 (On line)

34

35 Âge >75 ans Petit poids (60 kg) Insuffisance Rénale MCAS stable/instable Péri-opératoire Patients déjà anticoagulés

36 Sélection doses réduites: Petit Poids < 60 kg Patients Âgés > 75 ans Ins. Rénale stade III Cl.Cr: 30 – 50 Dabigatran: mg bid Rivaroxaban: mg die Apixaban: mg bid

37 Âge >75 ans Petit poids (60 kg) Insuffisance Rénale MCAS stable/instable Péri-opératoire Patients déjà anticoagulés

38 SANS Warfarine SANS AAS ! « Adding Aspirin to VKA does not reduce the risk of stroke or vascular event (including myocardial infarction), but substantially increases bleeding events. » ESC Septembre 2010

39

40 Triple Rx: AAS + Clopidogrel +ACO W favorisée?

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42

43 Risque si ACO continué ou cessé? Efficacité et sécurité dune thérapie de Relais (HBPM).

44 Biopsie peau Extractions dentaires Cataractes Pacemakers Endoscopies (soc. Américaine Endoscopie)

45 Évidences provenant de patients en dehors de la période périopératoire

46 Méta-analyse: 34 études patients Chx élective Avec ou sans Thérapie de Relais (HBPM surtout, beaucoup dhétérogénéité) Pas de bénéfice: 0,9% vs 0,6% Saignements: 3-5 x plus fréquents Circulation 2012: Siegal

47 Tafur, J Thromb Haemost 2012

48 Douketis CHEST 2012 ACP guidelines 2012

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51 Risque hémorragique STANDARD ÉLEVÉ Reins normaux: 1 jour 2 jours (2 - 3 demi-vies) Ins. rénale (X2): 2 jours 4 jours (4 - 5 demi-vies) (cl ) Chx urgente? Retarder la chx à 12 hres post dernière dose de Dabigatran si possible Possibilité de faire TT ou PTT pour déterminer effet résiduel avant chirurgie

52 Risque hémorragique: STANDARD ÉLEVÉ 1 jour jours.. Pas de relais héparine Action rapide (Tmax +/- 2 hrs)

53 Temps de procédure Dabigatran 110, % Dabigatran 150, % Warfarine %2.8%6.8% 3.2%3.3% 48 – 72 hrs 4.5%4.5%5.7% > 72 hrs 4.7%6.2%3.6% P-trend <0.001 Healey JS, et al. Circulation 2012; 126:

54 Chirurgie Dabigatran 110, % Dabigatran 150, % Warfarine %21.6% Élective2.8%3.8%3.3% 6.1%6.5%7.8% Mineure1.9%3.2%1.8% Healey JS, et al. Circulation 2012; 126:

55

56 CCS 2012

57 Que faire? HÉMORRAGIE MAJEURE:

58 Prothrombinase + Antidote Prothrombin Thrombin + Inactive prothrombinase FXa Inhibitor- Antidote Complex INR élevé Antidote disponible! - Vitamine K – 5-10 mg, IV vs. po ET - Prothrombin Complex Concentrate (PCC) OU - Plasma frais congelé – 15cc/kg (3-4 unités)

59 Prothrombinase + Antidote Prothrombin Thrombin + Inactive prothrombinase FXa Inhibitor- Antidote Complex PCC : Prothrombin Complex Concentrate (Dérivé plasma humain stérilisé de pathogènes) Facteurs II, VII, IX, X Protéines C, S (héparine) Effet sur INR: IMMÉDIAT - DURE 6 HRS

60 Prothrombinase + Antidote Prothrombin Thrombin + Inactive prothrombinase FXa Inhibitor- Antidote Complex PCC: Sécurité -Ne contient pas de facteurs activés -Incidence thromboses post PCC: 1.5% (Leissinger 2008), 3.6% (Song 2010), 6.8% (Varga 2010) - Autres considérations: Patients à haut risque de thrombose Anticoagulation rapidement renversée

61 Carry home Messages…


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